CN110769819A 用于治疗痤疮的大麻素制剂 （博塔尼克斯制药有限公司）

(10)申请公布号CN110769819A(21)申请号201880023591.0(22)申请日2018.01.24(30)优先权数据20179004932017.02.15AU(85)PCT国际申请进入国家阶段日(86)PCT国际申请的申请数据PCT/AU2018/0500452018(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/148786EN(71)申请人博塔尼克斯制药有限公司地址澳大利亚西澳大利亚州申请人博塔尼克斯制药股份有限公司(72)发明人E.库珀M.卡拉汉(74)专利代理机构北京市柳沈律师事务所代理人何伟A61K31/352(2006.01)A61K31/05(2006.01)(54)发明名称用于治疗痤疮的大麻素制剂21.一种药物组合物，其包含大麻素和硅氧烷，其中所述大麻素溶解在组合物中。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述大麻素是大麻二酚。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中组合物用于局部应用。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中硅氧烷：a)包含2或3个硅原子；b)具有与异丙醇大致相同的挥发性水平；和/或c)选自下组：六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及它们的组5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其还包含残留溶剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中残留溶剂选自下组：烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚(烷基PEG/PPG醚)和/或脂肪醇。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中烷基PEG/PPG醚：a)具有10-50个PG单元的PEG/PPG链长和2-20个碳的醚组分，其中PG单元和醚组分的碳的总和为20-60;b)具有低挥发性以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5%;c)在约30℃或更低温度时为液体；和/或d)选自下组：硬脂醇的聚丙二醇醚和丁醇的聚丙二醇醚。8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中烷基PEG/PPG醚的相对量为：a)选自下组：至少1%w/w、至少2%w/w、至少3%w/w、至少4%w/w和至少5%w/w;和/或b)最高浓度为50%w/w;或c)最高浓度为80%w/w。9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中脂肪醇：a)具有低挥发性以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5%;c)在约30℃或更低温度时为液体。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中脂肪醇选自下组：油醇、异硬脂醇、辛基十二醇和2-己基癸醇。11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其还包含低分子量醇。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中低分子量醇：a)在环境温度为液体；b)具有与异丙醇大致相同的挥发性水平；和/或13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述醇选自下组：乙醇、正丙醇、异丙醇及它们的组合。14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于局部组合物中大麻素w/w、至少8%w/w、至少9%w/w、至少10%w/w、至少11%w/w、至少12%w/w、至少13%w/w、至少14%w/w和至少15%w/w。