【《氢溴酸伏硫西汀的药理学及合成方法研究文献综述》3200字】

氢溴酸伏硫西汀，英文名称：VortioxetineHydrobromide，别名是氢溴酸沃替西汀，中文化学名叫做1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐。分子式：C18H23BrN2S，分子量：379.36。结构式见图1。图1氢溴酸伏硫西汀结构式氢溴酸伏硫西汀是一种强效的5-色胺再摄取抑制剂REF_Ref72836125\r\h[12]，通过受体活性调节和转运体抑制的双重作用机制发挥抗抑郁作用。与其他的5-色胺再摄取抑制剂相比，氢溴酸伏硫西汀有较高的选择性，对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响，对成人抑郁症的治疗具有良好的有效性和安全性REF_Ref72836125\r\h[12]，且不易产生耐受性。氢溴酸伏硫西汀常见的不良反应为恶心、便秘及呕吐REF_Ref72167275\r\h[5]。禁忌：对氢溴酸伏硫西汀过敏的患者禁用，禁止与非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）或选择性单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂联用。氢溴酸伏硫西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田制药公司联合研发，片剂于2013年9月30美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名：Brintellix；氢溴酸伏硫西汀片剂于2017年11月21日在中国获批上市，商品名：心悦达。研究表明，患者经过氢溴酸伏硫西汀治疗后，其抑郁症状得到明显缓解，与文拉法辛相比，不易产生耐受性，并且较少产生性功能障碍方面的副作用。另外还有临床研究对氢溴酸伏硫西汀与阿戈美拉汀进行了比较，结果表明氢溴酸伏硫西汀西汀对重度抑郁症的疗效明显，显著优于阿戈美拉汀REF_Ref72167275\r\h[5]，且安全性和有效性良好。因为氢溴酸伏硫西汀的安全性和有效性良好，且不易产生耐受性，它在抑郁症的治疗中越来越受重视，在抗抑郁药物市场的占比逐年上升。在原研商的制备方法专利中，公开了一种伏硫西汀的制备方法，以2，4-二甲基苯硫酚、邻溴碘苯和哌嗪为底物，依次进行两次钯催化的乌尔曼反应（Buchwald-Hartwig偶联）制备，具体见图2。图2氢溴酸伏硫西汀结构式目前该路线为主流的合成路线，操作简单，无复杂反应，未使用毒性试剂，可操作性强，不足之处在于路线中的2个中间体均为液体，无法用常规方法纯化，两步反应多采用一锅法完成，不利于中间体的控制；底物2,4-二甲基苯硫酚受限于其特殊气味和环保压力，供应商较少；邻溴碘苯虽具有较高的活性和选择性，但成本较高；两步反应均为钯催化偶联反应，产品中的钯残留风险较大。目前的专利、文献基本都针对原研路线的上述问题，进行新路线的开发或改良，主要归纳为以下三类：针对原研路线中使用的催化条件（例如钯催化剂的规避等）、杂质体系（如哌嗪双偶联杂质）、成本（考虑到苯硫酚和邻溴碘苯成本较高）等问题进行优化：采用二茂铁和邻二氯苯络合后，分别于哌嗪和苯硫酚结构偶联，避免了钯催化剂的使用，但引入了铁和铝，该工艺最大的特点在于产品需要经解络合脱去茂铁基团，需要特殊的设备和操作，后续实施工业化的难度较大。采用叔丁氧羰基（Boc）保护的哌嗪进行反应，游离碱的性状由液态变为固态，具有进一步纯化的可能性，但单Boc保护的哌嗪供应商较少。采用乙二醇、磷酸钾、碘化亚铜催化C-S偶联反应，可行性较低。采用甲基哌嗪进行反应，后加氯甲酸苄酯转为苄氧羰基（Cbz）保护后脱去，该路线仅具有理论的可行性，且氯甲酸苄酯的使用增加了基毒杂质的种类。采用Cbz保护的哌嗪进行反应，后加叔丁醇转为Boc保护，中间体的性状由液态变为固态，具有进一步纯化的可能性；同时，成盐解盐也是该品种的一种纯化思路。改进原研路线，采用乙酰化的苯硫酚和Boc保护的哌嗪进行反应，意在解决苯硫酚气味难闻和哌嗪双偶联概率大的问题，但以上两种供应商较少，无法实现。采用将苯硫醚氧化为砜或亚砜获取了固态的中间体，增加了中间体的可控性，但从原子利用率的角度考虑不经济，同时后续要经红铝还原亚砜或砜获取伏硫西汀，增加了工艺难度。