CN108236608B 大麻二酚与氨己烯酸的药物组合物及其用途 （汉义生物科技（北京）有限公司）

所(特殊普通合伙)11690A61K31/197(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61P25/08(2006.01)说明书第39段.说明书第39段.大麻二酚与氨己烯酸的药物组合物及其用途21.组合物在用于制备治疗West综合征并减轻或消除单独使用大麻二酚所产生的副作用的药物中的用途，所述的副作用为腹泻；所述的组合物包含：1)大麻二酚；2)氨己烯酸；3)一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；所述组合物中大麻二酚与氨己烯酸的重量比为1:0.05-5。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物中大麻二酚与氨己烯酸的重量比为1:0.1-3。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物中大麻二酚与氨己烯酸的重量比为1:0.5-2。4.根据权利要求1-3任意一项所述的用途，其特征在于，所述组合物选自胶囊剂、片剂、软膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片或埋植剂。3大麻二酚与氨己烯酸的药物组合物及其用途技术领域[0001]本发明涉及一种组合物及其在治疗癫痫症中的应用，特别涉及一种大麻二酚与氨己烯酸的组合物及其在治疗West综合征(婴儿痉挛症)中的应用。背景技术[0002]癫痫(epilepsy)是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征，是一种具有相似电生理异常基础和多种临床表现反复发作的慢性脑部疾病状态而非单一疾病。癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但以儿童和青少年发病率较高，在癫痫病人中，儿童约占全部癫痫患者的2/3左右。[0003]在儿童癫痫中，West综合征(又称婴儿痉挛症、点头子痫等)是较为特殊的一个亚型，由West于1841年首先报道而得名。West综合征是一种多原因导致的特异性癫痫性脑病，具有严格的年龄依赖性，在出生后3-12个月发病，以出生后4-8个月为发病高峰，尤以出生后5月为最高峰，70%的患儿是在生后6个月内起病，生后3个月内发病者少见，1-3岁之间发病者更为罕见。West综合征以癫痫性痉挛(婴儿痉挛)、特异性EEG(脑电图)高幅失律以及病后精神运动发育倒退三联征为基本临床特征，其中癫痫性痉挛是West综合征的特征性临床表现。所谓癫痫性痉挛是指躯干和肢体突发而短促(0.2-2秒)的强直性收缩，持续时间较肌阵挛慢，但快于强直发作，丛集性出现；痉挛发作主要表现为屈曲性、伸展性和混合性三种形式，但以混合性和屈曲性居多；痉挛期患儿常常(60%)出现呼吸改变或呼吸暂停，但罕见心率改变。West综合征的治疗首选药物治疗，但是用常规AEDs(抗癫痫药物)疗效不佳，例如化合物及酪氨酸等治疗，疗效均不甚理想。d,4-6周后改为泼尼松口服，逐渐减量，2个月后完全停药，停药后易复发，且可引起感染及电解质紊乱等副作用。苯二氮卓类也是治疗West综合征的一种选择，Volzke用硝基安定治疗24例患儿，剂量0.1-0.4mg/(kg·d),婴儿用量2.5-7.5mg/d,其中13例完全控制，6例发作减少，5例无效；Vassela用氯硝安定(clonazepam)治疗24例患儿，从小剂量0.01-0.03mg/道丙戊酸、二丙基乙酸类治疗West综合征的有效率为50%,剂量20-25mg/(kg·d)。祝惠华等报道大剂量维生素B6静注10-14d后改口服加硝基安定或托吡酯治疗West综合征，硝基安定组总有效率为52.6%,托吡酯组总有效率为41.2%,经统计学处理，两组无显著性差异。陈世睃等用活血素试图通过抑制去甲肾上腺素系统及提高上行激活网状系统的兴奋性来控制30例West综合征患儿的癫痫发作，服用活血素剂量为1ml,2-3次/d或2ml,2次/d,结果6例发作完全停止，12例于短期内有效但10天后无效，12例完全无效。