15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于局部组合物中大麻素3的浓度选自下组：至少20%w/w、至少30%w/w、至少40%w/w、至少50%w/w、至少60%w/w、至少70%w/w、至少80%w/w、至少90%w/w、至少95%w/w和至少99%w/w。16.一种在需要此治疗的患者中治疗或预防痤疮的方法，所述方法包括局部施用预防或治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物。17.大麻素和硅氧烷用于制备根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于在有此需要的患者中预防或治疗痤疮。18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物用于预防或治疗痤疮的用途。4用于治疗痤疮的大麻素制剂发明领域[0001]本发明涉及一种递送大麻素(诸如大麻二酚)的药物组合物。本发明的药物组合物特别适合于治疗痤疮。背景技术[0002]对背景技术的以下讨论仅旨在帮助对本发明的理解。该讨论并非承认或认可所提及的任何材料是或曾经是本申请优先权日之前的公知常识。[0003]大多数哺乳动物的皮肤，包括人的皮肤，包含三层：(i)表皮层，其主要由细胞以及少量黑素细胞和朗格汉斯细胞(抗原呈递细胞)组成；(ii)真皮层，其包含神经末梢、汗腺和油(皮脂)腺体、毛囊和血管，并且主要由成纤维细胞组成；和(iii)较肪和结缔组织的皮下组织层。表皮本身由两层构成，外层的角质层和内层的表皮基底层。[0004]痤疮是影响毛囊皮脂腺的多因素疾病，并且特征在于丘疹、脓疱和瘢痕。痤疮影响了多于80%的16岁男孩和女孩，但并不是一个只有十几岁青少年才有的问题。简单地注意卫生已经不够了，并且在几年前风行一时的杀菌洗液现在被许多患者和大多数临床医生认为是无效的。[0005]在青春期，升高的雄激素水平刺激皮脂腺体增大并且在毛囊皮脂腺中产生了更多量的皮脂。随后伴有滤泡上皮过度角质化的异常角质化导致导管被角质斑块阻塞。被阻塞的导管被由皮脂和角质碎屑组成的致密材料堵塞形成微粉刺，这是一种痤疮病变的前体。微粉刺中过多的皮脂也为痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacne)提供了厌氧生长媒介物。来自细菌的酯酶将皮脂甘油三酯水解为游离脂肪酸，后者是致粉刺性和促炎性的。痤疮丙酸杆菌还分泌吸引嗜中性粒细胞的趋化因子。由嗜中性粒细胞释放的溶酶体酶使毛囊壁破裂，将包含角蛋白和脂质的促炎媒介物释放到周围真皮中。结果出现炎性丘疹。因巨噬细胞和异物反应所致的其它炎症导致囊肿和结节。痤疮病理学的关键特征可表征为：1)皮脂产生增多；2)皮脂腺细胞(高度特异化的产皮脂表皮细胞)的过度增殖，这会导致毛孔堵塞，而皮脂通常通过毛孔被释放到皮肤表面；3)细菌增殖；和4)炎症。[0006]可通过解决病理学的四个关键因素来实现对痤疮的有效控制。局部治疗通常为患有轻度到中度炎性痤疮的患者的首选。使用局部治疗使与使用全身性药剂相关的可能副作用最小化。局部治疗包括过氧化苯甲酰，其是最常用的非处方痤疮药物。这是一种重要的抗菌氧化剂，能够减少痤疮丙酸杆菌的数量，并且经常能减少游离脂肪酸的量。过氧化苯甲酰是轻度痤疮的第一线单药治疗，其可以非处方制剂形式购得。每日应用过氧化苯甲酰一次或两次，患者在首周使用期间经常会经历轻微发红和皮肤脱屑。[0007]维甲酸是有效的局部溶粉刺剂，其降低了滤泡上皮细胞的粘结性，从而抑制了微粉刺的形成和提高了细胞更新，导致已有粉刺的排出。该试剂还减少角质层厚度并加强局部抗菌剂的渗透。维甲酸治疗包括每日一次应用。轻微发红和脱皮是药物治疗效果的一部分，但是会导致患者依从性降低。应让患者知悉改善可能需要长达6-12周，并且在治疗前几周可能会发生痤疮的爆发。此外，极其重要的是在治疗过程中患者应避免过度暴露于阳光5之下，并且遵从所指定的监控程序以应对维甲酸公知的副作用。[0008]也可用局部抗菌剂(包括红霉素软膏、克林霉素溶液和甲氯环素乳膏)来治疗轻度炎性痤疮病变。抗菌剂的主要作用是减少痤疮丙酸杆菌在毛囊皮脂腺中的菌群数量，从而抑制游离脂肪酸产生。局部抗菌剂治疗痤疮的有效性受限于其低脂溶性和随后难以穿透充满皮脂的毛囊。局部抗菌剂每日应用两次。[0009]除了局部治疗之外，患有中度至重度炎性痤疮的患者通常需要口服抗菌剂。最常用的处方药包括四环素、红霉素、米诺环素和多西环素。治疗通常持续数个月。副作用包括非敏感性生物体(包括念珠菌)的过度生长，其会产生阴道和口腔酵母菌感染。