2025西药一包合物制备工艺与验证试题及答案

2025西药一包合物制备工艺与验证试题及答案一、单项选择题（每题1分，共30分）1.环糊精包合物中最常用的主体分子是A.α环糊精B.β环糊精C.γ环糊精D.羟丙基β环糊精答案：B解析：β环糊精空腔尺寸（≈0.78nm）与多数药物分子匹配，且成本最低，工业应用最广。2.下列哪项不是包合物提高药物稳定性的机制A.隔绝氧分子B.降低体系水分活度C.抑制晶型转化D.增加药物熔点答案：D解析：包合物不改变药物本身熔点，而是通过空间位阻减少降解途径。3.饱和水溶液法制备包合物时，温度骤降至4℃的主要目的是A.降低溶解度促使包合物析出B.减少环糊精水解C.抑制微生物污染D.提高客分子溶解度答案：A解析：低温使环糊精溶解度骤降，包合物因溶解度更低而优先析出，提高收率。4.采用共蒸发法制备包合物时，常加入少量乙醇的作用是A.降低体系黏度B.增加环糊精溶解度C.共溶剂提高客分子表观溶解度D.抑制晶核形成答案：C解析：乙醇作为潜溶剂，可提高疏水药物在水相中的浓度，促进包合平衡向右移动。5.验证包合物形成的DSC曲线特征为A.药物熔点峰消失或显著减弱B.出现环糊精玻璃化转变C.水分蒸发峰增大D.基线漂移答案：A解析：客分子被包合后晶格破坏，熔点吸热峰消失或大幅减弱。6.下列哪种表征手段可直接测定包合常数KaA.紫外可见滴定法B.粉末X射线衍射C.扫描电镜D.红外光谱答案：A解析：通过连续变化法（Job’splot）或BenesiHildebrand方程处理紫外滴定数据可得Ka。7.羟丙基β环糊精取代度（DS）升高会导致A.包合能力线性增强B.水中溶解度下降C.表面张力升高D.肾毒性降低答案：D解析：高DS减少游离环糊精，降低与肾小膜胆固醇相互作用，毒性下降；但过高DS会因空腔变形降低包合能力。8.采用冷冻干燥法时，为防止产品塌陷，预冻温度应低于A.−20℃B.−30℃C.−40℃D.共晶点温度以下10℃答案：D解析：预冻需低于体系共晶点10℃以上，确保完全冻结，避免干燥阶段塌陷。9.包合物收率计算式为A.(包合物质量/投药量)×100%B.(包合物质量/环糊精投量)×100%C.(包合物中药量/投药量)×100%D.(包合物中药量/理论包药量)×100%答案：C解析：收率关注药物利用率，以包合物中实际含药量除以最初投药量为准。10.采用超声法制备时，超声功率过高可能导致A.包合常数升高B.环糊精空腔扩大C.药物降解D.溶剂沸点降低答案：C解析：局部高温与空化效应可引发药物或环糊精降解，需优化功率与时间。11.验证包合物是否形成，首选的快速无损方法为A.1HNMRB.PXRDC.FTIRD.荧光光谱答案：B解析：PXRD可在5min内判断药物晶峰消失，快速无损。12.若包合物载药量低于5%，优先考虑的改进策略是A.提高环糊精与药物摩尔比至3:1B.降低体系pH至2C.改用喷雾干燥D.添加第三组分如柠檬酸答案：A解析：提高环糊精比例可推动包合平衡向右，增加载药量；但过高比例会降低收率，需综合优化。13.喷雾干燥进风温度180℃，出风温度85℃，可能导致A.环糊精焦化B.包合物解离C.药物氧化D.颗粒孔隙率下降答案：B解析：高温使包合物解离，需降低进风温度或加入保护剂。14.采用相溶解度图A_L型曲线，表明A.1:1包合B.1:2包合C.药物自聚集D.环糊精析出答案：A解析：A_L型为线性上升，斜率<1，提示1:1包合。15.包合物验证中，ROESY谱出现药物质子与环糊精H3、H5相关峰，说明A.药物进入空腔B.药物吸附在外表面C.环糊精聚合D.溶剂残留答案：A解析：H3、H5位于空腔内部，相关峰证实药物深入空腔。16.下列哪种药物最适合制备环糊精包合物A.盐酸二甲双胍（高水溶性）B.灰黄霉素（低水溶性）C.氯化钠D.葡萄糖答案：B解析：灰黄霉素疏水、生物利用度低，包合可显著提高溶出。17.采用高速剪切湿法制粒时，黏合剂宜选用A.纯水B.50%乙醇C.5%PVPK30乙醇溶液D.10%明胶答案：C解析：PVP乙醇溶液可降低水分，减少包合物解离，同时提供足够黏度。18.包合物加速试验条件通常选择A.25℃/60%RHB.30℃/65%RHC.40℃/75%RHD.50℃/80%RH答案：C解析：ICHQ1A(R2)规定40℃/75%RH为加速条件。