CN110742861A 一种大麻二酚自乳化给药系统、固体自乳化制剂及其制备方法 （汉义生物科技（北京）有限公司）

(21)申请号201810720581.4(71)申请人汉义生物科技(北京)有限公司地址100020北京市朝阳区呼家楼(京广中心)1号楼26层13室(72)发明人张可谭昕于朝晖常坦然金倩(74)专利代理机构北京领科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)11690代理人张丹A61K9/107(2006.01)A61K47/44(2017.01)A61K31/05(2006.01)A61P25/22(2006.01)A61PA61PA61PA61PA61P(54)发明名称一种大麻二酚自乳化给药系统、固体自乳化制剂及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种大麻二酚自乳化给药系统、大麻二酚固体自乳化制剂及其制备方法。所述大麻二酚固体自乳化制剂包括自乳化给药系统和固体载体，所述自乳化给药系统包括：大麻麻二酚固体自乳化制剂药物溶出速度快、理化性质稳定、生物利用度高，所述的制备方法有效改善了液体制剂在生产、贮存、使用等方面的不21.一种大麻二酚自乳化给药系统，所述自乳化给药系统包括：大麻二酚、油相、乳化剂、助乳化剂；其中各组分重量份数如下：大麻二酚10-20份、油相1-10份、乳化剂1-10份。2.根据权利要求1所述的大麻二酚自乳化给药系统，其特征在于，各组分重量份数如3.根据权利要求2所述的大麻二酚自乳化给药系统，其特征在于，各组分重量份数如4.一种大麻二酚固体自乳化制剂，包括权利要求1-3任一所述的大麻二酚自乳化给药系统和固体载体，其中固体载体的重量份数为45-100份。5.根据权利要求4所述的大麻二酚固体自乳化制剂，其特征在于，所述大麻二酚固体自乳化制剂还包括助流剂，所述助流剂的重量份数为0.1-1.5份。6.根据权利要求5所述的大麻二酚固体自乳化制剂，其特征在于，所述大麻二酚固体自乳化制剂中各组分重量份数如下：大麻二酚12.5份、油相1份、乳化剂10份、助乳化剂1.257.根据权利要求4-6任一所述的大麻二酚固体自乳化制剂，其特征在于，所述油相选乙酯、辛葵酸甘油三脂、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或两种以上的组合；所述乳化剂两种以上的组合；所述固体载体选自：糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、8.根据权利要求4-6任一所述的大麻二酚固体自乳化制剂，其特征在于，所述制剂的剂9.根据权利要求4-6任一所述的大麻二酚固体自乳化制剂，其特征在于，所述大麻二酚固体自乳化制剂分散于水中形成粒径在10-100nm之间的微乳。10.权利要求1-3任一所述的大麻二酚自乳化给药系统或权利要求4-9任一所述的大麻11.一种权利要求5-6任一所述大麻二酚固体自乳化制剂的制备方法，包括如下步骤：(2)向步骤(1)所得的空白液体自乳化制剂中加入大麻二酚，搅拌，得大麻二酚液体自乳化制剂；(3)向步骤(2)中的大麻二酚液体自乳化制剂中加入固体载体，充分搅拌后得到大麻二酚固体自乳化可溶性粉末；或向步骤(2)中的大麻二酚液体自乳化制剂中加入溶有固体载体的水溶液，形成微乳，干燥得大麻二酚固体自乳化可溶性粉末；(4)将步骤(3)得到的大麻二酚固体自乳化可溶性粉末与助流剂混匀，制备得到片剂、12.根据权利要求11所述的大麻二酚固体自乳化制剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中还包括将得到的大麻二酚固体自乳化可溶性粉末通过湿法制粒或干法制粒的方式进3行制粒，再与助流剂混匀。