[0010]患有对其它治疗无应答的重度炎性痤疮患者可能需要口服异维甲酸治疗。异维甲酸是一种与维生素A相关的化合物，其是能降低皮脂产生并且逆转异常表皮形成过程的唯一药物。该药物还能减少痤疮丙酸杆菌在毛囊皮脂腺中的菌群数量。治疗持续时间通常为20周，令人满意的应答率(satisfactoryresponserate)非常高。然而，治疗通常伴有许多副乱和血小板计数升高。但最严重的是异维甲酸的致畸作用。在妊娠过程中使用异维甲酸是绝对禁忌的。由于严重的是有可能导致胎儿死亡或致畸作用，因此对于育龄女性而言，维甲酸实际上是禁用的。使用异维甲酸必须有患者的保证，即其将不惜一切代价避免受孕。[0011]由于痤疮是表现为不同程度的多因素疾病，对于医生来说重要的是评估患者以尝试寻找有助于患者而不会导致重大副作用的治疗方法。所有的现有常规治疗均与不同程度的不良副作用相关，这限制了其可用性。[0012]在这一背景下开发了本发明。[0013]本发明旨在提供一种减少痤疮影响的组合物和方法，或者旨在为消费者提供有用或商业的选择。发明内容[0014]根据本发明，提供了一种包含大麻素和硅氧烷药物组合物，其中大麻素溶解在该组合物中。根据一个实施方式，大麻素是大麻二酚。根据本发明的另一方面，药物组合物是局部药物组合物。硅氧烷形成了大麻素的挥发性溶剂。[0015]通过本发明递送的大麻素优选渗透到皮肤的表皮中，并且大部分大麻素留在该层中。优选有一些进一步渗透到真皮，并且还有一些大麻素进一步渗透到皮下组织层中，以便被全身性吸收。向其递送组合物的皮肤优选为哺乳动物皮肤，更优选人哺乳动物皮肤。[0016]本发明的组合物可进一步包含(i)其它挥发性溶剂，诸如，低分子量醇，和/或(ii)不易挥发的溶剂，诸如，脂肪醇和/或烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚(烷基PEG/PPG醚)。不易挥发的溶剂被称为残留溶剂，因为其在硅氧烷蒸发(以及如果存在其它挥发性溶剂的话，在该溶剂蒸发)之后留在皮肤上。这些其它挥发性溶剂和残留溶剂赋形剂可进一步增强本发明的组合物原位产生浓缩大麻素溶液的能力，和/或促进大麻素到表皮和真皮的递送，以治疗[0017]根据本发明，提供了一种在需要此治疗的患者中治疗或预防痤疮的方法，所述方法包括局部施用预防或治疗有效量的根据本发明的药物组合物。[0018]根据本发明，提供了一种使用大麻素和硅氧烷制备药物组合物的方法，所述药物6组合物用于在有此需要的患者中预防或治疗痤疮，其中大麻素溶解在组合物中。[0019]根据本发明，提供了一种使用根据本发明的局部组合物预防或治疗痤疮的方法。[0020]在一个实施方式中，药物组合物是局部组合物。附图说明[0021]图1:该图表示第1天CBD平均血浆浓度(线性标度)。[0022]图2:该图表示第21天CBD平均血浆浓度(线性标度)。[0023]图3:该图表示表11中所示的所递送CBD的数据。数据以μg/cm²显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验(Dixon'sQtest)以识别和删除离群值。[0024]图4:该图表示表11中所示的所递送CBD的数据。数据以μg/cm²显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。[0025]图5:该图表示表12中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据集运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。[0026]图6:该图表示表12中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据集运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。[0027]图7:该图表示表13中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据集运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。[0029]发明详述[0031]识别了主要大麻素受体(CB1和CB2)、其内源性脂质配体(内源性大麻素)、生物合成途径和代谢酶(统称为ECS)的识别并且发现和/或合理设计了许多CB受体的外源性配体，这些引发了一项指数增长的研究以探索这种新发现的生理系统在健康和疾病中的不断增长的调节功能。