综上，West综合征治疗的主要目标是减少痉挛发作、脑电图相对正常化、最终改善疾病预后，但是现有方法治疗West综合征的有效率通常仅为50%左右，而治疗有效率相对较高的激素类对于儿童的成长4和智力发育影响较大。[0005]可见，挖掘疗效明确、副作用小的用于治疗West综合征的新型药物或者新的组合治疗方案是亟待继续解决的重要问题。为了更有效地进行治疗，实际应用时通常会将不同的药物的作用机理进行互补应用，从而实现药物的组合使用或联合应用。例B公开了一种用于降低癫痫发生的危险和/或用于减轻患者癫痫症状的化合物或组合物，其接受的官能衍生物和盐；和b)至少一种抗癫痫药物(AED)或抗惊厥药物、神经保护药物或吡乙酰胺化合物或部分，其可用于预防癫痫急性发作并减少抗癫痫药物副作用。因此，需要可用于治疗West综合征的新的组合物，该组合物不但对于West综合征有效，而且不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。[0006]大麻作为医药的应用早已知晓，并且在19世纪，大麻制品被推荐作为催眠镇静剂，人员从大麻中分离得到大麻二酚(CBD),体内实验发现大麻二酚不但能拮抗THC激动大麻素神经保护作用。临床前及临床研究表明，大麻二酚药动学性质良好，注射后能迅速透过血脑屏障，脑神经保护作用显著。大麻二酚能够通过多途径发挥神经保护作用，并且其毒性弱、副作用少。目前，FDA已经授予含有大麻二酚的药物三种罕见病(儿童发作性癫痫LGS、Dravet癫痫综合症、新生儿缺氧缺血性脑病(NHIE))药物资格。CN103391775A公开了大麻二酚与标准抗癫痫药物(SAED)组合在治疗癫痫中的用途，所述SAED优选乙琥胺和丙戊酸盐，文中数据显示大麻二酚与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物的组合可有益于治疗不同类型的癫痫。[0007]氨己烯酸对酶活性具有高度的选择性，是γ-氨基丁酸(GABA)转氨酶的不可逆抑生视野缺损、视力模糊、嗜睡等副作用。CN103315987A公开了一种治疗癫痫的药物组合物，含有氯桂丁胺和氨己烯酸，申请人发现二者配伍后在保证治疗效果的前提下减少了氨己烯酸的副作用。[0008]本发明的发明人将大麻二酚与氨己烯酸制成组合物用于West综合征的治疗，意外地获得了很好的治疗效果，不但可以治疗West综合征，还可以互相减轻或消除大麻二酚或氨己烯酸单独用药的副作用。发明内容[0009]在阅读了优选实施方案和所附权利要求的详细描述后，本发明的这些和其他目的、优点和用途将对本领域技术人员显示出来。本发明旨在提供一种新组合物，并且提供了使用这些组合物治疗West综合征的方法，以及所述组合物在制备治疗West综合征的药物中的应用。[0010]申请人出人意料的发现，大麻二酚(CBD)与氨己烯酸能够实现良好的联合应用，具有协同作用，二者联合应用后互相减轻或消除它们单独用药的副作用。据此，本发明提供了一种药物组合物，它包括一定量的大麻二酚或其可药用形式以及氨己烯酸或其可药用形式，且可以包括一种或多种可药用载体或赋形剂，其中大麻二酚的用量和氨己烯酸的用量5使得该组合物的作用优于每种用量的药物单独使用时的作用。因此，当将大麻二酚与氨己烯酸用于治疗West综合征时，它们确实具有协同作用，二者的联合应用在更多West综合征患者中具有优于它们分别单独使用产生的作用。这种良好的作用可以使副作用更低或在个体患者或治疗组患者总体结果方面恢复得更快或更完全。[0011]本发明目的在于提供一种组合物，并且提供了该组合物的组成及其在治疗West综合征中的应用。[0012]本发明的一方面提供一种用于治疗West综合征的药物组合物，所述组合物包含大麻二酚和氨己烯酸。[0013]本发明的另一方面提供制备上述组合物的方法，包括如下步骤：将大麻二酚或其可药用形式与氨己烯酸或其可药用形式按比例混合均匀，得到所述组合物。[0014]本发明所述的组合物可制成具体的剂型，通过任何适当的途径例如口服、直肠、和颗粒剂。[0016]口服给药的组合物还包括液体剂型，例如乳剂、混悬剂、糖浆剂和剂。