4一种大麻二酚自乳化给药系统、固体自乳化制剂及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种大麻二酚自乳化给药系统、固体自乳化制剂及其制备方法。背景技术[0002]自乳化给药系统(self-emulsifyingdrugdeliverysystem,SEDDS)是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成热力学稳定、均一、透明或半透明、各向同性的固体或液体给药系统。该体系的主要特征是乳化所需自由能非常低，该体系在体外37℃水浴，温和搅拌下或在胃肠蠕动下自发成乳粒子小于5um的水包油型乳剂。脂溶性或水难溶性的药物溶于油溶液中口服后可以在胃中乳化，油滴可以从胃中迅速排空，使药物在整个胃肠道中广泛分布，由于自乳化给药体系形成的乳剂粒子细小，有较大的比表面积，可提高药物吸收的速度和程度，从而提高药物的生物利用度。同时，自乳化给药系统可避免水不稳定性药物的溶解及药物对胃肠道的刺激。自乳化给药系统具有体积小，物理性质稳定，可掩盖一些药物的不良气味等优点，是一种具有广泛发展前景的口服给药形式。[0003]目前大部分的自乳化给药制剂均是溶液形式，但液体制剂在生产、贮存、使用等方面都有不足，而将其进行固化可得到固体自乳化给药系统(solidself-emulsifyingdrugdeliverysystem,S-SEDDS)可为水溶性差的药物的口服吸收提供一个新的途径。这样在加快药物溶出，提高药物生物利用度的同时还能增强药物的稳定性。固体自乳化给药系统兼别是有利于中成药的制备，能显著提高中药的疗效。在本发明中，发明人制备了大麻二酚自乳化给药系统，选择适当的固体吸附剂，制备成大麻二酚固体自乳化制剂，不仅提高了大麻二酚的溶解度，而且增加了其体内吸收及生物利用度。[0004]大麻二酚(CBD)是大麻酚类化合物中药理学研究较多且应用较广泛的一种。大麻酚类化合物是大麻植株中特有的一类物质，是大麻植物中主要的活性成分，有关它的研究一直是大麻研究的热点。大麻植株中主要的大麻酚类成分有大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)、专供工业用途的原料大麻简称为“工业大麻”,其生长期大麻花叶中的THC含量小于千分之三，不具有提取毒性成分四氢大麻酚的价值或直接作为毒品吸食，可以合法进行规模化种植与工业化开发利用，在本发明中所述的大麻均指工业大麻。上述酚类物质已被证实具有很强的药理活性，尤其是CBD,由于其具有多种药理活性越发成为研究热点，CBD不具有神经等药理活性，具有巨大产业开发价值。[0005]大麻二酚几乎不溶于水，而可溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿及石油醚等有机溶5吸收及生物利用度是亟需解决的问题。将大麻二酚溶于油相与乳化剂的混合体系制备成自乳化给药制剂，再将其固化得到固体自乳化给药制剂，可有效解决大麻二酚水溶性差，生物利用度低的问题。[0006]专利文献AU2016203127A1公开了一种大麻素和/或标准化大麻提取物的口服胃肠剂型自乳化给药系统，其可通过靶向乳糜微粒/脂蛋白递送来避免肝首过代谢以促进淋巴运输。在优选实施方案中，所述自乳化制剂药物活性成分THC的重量百分数仅为3.5-4.2%,而油相的重量百分数为40-50%。含量过高的油相会影响药物的口感，带来难以消除的异味。[0007]专利文献US2007104741A1公开了一种自乳化药物递送系统，用于改善屈大麻酚或其他大麻素药物化合物的溶出度，稳定性和生物利用度。所述的自乳化体系中屈大麻酚的含量仅3.8%左右，油相含量相对较高，同样存在药物口感的问题。[0008]专利文献GB2380129A公开了一种自乳化药物组合物，所述药物为预定比例的大麻素特定组合物，所述药物在水合时形成含有亲脂性药物的乳液，能够粘附于粘膜表面并且使药物的释放得到控制。