邻溴碘苯为原研路线中的重要起始物料，活性较高，不同位置的卤素取代使其在偶联反应中表现出较高的活性，但相对于其他邻位取代苯成本较高，现有技术对底物邻二取代苯的取代基进行改良。不同种类的二取代苯现汇总见表1。表1序号取代苯种类风险评估1使用邻二氟苯完成两步偶联反应，第一步为二甲基乙酰胺（DMA）/碳酸铯在140℃反应，第二步为双（三甲基硅基）胺基锂（LiHMDS）/四氢呋喃（THF）在80℃反应，2步反应可行性存疑，且第一步反应需要超高温条件，也存在二偶联的可能。2原研商提出，为避免C-N偶联杂质的产生，采用二甲基碘苯，邻溴苯硫酚和哌嗪进行一锅法反应，具有一定可行性，但一锅法可能导致杂质体系复杂化。3考虑到邻溴碘苯成本较高，考虑变更为邻卤氯苯，但氯的活性低于溴和碘，反应难易程度未知，需要通过实验进一步验证。4文献中公开的偶联反应条件为二甲基亚砜/碘化亚铜/碳酸钾/100℃，避免了钯催化剂的使用，且邻二溴苯相较邻溴碘苯成本更低，但两个位点不存在选择性，大概率产生二偶联产物。5该路线的特点在于使用邻硝基卤代苯，解决了选择性问题，同时采用重氮化反应实现了苯环和苯硫酚的对接，避免了钯催化剂的使用，但是可能引入硝基苯和亚硝胺类杂质，且桑德迈尔反应（Sandermayer）反应属于危险反应，且转化率和杂质产生情况未知。6此方法特点在于使用取代苯酚作为配体，提高碘化亚铜的活性，催化卤代苯与哌嗪的偶联，可行性存疑，使用氟化物，活性更低。7使用苯并噻唑水解制备邻氨基苯硫酚，该反应需要在通催化下，170℃以上反应，不利于工业化生产。8文献使用邻卤苯胺和黄原酸乙酯钾盐反应得到关键中间体，再与2,4-二甲基卤苯偶联，路线较长，有引入苯胺、亚硝酸盐、对甲苯磺酸酯类基毒杂质的风险。原研路线采用卤代苯和哌嗪的Buchwald-Hartwig偶联反应，制备伏硫西汀，主流的改进思路为利用苯胺结构和二取代胺闭环构建哌嗪结构，或改为氨基和各类卤代烃、酯的取代反应，避免最后一步使用钯催化剂，这是最常见的伏硫西汀改良路线的思路。按照此方法设计的合成路线见表2。序号哌嗪构建方式风险评估1最后一步使用具有苯胺和氮芥警示结构的原料，残留风险较大；氨基由硝基还原得到，引入氢化步骤2苯胺、氯乙酰氯、乙醇胺构建哌嗪结构仅供参考，无实际意义3利用内酯的氨基先制备内酰胺，再还原为哌嗪；使用硼氢化钠还原酰胺比较困难，而且反应中内酰胺可能水解为其他杂质，且具有成盐特性，不易清除；采用四氯化钛、三乙基硅烷还原，较难实现；通过Boc-亚胺基二乙酸实现该转化，再用硼烷二甲硫醚还原4最后一步使用具有苯胺和对甲苯磺酸酯警示结构的原料，基毒杂质残留风险较大；采用甲磺酸酯，也存在以上风险5仅供参考，无实际意义[1]高贵元，黄捷，刘丹，等.抑郁症的发病机制及抗抑郁药物的研究进展[J].中国医药导报，2021，18(01)：52-55.[2]顾香.抑郁症的发病机制及其治疗进展研究[J].临床医药文献电子杂志，2017，4(85)：16823-16826.[3]刘雨涵，王婕.抑郁症发病机制及5-羟色胺再摄取抑制药治疗研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2019，19(26)：84-86.[4]王小党，何丽云，刘艳骄.抗抑郁药物治疗抑郁症的研究概况[J].世界最新医学信息文摘，2018，18(06)：50-53.[5]金传飞，张英俊，张霁.抗抑郁新药的研究与开发[J].药学进展，2016，40(12)：928-937.[6]山肖肖，李乐华.抗抑郁新药沃替西汀[J].中国新药与临床杂志，2016，35(05)：330-334.[7]赵桂平，刘文芳，张颖超，等.抗抑郁新药沃替西汀的药理与临床研究[J].中国临床药理学杂志，2015，31(02)：143-145.[8]潘恩.抗抑郁药物的不良反应分析[J].临床医药文献电子杂志，2020，7(46)：128-129.[9]林易玮，张雨晨，王澜凝，等.抗抑郁抗焦虑药物的药理与临床[J].实用药物与临床，2020，23(01)：1-4.[10]徐玉峰.新型抗抑郁药物的不良反应与对策研究[J].心理月刊，2019，14(14)：230.[11]普露桐，朱师禹，彭格，等.新型抗抑郁药物研究进展[J].四川生理科学杂志，2019，41(02)：145-148.[12]范宁，杨甫德.抗抑郁新药沃替西汀[J].中国新药杂志，2014，23(16)：1847-1850.[13]奚耕思，张武会.抑郁症发生机制研究进展[J].陕西师范大学学报(自然科学版)，2011，39(06)：64-71.[14]王芳，徐浩，吴