[0017]胃肠外给药的组合物包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散液、混悬液或乳液，以及在使用前重新溶解于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。[0019]本发明的组合物或根据本发明生产的组合物可通过任何适当的途径给予，为了制备这种组合物，可采用本领域已知的方法，而且可采用本领域内通常使用的任何药物可接[0020]对于胃肠外给药，可以使用一种或多种活性成分的无菌水溶液、含水丙二醇溶液、含水维他命E溶液或芝麻油或花生油溶液。如果有必要，这种含水溶液应恰当缓冲，而且液体稀释剂首先用足够的盐或葡萄糖制成等渗的。含水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。通过本领域技术人员已知的标准技术容易制得所采用的无菌含水介质。[0021]通过将一种或多种活性成分和可能的添加剂溶解于一部分注射用溶剂(优选无菌水),调整溶液至所需体积，灭菌溶液并将其灌注到适当的安瓿或小瓶中，可制备注射用溶[0022]恰当的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。[0024]可使用任何其它通常用于着色、矫味、防腐等目的的辅料或添加剂，只要它们和活性成分或已使用的成分相容。相似的，载体或稀释剂可以包含本领域内已知的任何缓释材料，例如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。[0026]通过将本发明的活性成分与药物可接受的载体混合而形成的组合物，然后可以以4/7页6适合公开给药途径的各种剂型方便地给予。通过药学领域内已知的方法可方便地使制剂以单位剂型存在。[0027]本发明的活性成分可配制为相似或不相似的药物组合物和其单位剂型。[0028]如果口服给药采用固体载体，制剂可以是片剂、置于硬明胶胶囊中的粉末或小丸[0029]如果采用液态载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体，例如水性或非水性液体混悬剂或溶液。药物制剂可根据药物配方的标准程序方便地制成单位剂型。每单位剂量的活性化合物的量可能会根据活性化合物的性质和预期的剂量方案而改[0030]本发明所使用的大麻二酚可以是化学合成产物、生物合成产物、植物提取物或采用其他方式制备得到。优选的，本发明所述的大麻二酚是植物提取物，所述的植物可以为大[0031]本发明提供的组合物，将大麻二酚与氨己烯酸合用，不但可以治疗West综合征，还可减轻大麻二酚腹泻的副作用以及减轻或消除单独使用氨己烯酸嗜睡的副作用，具有良好的应用前景。[0032]通过考虑将要组合的每个成分的药物性质、该药物组合的性质和患者症状，决定本发明所用的药物剂量。就本发明组合的应用而言，它应提供活性组分，使得可以获得有效量。当然，产生有效作用所需的氨己烯酸(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)和大麻二酚(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)的用量可以改变并且最终由医务人员决定。所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄和一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。可以将适合于口服给药的制剂制成分散单位，诸如各自含有预定量活性成分的片剂或胶囊。[0033]通常，大麻二酚与氨己烯酸的重量比是考虑两种成分的药物性质、药物组合的性质和患者症状而决定的。优选地，大麻二酚与氨己烯酸的重量比为大约1:0.05-5;更优选地，CBD与氨己烯酸的重量比为大约1:0.1-3;进一步优选地，CBD与氨己烯酸的重量比为大约1:0.5-2。在本发明实施方式中，CBD与氨己烯酸的重量比为1:0.05、1:0[0034]本发明的另一目的在于提供大麻二酚和氨己烯酸的组合的用途。