伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性NSCLC中国专家共识2026

伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性NSCLC中国专家共识01020304目录CONTENTS伊鲁阿克的化学结构与作用机制临床前研究结果药代动力学研究给药方法与随诊建议伊鲁阿克的化学结构与作用机制伊鲁阿克的化学结构与作用机制伊鲁阿克的临床前研究结果伊鲁阿克药代动力学研究结果伊鲁阿克是一种新型ATP竞争性ALK/ROS1抑制剂，通过靶向抑制ALK/ROS1蛋白的磷酸化过程，阻止下游信号通路的激活。细胞和动物模型实验显示，伊鲁阿克对EML4-ALK融合基因阳性NSCLC具有显著的抗肿瘤活性，且具有较高的选择性。人体药代动力学研究表明，伊鲁阿克在组织中广泛分布，主要通过CYP3A4代谢，排泄途径包括粪便和尿液。新型ATP竞争性抑制剂伊鲁阿克是新型ATP竞争性ALK/ROS1抑制剂，可以靶向抑制ALK/ROS1蛋白的磷酸化过程，进而阻止下游信号通路的激活。细胞实验结果显示，伊鲁阿克对转染EML4-ALK融合基因（包括野生型和耐药型）的Ba/F3小鼠原B细胞株有很强的抑制作用。食蟹猴、BALB/c裸鼠和SD大鼠分别经口给予伊鲁阿克2、5和8mg/kg，药物峰浓度（maximumconcentration，Cmax）均数分别为92.2、741和499ng/ml。伊鲁阿克的化学结构和作用机制伊鲁阿克临床前研究结果伊鲁阿克药代动力学研究结果靶向ALK/ROS1蛋白磷酸化优化结构提高抑制能力伊鲁阿克通过在C5位引入氯原子，苯胺基中C2´位添加甲氧基团和C4´位增加甲基螺环二胺基团，显著提高了对ALK融合蛋白及耐药突变的抑制能力。关键优化点伊鲁阿克的设计使其具有高生物利用度和适当的体内清除率，这主要得益于其苯胺基中C4´位的甲基螺环二胺基团的作用。生物利用度与清除率通过在C4位引入二甲基氧化磷基团，伊鲁阿克增强了对胰岛素受体（INSR）等非治疗靶点的选择性，从而降低了不良反应的发生风险。选择性与安全性提升临床前研究结果细胞水平抑制效果伊鲁阿克对EML4-ALK融合基因的抑制效果对常见耐药突变的抑制活性与其他ALK-TKI的比较伊鲁阿克在细胞实验中显示出对EML4-ALK融合基因（包括野生型和耐药型）转染的Ba/F3小鼠原B细胞株有很强的抑制作用，其IC50明显优于克唑替尼。伊鲁阿克对常见的ALK-TKI耐药突变如G1202R、F1174C/L/V等具有较强的抑制活性，提示其可作为其他ALK-TKI耐药后的治疗选择之一。伊鲁阿克在抑制EML4-ALK融合基因阳性（野生型）和携带不同耐药突变的Ba/F3细胞株的IC50均明显优于克唑替尼，也优于部分其他ALK-TKI。高选择性抑制降低不良反应风险优于传统TKIs伊鲁阿克对ALK/ROS1蛋白具有高度选择性，有效抑制而不干扰其他激酶。通过选择性抑制，减少对胰岛素受体等非治疗靶点的抑制，降低不良反应。相比其他ALK-TKIs，如塞瑞替尼，伊鲁阿克对INSR的IC50更高，显示较低的高血糖风险。抑制选择性分析动物模型抗肿瘤活性EML4-ALK融合基因阳性小鼠模型克唑替尼耐药模型中的比较HIP1-ALK与NCI-H3122模型研究伊鲁阿克在EML4-ALK融合基因阳性的人源性NSCLC异种移植小鼠模型中展示出较强抗肿瘤活性。在EML4-ALK融合基因阳性且克唑替尼耐药的小鼠模型中，伊鲁阿克的抗肿瘤效果优于克唑替尼和塞瑞替尼。在HIP1-ALK融合基因阳性及EML4-ALK转染的NCI-H3122人源性肿瘤细胞系异种移植小鼠模型中，伊鲁阿克显示出显著的剂量依赖性抗肿瘤作用。药代动力学研究010203动物实验数据细胞实验结果显示，伊鲁阿克对转染EML4-ALK融合基因的Ba/F3小鼠原B细胞株有很强的抑制作用。细胞水平研究结果在EML4-ALK融合基因阳性及克唑替尼耐药的人源性NSCLC异种移植小鼠模型中，伊鲁阿克均显示出了较强的抗肿瘤活性。动物模型抗肿瘤活性食蟹猴、BALB/c裸鼠和SD大鼠经口给予伊鲁阿克后，药物峰浓度（Cmax）和从0h到最后1个浓度可准确测定样品采集时间t的药物浓度-时间曲线下面积（AUC0～t）均数分别为92.2、741和499ng/ml。药代动力学参数010302吸收特点分布特性代谢途径伊鲁阿克的吸收受食物影响较小，空腹或餐后服用均可。伊鲁阿克广泛分布于组织中，与血细胞无明显结合。主要通过CYP3A4在人肝微粒和肝细胞中代谢。人体吸收与分布01”02”03”药物代谢药物排泄群体药代动力学代谢与排泄特性伊鲁阿克主要通过CYP3A4在人肝微粒和肝细胞中代谢，其他P450酶不参与其代谢过程。健康受试者单次口服（14C）伊鲁阿克后，68.63%的14C经粪便排泄，20.23%经尿液排泄，主要以原形、半胱氨酸结合物和脱甲基代谢产物的形式排出。基于临床试验数据，年龄、体重、血白蛋白及乳酸脱氢酶浓度对伊鲁阿克的药物暴露量没有显著影响，CrCl≥60ml/min的患者无需剂量调整。给药方法与随诊建议01推荐剂量与用药时间伊鲁阿克的推荐剂量为每日1次，空腹或与食物同服。第1～7天每次60mg，若可耐受，从第8天起每次180mg。推荐剂量02治疗初期（第1～7天）使用较低剂量60mg/d，以帮助患者适应药物，避免早期不良反应。导入期用药03一旦患者能够耐受，建议持续给药直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。持续给药包括患者的既往病史、家族病史以及治疗史。每月进行一次全面的体格检查，评估患者的整体健康状况。血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血脂等定期检测，每2-3个月进行影像学检查。病史记录体格检查实验室检查随诊内容与频率010302伊鲁阿克与CYP3A的强诱导剂如利福平合用时，可能导致其血药浓度降低。与CYP3A的强抑制剂如伊曲康唑等三唑类抗真菌药合用时，可能使