[0032]调节ECS的活性对于影响人类的多种疾病和病理状况具有治疗潜力，所述疾病和病理状况的范围从炎症、神经变性、胃肠道、肝脏、心血管疾病和肥胖到缺血/再灌注损伤、癌症和疼痛。[0033]最广泛研究的内源性大麻素是花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(N-花生四烯酰基乙醇胺，AEA)和2-花生四烯酰基甘油(2-AG)。在这些脂质介质的合成和细胞摄取中涉及多种途径。AEA和2-AG的最常见的降解途径是脂肪酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)。内源性大麻素与△⁹-四氢大麻酚(THC;植物大麻(Cannabissativa)的主要活性成分)类似，主要经由两种主要的G-蛋白偶联的大麻素受体发挥其生理作用；然而，还可能涉及许多其他的信号传导机制和受体系统(例如，瞬时受体电位阳离子通道，第V亚族，第1成而CB2首次在免疫细胞外围被识别。[0034]不幸的是，由于其高亲脂特质，大麻素((诸如，大麻二酚))难以透膜(诸如，皮肤)吸收。因此，极大地限制了在合理的时间框架内和在合适的表面区域上成功地将治疗有效量的大麻素((诸如，大麻二酚))施用给有此需要的哺乳动物。7[0035]CBD在以下方面中可具有有益作用：减少与许多人皮肤疾病相关的不想要的皮肤细胞生长、血清产生和皮肤炎症。[0037]·使人皮脂腺细胞(来自皮肤中产生油脂的皮脂腺的细胞，其分解并释放其油内容物)的过多脂质合成正常化；[0038]·减少这些人皮脂腺细胞的增殖(而不是活力);[0041]不受任何理论束缚，我们认为，CBD的抗痤疮活性的作用模式涉及对炎性应答介质的抑制。CBD已显示对永生化人皮脂腺细胞具有稳定脂肪、抗-增生和抗炎作用。内源性大麻素系统(ECS)在皮肤和附加物(例如，毛囊、皮脂腺)的多种细细胞因子、介质和激素产生中有生理调节功能，并且有证据表明，ECS参与了包括痤疮和脂溢性皮炎在内的一些皮肤病理状况[Biro,2009]。最大作用刺激人香草素受体1型(VR1),并且在使用大鼠嗜碱性白血病细胞时，其抑制花生四烯酸乙醇胺(一种内源性CBD神经递质)[Bisogno2001,Mechoulam2002]。这些发现提示了CBD的抗炎特性的作用方式。静脉内(i.v.)施用CBD(1mg/kg)的体内研究减弱了致敏豚鼠中卵清蛋白诱导的气道阻塞，表明CBD在减少免疫诱导的炎症反应中的潜在作用[Dudasová2013]。类似地，持续4周每日一次向大鼠给予CBD(5mg/kg,静脉内)减弱由阿霉素产生的心脏炎症[Fouada2013]。[0043]组合物[0044]本发明基于以下令人惊讶的发现：大麻素(如大麻二酚)可溶解在硅氧烷中形成药物组合物。此外，可以局部施用该药物组合物，之后至少一些硅氧烷蒸发以原位浓缩大麻素，促进向皮肤的治疗相关区域(优选表皮和真皮层)的渗透以治疗痤疮。[0045]因此，提供了包含大麻素和硅氧烷的药物组合物，其中大麻素溶解在组合物中。根据一个实施方式，所述大麻素是大麻二酚。根据本发明的另一方面，药物组合物是局部药物组合物。硅氧烷形成大麻素的挥发性溶剂。[0046]除非上下文另有要求，本文所用的术语‘痤疮’表示以下中的一种或多种：寻常痤疮、新生儿和婴儿痤疮、口周皮炎、聚会性痤疮、化脓性汗腺炎、爆发性痤疮(acnerilminans)、面部脓皮病、少女人工痤疮(acneexcorieedesjeunesrilles)、机械性痤和革兰氏阴性毛囊炎。[0047]预期高浓度的溶解的大麻素(包括大麻二酚)(与固体大麻素相反)在增强向皮肤[特别是表皮(包括表皮基底层)]中的相关递送程度方面是有利的，并且有一些渗透到真皮中。据认为，皮肤外表面上高浓度的溶解的大麻素引起浓度梯度，该浓度梯度增强大麻素向皮肤(特别是表皮和真皮)中的渗透。[0048]为实现局部分布以治疗痤疮，有利的是大部分大麻素(诸如大麻二酚)渗透到表皮中并优选留在那里，并且有一些大麻素进一步渗透到真皮和皮下组织层中并被全身性吸8收。在这种情况中，大麻二酚将主要富集在表皮中，从而最大化其局部作用。局部作用不仅提高了潜在的治疗利益，其潜在地减少了与全身性大麻素施用相关的任何可能的副作用的频率和严重程度，因为减少了在患者体内循环的活性化合物的量。[0049]在一个优选实施方式中，组合物是非水性的。在另一个优选实施方式中，组合物不包含防腐剂。