[0035]一方面，本发明提供了大麻二酚和氨己烯酸的组合在治疗West综合征中的应用。[0036]另一方面，本发明提供了大麻二酚和氨己烯酸的组合在制备药物组合物或药盒中的应用，该组合物或药盒用于治疗West综合征。优选的，所述的组合物或药盒在治疗West综合征的同时，可以减轻或消除单独使用CBD引发的腹泻。[0037]进一步地，本发明提供一种治疗West综合征的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的大麻二酚和氨己烯酸的组合。[0038]本发明的药物组合物可通过同时给药给予。本文使用的术语“同时给药”指给予大麻二酚和氨己烯酸的时间间隔不超过15分钟，例如最多10分钟，例如最多5分钟，或者例如7最多2分钟。大麻二酚和氨己烯酸还可以包含在“同一单位剂型”或“分离的剂型”中。本文使用的术语“同一单位剂型”指既包含大麻二酚，也包含氨己烯酸的剂型。本文使用的术语“分离的剂型”指大麻二酚含在一种剂型中而氨己烯酸含在另一种剂型中。这些组合物以治疗West综合征有效的数量和给药方案向患者给药。具体实施方式[0039]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。[0040]实施例1腹腔注射NMDA建立West综合征动物模型[0041]1.实验动物[0042]12日龄Wistar乳鼠，雌雄不限，体重(20±5)g,在常规条件下由母鼠喂养，所有鼠均保持标准的12/12小时昼/夜循环，自由摄食、饮水。[0043]2.建模药物[0045]3.建模方法[0046]取12日龄Wistar乳鼠，每天于上午8:30-10:00腹腔注射NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸，N-methy1-D-Aspartate)15mg/kg,连续注射14天。动物于每次注药后连续观察2h,对痫性发作的潜伏期、发作类型、发病率和行为改变等方面做相应记录，出现以下表现则认为建模成功：Wistar乳鼠于注药后短时间内即出现甩尾等自动症，此后出现运动亢奋和后肢共济失调，继而间断性出现部分肢体强直发作及典型的前弓反张发作，表现为高度屈曲痉挛：其头和脊柱屈曲，前肢和后肢的股关节屈曲，后肢的膝关节伸直，整个身体呈球形。最初每次发作保持这种姿势仅几秒钟，几分钟内反复发作，随后这种发作持续时间逐渐延长，经历前弓反张后所有的Wistar乳鼠都发展为强直痉挛性发作，癫痫发作过程中多有发绀及尿便失禁。[0047]实施例2大麻二酚与氨己烯酸协同治疗West综合征的作用[0048]1.实验方法[0049]实验当天，取按照实施例1方法处理的Wistar乳鼠40只，随机分为四组，于癫痫发作后30min内分组给药，再观察给药后受试动物表现。[0050]对照组：0.9%生理盐水；[0051]联合用药组1:大麻二酚(200mg/kg)与氨己烯酸(100mg/kg)组合物；[0052]联合用药组2:大麻二酚(200mg/kg)与氨己烯酸(10mg/kg)组合物；[0053]联合用药组3:大麻二酚(20mg/kg)与氨己烯酸(100mg/kg)组合物；[0054]联合用药组4:大麻二酚(50mg/kg)与氨己烯酸(100mg/kg)组合物；[0055]大麻二酚组1:(200mg/kg);[0056]大麻二酚组2:(20mg/kg);[0057]大麻二酚组3:(50mg/kg);[0058]氨己烯酸组1:(100mg/kg);[0059]氨己烯酸组2:(10mg/kg)。[0060]2.实验结果8前弓阵挛(只)100100(只)211121(只)221221(只)101110(只)223232(只)343443(只)334433(只)323242(只)433443[0063]3.实验结论[0064]大麻二酚与氨己烯酸组合物可以显著改善West综合征的症状，且效果优于单独使用大麻二酚或单独使用氨己烯酸。[0065]实施例3大麻二酚与氨己烯酸联用减轻腹泻症状[0066]按照实施例1的方法建立West综合征乳鼠模型并按体重随机分为3组，每组10只，具体分组方法为：[0067]对照组