由于舌下和/或口腔粘膜给药放置，所述自乳化药物组合物中添加多种粘稠剂和粘合剂，使得药物释放时间过长。[0009]为了改善现有技术的缺陷，在本发明中，发明人通过筛选得到最佳的药物、油相、乳化剂和助乳化剂组合及最佳的配比，制备得到释药速度快、理化性质稳定、生物利用度高的大麻二酚固体自乳化制剂。发明内容[0010]本发明的一个目的是提供一种大麻二酚自乳化给药系统；本发明的另一个目的是提供一种理化性质稳定、生物利用度高的大麻二酚固体自乳化制剂，本发明的还一个目的是提供一种大麻二酚固体自乳化制剂的制备方法。[0011]为实现上述目的，本发明可采用下述技术[0012]一种大麻二酚自乳化给药系统，所述自乳化给药系统包括：大麻二酚、油相、乳化乳化剂1-10份。[0013]优选的，所述大麻二酚固体自乳化给药系统中各组分重量份数如下：大麻二酚10-[0014]更优选的，所述大麻二酚固体自乳化给药系统中各组分重量份数如下：大麻二酚[0015]一种大麻二酚固体自乳化制剂，包括自乳化给药系统和固体载体，所述自乳化给[0016]优选的，所述大麻二酚固体自乳化制剂中各组分重量份数如下：大麻二酚10-15[0017]在本发明的优选实施方式中，所述大麻二酚固体自乳化制剂中各组分重量份数如[0018]优选的，所述大麻二酚固体自乳化制剂还包括助流剂，所述助流剂的重量份数为60.1-1.5份，在本发明的优选实施方式中，所述助流剂的重量份数为0.25份。[0019]本发明所述的油相选自：火麻籽油、中链甘油三酯(MCT)、大豆油、椰子油、橄榄油、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)、柠檬酸三乙酯、辛葵酸甘油三脂、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或两种以上的组合；优选的，所述油相选自：火麻籽油、中链甘油三酯(MCT)、大豆油、椰子油、橄榄油、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)中的一种或两种以上的组合；在本发明的优选实施方式中，所述油相选自：火麻籽油。[0020]本发明所述的乳化剂选自：泊洛沙姆、磷脂、吐温、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯、丙二醇脂肪酸酯中的一种或两种以上的组合；优选的，所述乳化剂选自：泊洛沙姆、磷脂、吐温-60、吐温-80、吐温-85中的一种或两种以上的组合；在本发明的优选实施方式中，所述乳化剂选自：泊洛沙姆407。[0021]本发明所述的助乳化剂选自：丙二醇、PEG400、正丁醇、乙醇、甘油、聚甘油酯中的一种或两种以上的组合；优选的，所述助乳化剂选自：丙二醇、PEG400;在本发明的优选实施例中，所述助乳化剂选自：丙二醇。[0022]本发明所述的固体载体选自：糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、PEG4000、果糖、右旋糖酐、PEG6000中的一种或两种以上的组合；优选的，所述固体载体选自：糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、PEG4000中的一种或两种以上的组合；在本发明的优选实施方式中，所述固体载体选自：糊精。[0023]本发明所述的助流剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上的组合；在本发明的优选实施方式中，所述助流剂选自：硬脂酸镁和微粉硅胶。[0024]本发明所述的大麻二酚固体自乳化制剂的剂型选自：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂；优选的，所述剂型选自：片剂或胶囊剂。