[0050]本发明至少部分基于以下令人惊奇的发现：大麻素可作为以下形式局部施用：(i)大麻素在硅氧烷中的浓缩溶液，或(ii)结晶大麻素在大麻素于硅氧烷中的浓缩溶液中的悬浮液。在任一情况中，优选的大麻素是大麻酚。本发明的组合物可在挥发性硅氧烷部分或完全蒸发之后在皮肤表面上形成高度浓缩的、非结晶的大麻素薄层，并且没有大麻素的结晶。[0051]通过使用挥发性溶剂硅氧烷，可获得更高的、非结晶(即，在溶液中)浓度的大麻素。与许多其他不易挥发的溶剂相比，大麻素可以更高浓度溶解在挥发性溶剂硅氧烷中，随后在应用到皮肤上并且挥发性硅氧烷蒸发之后，大麻素以高浓度留在皮肤上。[0052]通过添加与硅氧烷相比不易挥发的溶剂，大麻素优选在硅氧烷蒸发之后以非结晶形式留在皮肤上。这种不易挥发的溶剂被称为残留溶剂，因为其可在挥发性溶剂(硅氧烷和任选地另一种挥发性溶剂，诸如，低分子量醇)蒸发之后留在皮肤上以便在硅氧烷蒸发之后将大麻素保持在非结晶状态。优选地，残留溶剂是烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚和/或脂肪酸醇。优选地，残留溶剂具有低挥发性以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5%。优选地，残留溶剂具有带有疏水末端和亲水末端的链结构。优选地，残留溶剂在32℃或以下的温度为液体。优选地，残留溶剂溶于硅氧烷。优选地，残留溶剂以20%至至多70%大麻素的浓度将大麻素保持在非结晶形式。[0053]所需的挥发性溶剂(硅氧烷和任选地另一种挥发性溶剂，诸如，低分子量醇)和残留溶剂(如果存在)的总量足以在室温时在将组合物应用到皮肤之后在约2-8个小时内将大麻素保持为非结晶。[0054]表1:挥发性溶剂蒸发后皮肤上CBD的浓度制剂初始CBD浓度分残留溶剂挥发性组分蒸发之后残留溶剂中最终的CBD浓度1234569CN110769819A说明书6/47页789和真皮中的渗透。个实施方式中，大麻素是大麻二酚。99%硅氧烷和0.1-99%残留溶剂；5-20%大麻素、4-70%硅氧烷和1%-70%残留溶剂；1-15%大麻素、20-95%硅氧烷和1-15%残留溶剂。[0067]·15%CBD/10%摩洛哥坚果油/10%HDS/65%IPA[0068]·10%CBD/7%摩洛哥坚果油/7%ISA/9%PMS/67%HDS[0074]·7.2%CBD/6.3%PMS/1.4%MO/1.8%IPA/83.3%HDSCN110769819A说明书7/47页[0078]·5%CBD/2.5%H[0079]·5%CBD/3.33%HDA/50%IPA/40.67%HDS/1%Klu[0080]·5%CBD/3.33%HDA/75%IPA/15.67%HDS/1%Klu[0081]·10%CBD/6.67%HDA/75%IPA/7.33%HDS/1%Klu[0083]·15%CBD/7.5%HDA/70%IPA/6%HDS/1.[0086]·15%CBD/7.5%HDA/1%PMS/1%IPA/1%D5/74.5%HDS[0101]在进一步优选的实施方式中，组合物选自下组：[0102]·5%CBD/3.33%HDA/50%IPA/40.67%HDS/1%Klu[0103]·5%CBD/3.33%HDA/75%IPA/15.67%HDS/1%Klu[0104]·10%CBD/6.67%HDA/75%IPA/7.33%HDS/1%Klu[0106]·15%CBD/7.5%HDA/70%IPA/6%HDS/1.5%Klu[0111]·15%CBD/7.5%HDA/1%PMS/1%IPA/1%D5/74.5%HDSIPA.14%CBD/9%0A/9%PG/9%HDS/59%IPA.14%CBD/4.5%0A/13.5%P1163.5%IPA.5%CBD/2%AE/1%PMS/92%HDS。在另一个优选实施方式中，这些制剂用1%Klucel胶凝化。[0115]在一个优选形式中，组合物是凝胶。在另一个优选形式中，组合物是喷雾剂。组合[0117]硅氧烷不会灼伤、刺激或有气味，因此非常有利于局部应用以治疗痤疮。对于本发明组合物来说重要的是，硅氧烷因其低分子量所以是高挥发性的。[0118]在一个实施方式中，硅氧烷包含两个或三个硅原子。硅氧烷可具有1-8个甲基。在一个实施方式中，硅氧烷选自下组：六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及它们的组合。这些是挥发性最高的硅氧烷，因此是最有利的。优选地，硅氧烷的挥发性水平与异丙醇大致相[0119]在另一个实施方式中，硅氧烷包含4或5个硅原子，并且为例如十甲基四硅氧烷或十二甲基五硅氧烷。