中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南肿瘤治疗所致血小板减少症（CancerTherapy-InducedThrombocytopenia，CIT）是指抗肿瘤治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗及放疗等）引起的外周血血小板计数低于正常范围（＜100×10⁹/L）的临床症候群，是肿瘤治疗中常见的血液学毒性反应之一。CIT可导致化疗剂量延迟或减量、增加出血风险，甚至影响抗肿瘤治疗的连续性及患者预后，需规范诊疗以保障治疗安全。一、流行病学特征与高危因素CIT的发生率与抗肿瘤治疗方案密切相关。化疗药物中，以吉西他滨、铂类（尤其是卡铂）、蒽环类、紫杉类及拓扑异构酶抑制剂（如伊立替康）的CIT风险较高，单药治疗CIT发生率约为10%-40%，联合化疗（如吉西他滨联合铂类）或多周期化疗时发生率可升至50%以上。靶向治疗中，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、阿帕替尼）通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）通路影响血小板生成，CIT发生率约为15%-30%；部分酪氨酸激酶抑制剂（如阿昔替尼）也可通过抑制c-Kit或血小板生成素（TPO）受体导致血小板减少。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）相关CIT发生率较低（约2%-5%），多为免疫介导的血小板破坏。高危因素包括：（1）治疗相关因素：含卡铂、吉西他滨的联合化疗方案，高剂量化疗，既往化疗中曾发生≥3级CIT；（2）患者相关因素：年龄＞65岁，基线血小板计数＜150×10⁹/L，合并肾功能不全（肌酐清除率＜60ml/min）、肝功能异常（Child-PughB/C级）、骨髓转移或脾功能亢进；（3）其他因素：合并感染、使用抗凝/抗血小板药物（如阿司匹林、华法林）。二、发病机制CIT的发生机制复杂，主要涉及以下环节：1.骨髓抑制：化疗药物（如烷化剂、抗代谢药）直接抑制造血干细胞及巨核细胞的增殖与分化，减少血小板生成。2.血小板生成信号通路干扰：抗VEGF药物通过抑制VEGF对巨核细胞的增殖支持作用，或降低TPO受体（c-Mpl）表达，削弱血小板生成；部分靶向药物（如芦可替尼）可抑制JAK-STAT通路，影响巨核细胞成熟。3.免疫介导损伤：免疫治疗相关CIT可能由药物诱导的血小板抗体（如抗GPⅡb/Ⅲa抗体）介导，导致血小板破坏加速；部分化疗药物（如利妥昔单抗）也可通过免疫机制破坏血小板。4.合并因素：肿瘤本身浸润骨髓、脾功能亢进（血小板滞留）、感染（炎症因子抑制巨核细胞）或营养缺乏（如叶酸、维生素B12不足）可加重血小板减少。三、临床表现与评估（一）临床表现多数CIT患者无明显症状，仅表现为实验室检查异常；血小板计数＜50×10⁹/L时，可出现皮肤黏膜出血（如瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血）；＜20×10⁹/L时，内脏出血风险显著增加（如消化道出血、血尿、颅内出血），后者发生率虽低（＜1%），但可危及生命。（二）评估方法1.实验室检查：需动态监测血小板计数（化疗后每3-7天检测1次，高危患者每日检测），同时完善血常规（关注血红蛋白、白细胞计数）、凝血功能（PT、APTT、D-二聚体）、肝肾功能及铁代谢指标（铁蛋白、转铁蛋白），以排除弥散性血管内凝血（DIC）、肝肾综合征等合并症。2.出血风险评估：采用美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE5.0）对CIT分级：1级（75-99×10⁹/L）、2级（50-74×10⁹/L）、3级（25-49×10⁹/L）、4级（＜25×10⁹/L）；结合出血症状（无、轻度、中度、重度）综合判断。