[0025]本发明所述大麻二酚固体自乳化制剂分散于水中形成的微乳粒径在10-100nm之间，优选的，所述微乳粒径≤50nm。[0026]本发明所述的大麻二酚固体自乳化制剂在制备抗抑郁、抗焦虑、抗癫痫、抗癌、止痛、消炎、镇静药物方面的应用。[0027]在本发明一个具体实施方式中，所述的大麻二酚固体自乳化制剂，包括自乳化给药系统和固体载体，所述自乳化给药系统包括：大麻二酚、火麻籽油、泊洛沙姆407、丙二醇；其中各组分重量份数如下：大麻二酚10-20份、火麻籽油1-10份、泊洛沙姆4075-25份、丙二醇1-10份、糊精45-100份。[0028]优选的，所述大麻二酚固体自乳化制剂中各组分重量份数如下：大麻二酚12.5份、火麻籽油1份、泊洛沙姆40710份、丙二醇1.25份、糊精50份。[0029]一种大麻二酚固体自乳化制剂的方法制备，包括如下步骤：[0030](1)将油相、乳化剂和助乳化剂混匀，形成空白液体自乳化制剂；[0031](2)向步骤(1)所得的空白液体自乳化制剂中加入大麻二酚，搅拌，得大麻二酚液体自乳化制剂；[0032](3)向步骤(2)中的大麻二酚液体自乳化制剂中加入固体载体，充分搅拌后得到大麻二酚固体自乳化可溶性粉末；或向步骤(2)中的大麻二酚液体自乳化制剂中加入溶有固体载体的水溶液，形成微乳，干燥得大麻二酚固体自乳化可溶性粉末；[0033](4)将步骤(3)得到的大麻二酚固体自乳化可溶性粉末与助流剂混匀，制备得到片4/15页4/15页7[0034]优选的，上述制备方法还包括将步骤(3)中得到的大麻二酚固体自乳化可溶性粉末通过湿法制粒或干法制粒的方式进行制粒，再与助流剂混匀。[0035]优选的，所述步骤(1)中的混匀方式选自：磁力搅拌器搅拌、涡旋振荡或超声方式。[0036]优选的，所述步骤(3)中的干燥方式选自：喷雾干燥法或冷冻干燥法。[0037]本发明所述的大麻二酚可以为提取得到、化学合成得到或生物合成得到。[0038]在本发明的一个实施方式中，所述大麻二酚的提取步骤包括：[0039](1)将大麻的提取部位粉碎，烘干，得到药材粉末；[0040](2)将步骤(1)所得药材粉末用溶剂提取，得到提取液；[0041](3)将步骤(2)所得提取液浓缩，固液分离，取上清液；[0042](4)将步骤(3)所得上清液过吸附柱，洗脱，得到洗脱液；[0043](5)将步骤(4)所得洗脱液浓缩，纯化，得到大麻提取物。[0044]优选的，步骤(1)中所述的大麻选自工业大麻或药用大麻中的一种或两种的组合；更优选为工业大麻。[0045]优选的，步骤(1)中所述的提取部位选自：大麻叶、大麻花、大麻根、大麻秆芯、大麻籽粕、大麻籽、大麻壳中的一种或两种以上的组合任意比例的组合；更优选的，所述的提取部位为大麻花和/或大麻叶。[0046]优选的，步骤(2)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、氯仿和乙腈，更优选的，所述溶剂为乙醇；所述乙醇浓度为60-95%(v/v,具体如60%、70%、80%、90%或95%),更优选为90%。[0047]优选的，步骤(3)中所述浓缩为将提取液浓缩至酒精度40-70%(具体如40%、50%、60%、65%或70%)。D系列大孔树脂填料中的一种或两种以上的组合；更优选的，所述吸附柱填料选自：HPD100、HZ18和D101中的一种或两种以上的组合。[0049]优选的，步骤(4)所述的洗脱为梯度洗脱。[0050]优选的，步骤(5)中所述的纯化步骤包括：柱层析和/或结晶。[0051]本发明的有益效果是：制备得到一种溶出速度快、理化性质稳定、生物利用度高的大麻二酚固体自乳化制剂，提高了大麻二酚的溶解性和溶出速度。口服给药后，微乳制剂能在整个胃肠道广泛分布，迅速吸收，提高药物吸收的速度和程度，提高药物的生物利用度。本发明得到的大麻二酚固体自乳化制剂有效改善了液体制剂在生产、贮存、使用等方面的不足，并显著提高了药物的稳定性、且制备工艺简单易行，为工业化生产提供了可行性途径。