在另一个实施方式中，硅氧烷是环状的4或5个硅原子的化合物，诸如八甲基环四硅氧烷(CAS#556-67-2)或十甲基环五硅氧烷(CAS#541-02-6)。[0120]在一些实施方式中，可通过添加醇(包括低分子量醇)形式的其它挥发性溶剂来实现大麻素在硅氧烷中的溶解性和结晶特性的改进。还可通过添加烷基PEG/PPG醚和/或脂肪醇来实现大麻素在硅氧烷中的溶解性和结晶特性的改进。[0121]烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚[0122]在一些实施方式中，可通过添加烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚(烷基PEG/PPG醚)来实现大麻素(诸如，大麻二酚)在硅氧烷中的溶解特性的进一步改进。烷基PEG/PPG醚的性质以及根据本发明可使用的合适的烷基PEG/PPG醚在theCosmeticIngredientReview(CIR)Cosmetics”Report(wwww.cir-safety.PEGPPGO62013tent.pdf;accessed21Dec2016)中讨论，该文献的内容在此并入。[0123]烷基PEG/PPG醚还用作残留溶剂以帮助在一些或全部硅氧烷和任选的低分子量醇蒸发之后将大麻素保持在非结晶状态。[0124]有利地，在一些实施方式中，组合物还包含一种或多种烷基PEG/PPG醚。烷基PEG/PPG醚是烷基醇与各自一个或多个当量的环氧乙烷和环氧丙烷的反应产物(分别形成聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)重复单元)。[0125]发明人已发现，添加烷基PEG/PPG醚(包括硬脂醇的聚丙二醇醚和丁醇的聚丙二醇醚)可改进大麻素(诸如，大麻二酚)在硅氧烷溶剂中的溶解度。这种提高初始组合物中和在应用并蒸发之后的皮肤上的最终组合物中的大麻素浓度的能力使得可以在皮肤上实现高残留浓度的大麻素。烷基PEG/PPG醚提供了残留溶剂，该残留溶剂能在挥发性溶剂或溶剂混合物蒸发之后将大麻素以格外高的浓度保留在溶液中。[0126]有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚在环境温度时为液PEG/PPG醚在约30℃或以下的温度或在约25℃为液体。[0127]有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚具有低挥发性，以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5%。20个碳的醚组分，其中PG单元与醚组分的碳的总和优选为20-60。在以下文献中讨论了多种AssessmentofAlkylPEG/PPGEtherasUsedin献的内容在此并入。[0129]有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚选自：硬脂醇的聚丙二醇醚或丁醇的聚丙二醇醚及它们的组合。[0130]在具体实施方式中，烷基PEG/PPG硬脂醚或丁醚选自：聚丙二醇(PPG)硬脂醚和聚丙二醇丁醚，诸如PPG-15硬脂醚和PPG-40丁醚及它们的组合。[0131]在具体实施方式中，烷基PEG/PPG醚的相对量选自；至少1%w/w,至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w。在具体实施方式中，烷基PEG/PPG醚的最大浓度为50%w/[0132]优选地，烷基PEG/PPG醚的量足以在一种或多种挥发性溶剂的一部分或全部蒸发之后使大麻素以非结晶形式保留在皮肤上。[0134]有利地，在一些实施方式中，局部组合物还包含低分子量醇。发明人已发现少量低分子量醇可改进大麻素(诸如，大麻二酚)在硅氧烷溶剂中的溶解度。这种增加初始组合物中大麻素浓度的能力使得可以在应用之后在皮肤上实现高残留浓度的大麻素。优选地，低分子量醇形成除硅氧烷之外的另一种挥发性溶剂。优选地，低分子量醇的挥发性水平与异丙醇大致相同。如果初始组合物中大麻素的浓度非常高，则添加另一种挥发性溶剂(诸如，低分子量醇)可具有特别的优势。[0135]有利地，在一些实施方式中，低分子量醇在环境温度时是液体。优选地，低分子量醇在约30℃或以下的温度或在约25℃是液体。优选地，低分子量醇的挥发性水平与异丙醇大致相同。及其组合。