19.采用液相色谱测定包合物中药物含量，前处理需A.甲醇超声破环B.热水溶解C.直接进样D.酸水解答案：A解析：甲醇可破坏包合结构，释放药物，确保测定准确。20.包合物冻干制品比表面积显著增大，最可能原因是A.环糊精重结晶B.药物升华C.形成多孔骨架D.玻璃化转变答案：C解析：冰晶升华后留下多孔结构，比表面积增大，利于溶出。21.下列哪项不属于包合物验证的“3C”原则A.ComplexationB.CharacterizationC.ContentuniformityD.Crystallinitychange答案：C解析：“3C”指Complexation、Characterization、Crystallinitychange，含量均匀属制剂评价。22.采用分子对接预测包合模式，评分函数主要考虑A.氢键、疏水、范德华B.离子键、共价键C.配位键、ππ堆积D.仅疏水作用答案：A解析：环糊精与药物以氢键、疏水、范德华为主，评分函数据此设计。23.包合物溶出曲线出现“弹簧降落伞”效应，说明A.药物过饱和维持B.环糊精析出C.制剂崩解迟缓D.搅拌速度过快答案：A解析：包合物快速释药形成过饱和，随后缓慢沉淀，呈“弹簧降落伞”。24.采用热熔挤出制备包合物，螺杆长径比选择A.5:1B.10:1C.20:1D.40:1答案：C解析：20:1可保证足够混合时间，同时避免过度剪切降解。25.包合物中水分测定宜采用A.干燥失重B.费休氏法C.GCTCDD.近红外答案：B解析：费休氏法准确至0.01%，适用于包合物中微量水。26.环糊精浓度高于100mM时，渗透压可达A.50mOsm/kgB.150mOsm/kgC.300mOsm/kgD.600mOsm/kg答案：D解析：β环糊精MW=1135，100mM≈11.35%，渗透压约600mOsm/kg，需关注注射安全性。27.包合物冻干后Tg为120℃，贮藏温度应低于A.20℃B.30℃C.40℃D.Tg50℃答案：D解析：Tg50℃以下可确保玻璃态，避免重结晶。28.采用喷雾干燥制备包合物，入口温度升高，产率下降最可能因A.粘壁B.旋风分离效率低C.药物降解D.环糊精水解答案：A解析：高温导致颗粒软化粘壁，收率下降。29.包合物验证中，表观溶出速率提高3倍，但PXRD仍见药物晶峰，说明A.包合不完全B.制剂崩解快C.环糊精促溶D.搅拌速度高答案：A解析：晶峰存在提示未包合药物，溶出提高可能因粒子细化或环糊精增溶，而非真正包合。30.采用反向微乳法制备包合物，表面活性剂HLB值宜选A.3B.6C.9D.15答案：A解析：W/O微乳需HLB36，形成稳定反胶束，包合疏水药物。二、配伍选择题（每题1分，共10分）A.饱和水溶液法B.共蒸发法C.捏合法D.超声法E.超临界CO₂法31.适用于热敏性药物，溶剂残留低32.需大量水，后续需冷冻干燥33.无溶剂，靠机械力剪切34.适用于高熔点药物35.可连续化生产，放大容易答案：31E32A33C34B35E解析：超临界CO₂无溶剂残留；饱和水溶液法需除水；捏合法为固态剪切；共蒸发通过溶剂蒸发驱动包合；超临界可连续操作。三、多项选择题（每题2分，共20分）36.下列哪些属于包合物验证的必需项目A.PXRDB.DSCC.溶出曲线D.含量测定E.粒径分布答案：ABCD解析：粒径属制剂特性，非包合验证必需。37.影响包合常数Ka的因素包括A.温度B.pHC.离子强度D.环糊精衍生物种类E.搅拌速度答案：ABCD解析：搅拌速度影响动力学，不影响热力学Ka。38.采用喷雾干燥制备包合物时，可加入的辅助剂有A.甘露醇B.亮氨酸C.胶体二氧化硅D.PEG6000E.羧甲纤维素钠答案：ABC解析：甘露醇为填充剂，亮氨酸防粘壁，胶体二氧化硅助流；PEG可能竞争空腔，CMC钠易吸湿。39.包合物加速试验需检测的指标A.含量B.有关物质C.溶出度D.水分E.晶型答案：ABCDE解析：全面评价稳定性。40.下列哪些药物已上市环糊精包合物制剂A.伊曲康唑羟丙基β环糊精口服液B.多西他赛β环糊精注射液C.伏立康唑磺丁基醚β环糊精注射液D.地塞米松γ环糊精眼用溶液E.