具体实施方式[0052]下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明中所使用的技术术语，除非另有说明，一般均是本领域普通技术人员通常理解的含义。[0053]实施例1大麻二酚自乳化给药系统的制备[0054]在温度为37℃条件下，取火麻籽油4mg,泊洛沙姆40740mg,丙二醇5mg,混合，先使8用磁力搅拌器搅拌10min混合均匀，再涡旋震荡5min,得到澄明油状空白液体自乳化制剂；称取50mg大麻二酚加入空白液体自乳化制剂，超声溶解，用磁力搅拌器充分混匀，得到大麻二酚自乳化给药系统。[0055]取1mL如上制备的大麻二酚自乳化给药系统，加入50倍体积的蒸馏水，轻轻搅拌，[0056]实施例2大麻二酚自乳化给药系统的制备[0057]在温度为37℃条件下，取火麻籽油7mg,泊洛沙姆40720mg,丙二醇4mg,混合，先使用磁力搅拌器搅拌10min混合均匀，再涡旋震荡5min,得到澄明油状空白液体自乳化制剂；称取40mg大麻二酚加入空白液体自乳化制剂，超声溶解，用磁力搅拌器充分混匀，得到大麻二酚自乳化给药系统。[0058]取1mL如上制备的大麻二酚自乳化给药系统，加入50倍体积的蒸馏水，轻轻搅拌，[0059]实施例3大麻二酚固体自乳化片剂的制备[0060]在温度为37℃条件下，取火麻籽油4mg,泊洛沙姆40740mg,丙二醇5mg,混合，先使用磁力搅拌器搅拌10min混合均匀，再涡旋震荡5min,得到澄明油状空白液体自乳化制剂；称取50mg大麻二酚加入空白液体自乳化制剂，超声溶解，用磁力搅拌器充分混匀，得到大麻二酚液体自乳化制剂；称取糊精200mg加入到大麻二酚液体自乳化制剂中，充分搅拌，使糊精将微乳吸附完全；加少量蒸馏水制成软材，过14目筛制粒得到预混剂；称取0.5mg的微粉硅胶和0.5mg的硬脂酸镁与上步制备的预混剂充分混合，压片，得到大麻二酚固体自乳化片[0061]取两片如上制备的大麻二酚固体自乳化片剂，加入50倍体积的蒸馏水，轻轻搅拌，[0062]实施例4大麻二酚固体自乳化片剂的制备[0063]在温度为37℃条件下，取火麻籽油7mg,泊洛沙姆40720mg,丙二醇4mg,混合，先使用磁力搅拌器搅拌10min混合均匀，再涡旋震荡5min,得到澄明油状空白液体自乳化制剂；称取40mg大麻二酚加入空白液体自乳化制剂，超声溶解，用磁力搅拌器充分混匀，得到大麻二酚液体自乳化制剂；称取糊精180mg加入到大麻二酚液体自乳化制剂中，充分搅拌，使糊精将微乳吸附完全；加少量蒸馏水制成软材，过14目筛制粒得到预混剂；称取0.2mg的微粉硅胶和0.2mg的硬脂酸镁与上步制备的预混剂充分混合，压片，得到大麻二酚固体自乳化片[0064]取两片如上制备的大麻二酚固体自乳化片剂，加入50倍体积的蒸馏水，轻轻搅拌，[0065]实施例5大麻二酚固体自乳化胶囊的制备[0066]在温度为37℃条件下，取火麻籽油40mg,泊洛沙姆407100mg,丙二醇40mg,混合，先使用磁力搅拌器搅拌18min混合均匀，再涡旋震荡10min,得到澄明油状空白液体自乳化制剂；称取80mg大麻二酚加入空白液体自乳化制剂，超声溶解，用磁力搅拌器充分混匀，得到大麻二酚液体自乳化制剂；称取糊精400mg加入到大麻二酚液体自乳化制剂中，充分搅微粉硅胶和3mg的硬脂酸镁与上步制备的预混剂充分混合，装入胶囊壳中得到大麻二酚固9体自乳化胶囊。[0067]取两粒如上制备的大麻二酚固体自乳化胶囊的内容物，加入50倍体积的蒸馏水，[0068]实施例6大麻二酚固体自乳化胶囊的制备[0069]在温度为37℃条件下，取大豆油30mg,橄榄油10mg,磷脂100mg,丙二醇40mg,混合，先使用磁力搅拌器搅拌18min混合均匀，再涡旋震荡10min,得到澄明油状空白液体自乳化制剂；称取78mg大麻二酚加入空白液体自乳化制剂，超声溶解，用磁力搅拌器充分混匀，得到大麻二酚液体自乳化制剂；称取乳糖200mg和PEG4000200mg加入到大麻二酚液体自乳化制剂中，充分搅拌，使其将微乳吸附完全；加少量蒸馏水制成软材，过14目筛制粒得到预混剂；称取3mg的微粉硅胶和3mg的硬脂酸镁与上步制备的预混剂充分混合，装入胶囊壳中得到大麻二酚固体自乳化胶囊。