[0138]在具体的实施方式中，低分子量醇的相对量选自下组：至少2%w/w,3%w/w,4%w/w,5%w/w,6%w/w,7%w/w,8%w/w,9%w/w,10%w/w,11%w/w,12%w/w,13%w/w,115%w/w,20%w/w,25%w/w,30%w/w,35%w/w,40%w/w,45%w/分子量醇的最大浓度为50%w/w。在具体的实施方式中，低分子量醇的最大浓度为60%w/w,70%w/w,80%w/w。低分子量醇的量可介于1%w/w和50%w/w,1%w/w和40%,1%w/w和30%w/w,1%w/w和20%w/w,1%w/w和10%w/w之间。[0140]有利地，在一些实施方式中，局部组合物的特征还在于组合物包含脂肪醇。脂肪醇的目的是，当挥发性组分(诸如，硅氧烷和任选地低分子量醇)蒸发之后用作大麻素的溶剂。[0141]在具体的实施方式中，脂肪醇的相对量选自下组：至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w。在具体的实施方式中，脂肪醇的最大浓度是50%w/w。在具体的实施方式中，脂肪醇的最大浓度是80%w/w。[0142]优选地，脂肪醇的量足以在挥发性更强的一种溶剂或多种溶剂的部分或完全蒸发之后将大麻素以非结晶形式保留在皮肤上。[0144]优选地，大麻素是大麻酚。可选择地，大麻素是与大麻素受体互相作用的任何化合物。这可包括多种大麻素模拟物，诸如，一些四氢吡喃类似物(例如，△9四氢-大麻酚，6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇，3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮，(一)-(3S,4S)-7-羟基-△6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基，(+)-(3S,4S)-7-羟基-△6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基，11-羟基-△9-四氢大麻酚，和△8-四氢大麻酚-11-酸));一些哌啶类(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二酚-1-乙酸酯)),一些氨基烷基吲哚类似物(例如，(R)-(+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮);一些开环吡喃类似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-酚；大麻萜酚(cannbigerol);四氢次大[0145]在一些实施方式中，本发明的局部组合物中的大麻素浓度可选自：至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w,至少6%w/w,至少7%w/w,至少8%w/w,至少9%w/w,至少10%w/w,至少11%w/w,至少12%w/w,至少13%w/w,至少14%w/w,和至少15%w/w。[0146]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可选自：至少20%w/w,至少30%w/w至少40%w/w,至少50%w/w,至少60%w/w,至少65%w/w,至少70%w/w,至少80%w/w,至少90%w/w,至少95%w/w和至少99%w/w。可在挥发性硅氧烷和任选地低分子量醇组分的至少部分蒸发之后达到这样的浓度。[0147]在一些实施方式中，局部组合物中大麻素的浓度可在具有选自1%w/w、2%w/w、w/w、14%w/w和15%w/w的下限和选自20%w/w、30%w/w、40%w/w、50%w/w、60%w/w、65%w/w、70%w/w、80%w/w、90%w/w、95%w/w和99%w/w的上限的范围内。