头孢哌酮β环糊精片答案：AC解析：伊曲康唑口服液（Sporanox®）、伏立康唑注射液（Vfend®）已上市；多西他赛无环糊精注射剂；地塞米松眼用液为γ环糊精，但非包合物；头孢哌酮无上市包合物片。四、名词解释（每题3分，共15分）41.包合常数Ka答案：指客分子与环糊精形成1:1包合物的平衡常数，Ka=[CD·Drug]/([CD][Drug])，反映包合强度，单位M⁻¹。解析：Ka越大，包合越稳定，一般>1000M⁻¹具实用价值。42.相溶解度图答案：在恒定温度下，测定药物在不同浓度环糊精溶液中的表观溶解度，以药物浓度对环糊精浓度作图，判断包合类型并计算Ka。解析：A_L、A_P、B_S等类型对应不同包合模式。43.取代度DS答案：指环糊精每个葡萄糖单元上平均羟基被取代的数目，DS=03，影响溶解度、包合能力及安全性。解析：高DS提高水溶性，但可能缩小空腔。44.弹簧降落伞效应答案：包合物快速释药形成过饱和溶液（弹簧），随后药物缓慢结晶沉淀（降落伞），曲线呈先升后缓。解析：过饱和维持时间决定口服吸收增强程度。45.共晶点答案：溶液在冷却时溶质与溶剂同时结晶的温度，冻干预冻需低于此温度以确保完全冻结。解析：共晶点可用电阻法测定，保证冻干结构完整。五、简答题（每题8分，共40分）46.简述饱和水溶液法制备β环糊精吲哚美辛包合物的实验步骤及关键控制点。答案：步骤：1)称取过量吲哚美辛于25℃蒸馏水，搅拌24h形成饱和溶液；2)过滤除去未溶药物，得药物饱和溶液；3)按1:1摩尔比加入β环糊精，50℃水浴搅拌至完全溶解；4)停止加热，继续搅拌2h，4℃冷藏24h析晶；5)抽滤，少量冰水洗涤，40℃真空干燥。关键控制：温度需恒定±0.5℃；冷藏速度1℃/min避免晶型混杂；干燥失重≤2%。解析：低温慢速析晶可提高包合效率，洗涤水量<5mL/g减少损失。47.说明采用PXRD验证包合物形成时的判断标准及可能出现的误判。答案：标准：药物特征晶峰（如吲哚美辛2θ=11.6°,19.8°）完全消失，同时出现新的衍射峰或无定形晕，提示药物以分子态分散。误判：1)药物非晶化但无包合，仅因喷雾干燥或冻干导致；2)环糊精峰掩盖药物弱峰，需与物理混合物对照；3)择优取向导致峰强度异常，需旋转样品台。解析：需结合DSC、FTIR佐证，避免单一手段误判。48.写出通过相溶解度图计算Ka的公式，并说明斜率>1时的可能原因。答案：公式：Ka=斜率/[S₀(1−斜率)]，其中S₀为无环糊精时药物溶解度。斜率>1原因：1)形成1:2或更高阶包合物；2)药物自聚集被环糊精破坏，表观溶解度异常升高；3)环糊精杂质（如低聚物）增溶。解析：需采用Job’splot验证化学计量比。49.比较热熔挤出与喷雾干燥制备包合物的优缺点。答案：热熔挤出：优：无溶剂，连续化，适用于热稳定药物；缺：高温或剪切致降解，设备成本高。喷雾干燥：优：快速干燥，适用于热敏药物，颗粒可控；缺：溶剂残留，收率受粘壁影响。解析：选择依据为药物热稳定性与溶剂安全性。50.设计一个验证方案，证明冻干包合物在40℃/75%RH下3个月稳定性。答案：方案：1)样品：吲哚美辛β环糊精包合物冻干粉，密封铝箔袋；2)时间点：0、1、2、3月；3)指标：含量（HPLC）、有关物质（总杂≤2%）、溶出（15min≥85%）、水分（KF≤3%）、PXRD（无晶峰）、Tg（DSC）；4)统计：n=3，95%置信区间，含量下降<5%判定合格；5)对照：物理混合物同步试验，确认包合优势。解析：若Tg下降>10℃或出现晶峰，提示需改进处方或包装。六、计算题（共15分）51.已知25℃时布洛芬在水中溶解度S₀=0.05mg/mL，加入β环糊精后，相溶解度图呈线性，斜率=0.008，截距=0.05mg/mL。计算包合常数Ka及1:1包合时布洛芬溶解度提高倍数。答案：Ka=斜率/[S₀(1−斜率)]=0.008/[0.05×(1−0.008)]=0.008/0.0496=0.161mL/mg=161M⁻¹。提高倍数=1/(1−斜率)=1/0.992≈1.01倍。解析：Ka较小，提示包合能力有限，需改用羟丙基β环糊精提高增溶。52.一批冻干包合物理论含药量50mg/g，取样0.2g，甲醇超声破环后定容至100mL，HPLC测得浓度0.096mg/mL，计算实际载药量及包合率。答案：实际含药量=0.096mg/mL×100mL