[0070]取两粒如上制备的大麻二酚固体自乳化胶囊的内容物，加入50倍体积的蒸馏水，[0071]实施例7大麻二酚固体自乳化颗粒的制备[0072]在温度为37℃条件下，取中链甘油三酯20mg,椰子油20mg,吐温-80100mg,PEG40040mg,混合，先使用磁力搅拌器搅拌18min混合均匀，再涡旋震荡10min,得到澄明油状空白液体自乳化制剂；称取78mg大麻二酚加入空白液体自乳化制剂，超声溶解，用磁力搅拌器充分混匀，得到大麻二酚液体自乳化制剂；称取微晶纤维素200mg和预胶化淀粉200mg加入到大麻二酚液体自乳化制剂中，充分搅拌，使其将微乳吸附完全；加少量蒸馏水制成软材，过14目筛制粒得到预混剂；称取3mg的微粉硅胶和3mg的硬脂酸镁与上步制备的预混剂[0073]取2mg如上制备的大麻二酚固体自乳化颗粒剂，加入50倍体积的蒸馏水，轻轻搅[0074]实施例8大麻二酚固体自乳化片剂的制备[0075]在温度为37℃条件下，取RH4010mg,椰子油20mg,大豆油10mg,吐温-8050mg,磷脂50mg,PEG40040mg,混合，先使用磁力搅拌器搅拌18min混合均匀，再涡旋震荡10min,得到澄明油状空白液体自乳化制剂；称取80mg大麻二酚加入空白液体自乳化制剂，超声溶解，胶化淀粉100mg加入到大麻二酚液体自乳化制剂中，充分搅拌，使其将微乳吸附完全；加少量蒸馏水制成软材，过14目筛制粒得到预混剂；称取3mg的微粉硅胶和3mg的硬脂酸镁与上步制备的预混剂充分混合，压片，得到大麻二酚固体自乳化片剂。[0076]取两片如上制备的大麻二酚固体自乳化片剂，加入50倍体积的蒸馏水，轻轻搅拌，[0077]实施例9最佳油相及油相比例筛选[0078]如下表格中各大麻二酚固体自乳化制剂的组分除了油相及油相比例不同，其他均相同，其他各组分含量如下：大麻二酚12.5份、泊洛沙姆40710份、丙二醇1.25份、糊精50份、硬脂酸镁和微粉硅胶0.25份。油相的选择[0079]表1油相对乳化效果的影响序号油相油相比例是否溶解搅拌时间乳化效果1火麻籽油0.5份否最差2火麻籽油0.8份是较差3火麻籽油1份是最好4火麻籽油10份是5火麻籽油50份是6中链甘油三酯1份是7橄榄油1份是8椰子油1份是91份是长链不饱和脂肪酸1份否较差[0081]由表1结果可以看出，当火麻籽油为1-10份时，其不仅可以使药物效果较好，特别是当火麻籽油为1份时，乳化效果最佳；火麻籽油的份量过小则不能溶解药子油和RH40的乳化效果较好，但是其溶解药物或乳化效果都不如火麻籽油好；长链不饱和脂肪酸作为油相时乳化效果较差。[0082]实施例10最佳乳化剂及乳化剂比例筛选[0083]如下表格中各大麻二酚固体自乳化制剂的组分除了乳化剂及乳化剂比例不同，其硬脂酸镁和微粉硅胶0.25份。乳化剂的选择及质量份数如表2所示：[0084]表2乳化剂对乳化效果的影响序号乳化剂乳化剂比例乳化效果1泊洛沙姆4071份最差2泊洛沙姆4075份3泊洛沙姆40710份最好4泊洛沙姆40720份5泊洛沙姆40750份较差6月桂酸单甘油酯10份7吐温-6010份8磷脂10份9山梨醇脂肪醇酸酯10份最差[0086]由表2可以看出，当乳化剂选择泊洛沙姆407份数为5-20份时乳化效果较好，其中重量份数为10份时，其乳化效果最好，乳化剂的量太小时乳化效果不好，乳化剂的量太大时不仅影响乳化效果而且对胃肠道也有刺激。当乳化剂选择月桂酸单甘油酯、吐温-60、磷脂时，其乳化效果较好；当乳化剂选择山梨醇脂肪醇酸酯时乳化效果很差。