3.病因鉴别：需排除其他原因导致的血小板减少，如肿瘤骨髓浸润（骨髓穿刺可见肿瘤细胞）、免疫性血小板减少症（ITP，血小板抗体阳性）、药物相关性血小板减少（如肝素诱导的血小板减少症，HIT抗体阳性）等。四、预防策略（一）一级预防适用于既往接受相同方案化疗时发生≥3级CIT，或本次治疗方案为CIT高风险方案（如卡铂AUC≥5联合吉西他滨）的患者。推荐在化疗结束后6-24小时开始使用血小板生成素（TPO）类药物：-重组人血小板生成素（rhTPO）：剂量为300U/kg（或15000U/次），皮下注射，每日1次，连续使用7-14天，至血小板计数≥100×10⁹/L或化疗前24小时停药。-血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）：艾曲泊帕（25-50mg/日，口服）或海曲泊帕（2.5-5mg/日，口服），从化疗结束后第2天开始使用，持续至血小板计数≥100×10⁹/L或化疗前3天停药。（二）二级预防对于已发生≥3级CIT的患者，后续化疗需调整方案或预防用药：-化疗调整：延迟化疗至血小板计数≥75×10⁹/L（3级CIT）或≥100×10⁹/L（4级CIT）；若延迟超过2周，可考虑化疗剂量降低20%-30%。-药物预防：重复使用rhTPO或TPO-RA，方案同一级预防；对于反复发生3-4级CIT的患者，可换用CIT风险较低的化疗药物（如用顺铂替代卡铂）。五、治疗原则（一）分级处理1.1-2级CIT（血小板≥50×10⁹/L）：无出血症状时，密切监测血小板计数（每2-3天1次），避免使用抗凝/抗血小板药物；若合并出血（如牙龈渗血），可局部压迫止血，必要时使用氨甲环酸（1-2g/日，静脉滴注）等止血药物。2.3级CIT（25≤血小板＜50×10⁹/L）：无论是否出血，均需启动TPO类药物治疗（rhTPO或TPO-RA）；若合并中度出血（如呕血、黑便），需输注血小板（1个治疗量，约200-300ml），使血小板计数提升至≥50×10⁹/L。3.4级CIT（血小板＜25×10⁹/L）或伴重度出血：立即输注血小板（目标计数≥50×10⁹/L），同时联合rhTPO（300U/kg/日）和TPO-RA（如艾曲泊帕50mg/日）；若存在活动性内脏出血（如颅内出血），需多学科协作（血液科、外科）紧急处理，必要时使用重组人凝血因子Ⅶa（90μg/kg，静脉注射）。（二）特殊情况处理-合并感染：需积极抗感染（根据病原体选择抗生素/抗病毒药物），同时使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）提升白细胞，避免感染加重血小板消耗。-使用抗凝药物：若因深静脉血栓需抗凝，CIT期间优先选择低分子肝素（调整剂量至预防量，如依诺肝素4000U/日），避免华法林；血小板＜50×10⁹/L时，暂停抗凝并评估血栓-出血风险。六、监测与随访-治疗期间监测：化疗后第3天起每周检测2-3次血小板计数，直至下一化疗周期开始前；使用rhTPO或TPO-RA时，需监测血小板计数（每2-3天1次），避免过度升高（＞450×10⁹/L时需停药）。-长期随访：对于反复发生CIT的患者，需评估骨髓造血功能（骨髓穿刺+活检），排除骨髓纤维化或肿瘤复发；记录CIT对化疗剂量强度的影响（如剂量延迟、减量次数），并调整后续治疗方案。七、特殊人群管理1.老年患者：年龄＞75岁或合并衰弱综合征者，CIT风险更高，需减少化疗剂量（如卡铂AUC从5降至4），优先选择口服TPO-RA（如艾曲泊帕）以提高依从性，避免rhTPO反复注射的不便。2.肝肾功能不全：肝功能Child-PughB级患者，TPO-RA需减量（如艾曲泊帕25mg/日）；肾功能不全（eGFR＜30ml/min）时，rhTPO无需调整剂量，TPO-RA需监测血药浓度。3.儿童患者：儿童CIT多由急性淋巴细胞白血病化疗引起，推荐rhTPO（5-10U/kg/日），避免TPO-RA（缺乏儿童用药数据）；血小板输注阈值可适当提高（＜50×10⁹/L时即输注）。