[0087]实施例11助乳化剂用量对乳化效果的影响11[0088]如下表格中各大麻二酚固体自乳化制剂的组分除了助乳化剂比例不同，其他均相脂酸镁和微粉硅胶0.25份。助乳化剂的份数如表3所示：[0089]表3助乳化剂对乳化效果的影响序号丙二醇份数乳化效果乳化现象10.5份较差黄色均匀乳剂21.25份好半透明，激光可透过33.0份半透明，白色乳剂410份半透明，白色乳剂520份较差黄色均匀乳剂[0092]由表3数据可以看出，当助乳化剂丙二醇的质量份数为1.25-10份的时候，其助乳化的效果均较好，当丙二醇的质量份数为1.25份的时候，其助乳化效果最佳；助乳化剂的质量份数变小或变大都影响乳化效果。[0093]实施例12大麻二酚固体自乳化制剂乳化速率的测定[0094]称取实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂0.5mg,分别加入5mL蒸馏水，在37℃取出适量液体，放入浊度计的样品瓶中进行测定，结果如表4所示：[0095]表4乳化速率测定结果时间测定值与最大值比例[0097]从测定结果可以看出，从4min以后散射光强度不再变化，最大值为9.68;在2min时散射光强度就达到最大值的41.94%;在3.5min时散射光强度就达到最大值的86.47%。[0098]实施例13不同介质中自乳化情况的考察[0099]称取实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂0.5mg,在磁力搅拌下分别加入蒸馏水、生理盐水、磷酸盐缓冲液(PH=7.4),液体温度均为37℃,以乳化时间和微乳粒径为指标[0100]表5在不同介质中自乳化情况的结果乳化时间蒸馏水生理盐水磷酸盐缓冲液[0102]由测定结果可以看出，在上述3种介质中大麻二酚固体自乳化片剂的乳化速度和微乳粒径都无明显差异，相对而言，在生理盐水中的粒径最小，这表明胃液环境不会改变自乳化的性质。[0103]实施例14溶出度的测定[0104]本发明最佳实施例溶出度测定[0105]按照《中国药典》附录有关浆法规定进行测定，水浴温度37±0.5℃,保温搅拌，溶180min取样3mL,同时补加3mL同温度的同种溶出介质，经0.45um微孔滤膜过滤，取20uL注入高效液相色谱仪，记录峰面积，用标准曲线法计算累积溶出百分率。以实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂为实验组，专利文献AU2016203127A1公开的实施例大麻二酚自乳化制剂(大麻二酚3.71%、大豆油47.41%、甘油酸酯48.88%)作为对照组测定药物溶出度，结果如表6所示：[0106]表6溶出度(%)测定结果介质蒸馏水(对照)蒸馏水生理盐水(对照)生理盐水人工胃液(对照)人工胃液人工肠液(对照)人工肠液[0109]根据测定结果可以看出，大麻二酚固体自乳化片剂在上述4种介质中均具有较好的溶出效果，在60min时溶出度均达到90%以上，基本完全溶出。与现有技术中的大麻二酚自乳化制剂相比，固体自乳化片剂的溶出速度具有极显著的差异。[0110]实施例3-8大麻二酚自乳化制剂溶出度对比[0111]按照《中国药典》附录有关浆法规定进行测定，水浴温度37±0.5℃种溶出介质，经0.45um微孔滤膜过滤，取20uL注入高效液相色谱仪，记录峰面积，用标准曲线法计算累积溶出百分率。实验药物为实施例3-8制备的大麻二酚固体自乳化片剂、胶囊内[0112]表7溶出度(%)对比药物实施例3实施例5实施例6实施例7实施例8最佳。[0115]实施例15稳定性测定[0116]药物稳定性测定包括高温试验、高湿试验、强光照射试验、加速试验、长期试验的结果综合进行评判。[0118]选取实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂若干，分别放置在洁净的烧杯中，放[0119]表8高温稳定性试验结果温度时间外观自乳化情况白色片剂白色片剂白色片剂白色片剂白色片剂明制备的大麻二酚固体自乳化片剂在该条件下稳定性良好。[0122]以同样的方法60℃下分别验证实施例4-8的药物稳定性，分别比较实施例3-8第10[0123]表9高温稳定性结果对比药物外观自乳化情况实施例3白色片剂实施例4白色片剂实施例5白色片剂实施例6略微发黄不能迅速乳化实施例7略微发黄不能迅速乳化实施例8略微发黄不能迅速乳化[0126]以上实验结果表明，在60℃条件下放置10天时，实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂在该条件下稳定性最好。[0127]高湿试验[0128]选取实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂若干，分别放置在洁净的烧杯中，放入调温调湿箱内，分别于相对湿度75%±5%及90%±5%条件下避光放置10天，于第5天、第10天取样，测定稳定性情况。同时准确称量试验前后供试品的重量，考察供试品吸湿潮解[0129]表10高湿稳定性试验结果湿度时间外观自乳化情况白色片剂白色片剂白色片剂白色片剂白色片剂[0131]结果表明，大麻二酚固体自乳化片剂在高湿条件下放置10天，其考察项目均无明显变化，通过准确称量试验前后供试品的重量，相差均在5%以内，这表明大麻二酚固体自乳化片剂在高湿条件下的吸湿潮解性能稳定。[0132]以同样的方法相对湿度条件90%±5%下分别验证实施例4-8的药物稳定性，分别[0133]表11高湿稳定性结果对比药物外观自乳化情况含量测定%实施例3白色片剂迅速乳化实施例4白色片剂迅速乳化实施例5白色片剂实施例6略微发黄不能迅速乳化实施例7略微发黄不能迅速乳化实施例8略微发黄不能迅速乳化[0136]以上实验结果表明，在相对湿度条件90%±5%下放置10天时，实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂在该条件下稳定性最好。[0137]强光照射试验[0138]选取实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂若干，分别放置在洁净的烧杯中，放入装有日光灯的光照箱内，调整照度为4500±5001x的条件下放置10天，于第5天、第10天取样，测定稳定性情况，结果如表12所示：[0139]表12强光照射稳定性试验结果时间外观自乳化情况含量测定%溶出度%白色片剂迅速乳化白色片剂迅速乳化白色片剂迅速乳化[0141]结果表明，大麻二酚固体自乳化片剂在光照条显著变化，这表明大麻二酚固体自乳化片剂在光照条件下的性能稳定。[0142]以同样的方法光照强度为4500±5001x的条件下分别验证实施例4-8的药物稳定性，分别比较实施例3-8第10天后外观、自乳化情况、粒径、含量、溶出度，结果如表13所示：[0143]表13强光照射稳定性结果对比药物外观自乳化情况含量测定%溶出度%实施例3白色片剂迅速乳化白色片剂迅速乳化实施例5白色片剂实施例6略微发黄不能迅速乳化实施例7略微发黄不能迅速乳化实施例8略微发黄不能迅速乳化[0146]以上实验结果表明，在光照强度为4500±5001x的条件下放置10天时，实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂在该条件下稳定性最好。[0147]加速试验[0148]选取实施例3制备的大麻二酚固体自乳化片剂若干，放入调温调湿箱内，温度40±2℃,湿度75%±5%条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、4、5、6个月的月末取样一次，测定稳定性情况，结果如表14所示：[0149]表14加速试验稳定性结果时间外观自乳化情况含量测定%白色片剂迅速乳化白色片剂迅速乳化白色片剂迅速乳化白色片剂迅速乳化白色片剂迅速乳化白色片剂迅速乳化白