[0148]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至99%w/w、3%w/w至70%w/w、4%w/w至70%w/w、5%w/w至70%w/w、6%w/w至70%w/w、7%w/w至70%w/w、8%w/w至99%w/w、9%w/w至99%w/w、10%w/w至99%w/w、11%w/w至99%w/w、12%w/w至99%w/w、13%w/w至99%w/w、14%w/w至99%w/w、和15%w/w至99%[0149]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至95%w/w、3%w/w至95%w/w、4%w/w至95%w/w、5%w/w至95%w/w、6%w/w至95%[0150]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至90%w/w、3%w/w至90%w/w、4%w/w至90%w/w、5%w/w至90%[0151]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、[0152]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、[0153]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至65%w/w、3%w/w至65%w/w、4%w/w至65[0154]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至60%w/w、3%w/w至60%w/w、4%w/w至60%w/w、5%w/w至[0155]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至50%w/w、3%w/w至50%w/w、4%w/w至50[0156]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、[0157]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、[0158]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、[0159]其它药物[0160]大麻素可被加入到具有能改善皮肤外观和/或水合作用的其它活性部分的组合物[0161]此外，本发明的组合物可与其它局部应用的镇痛剂和/或全身可用的治疗痤疮的药剂联合使用。[0162]这种镇痛剂的实例包括但不限于：吗啡、环唑辛、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啡感受素、哌替啶、替氟朵(trifluadom)、苯乙酰胺、二酰基乙酰胺、苯吗啡烷、生物碱、肽、菲(phenantrene)及其可药用盐、前药或衍生物。适用于本发明的化合物的具体实例包括但不可酮、羟考酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛和纳布啡。如在本文中阿片类药物的上下文中所用的，"其可药用盐、前药和衍生物"是指以如下方式通过例如制备其酸盐或碱盐或者通过修饰化合物上存在的官能团来修饰的阿片类镇痛化合物的衍生物，所述方式为：使得所述修饰以常规方式解离或在体内解离以产生有镇痛活性的母体化合物。实例包括但不限于酸性残基的矿物盐或有机盐，诸如酸性残基如羧酸的胺盐、碱金属盐或有机盐，乙酸盐，甲酸盐、硫酸盐，酒石酸盐和苯甲酸盐衍生物等。合适的阿片类镇痛剂包括上面具体提到的那些，其也在以下文献中描述：GoodmanandGilman,出处同上，第28章，第521-555页。[0163]可与本发明组合物联合使用的用于治疗痤疮的全身可用药物的实例包括但不限于：类维生素A,诸如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、壬二酸和视黄醇；水抑制剂，诸如银和铜离子；水解植物蛋白；无机离子诸如氯离子、碘离子、氟离子及其非离子基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脱氧米塞松、乙酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松(luadrenolone)、氟氢可舒松缩酮(fluclaroloneacetonide)、氟氢可的松、新戊酸氟米松、fluosinoloneacetonide、氟轻松、flucorti氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、氯氟舒松、可的松、可托二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、曲安西龙、单丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德、环索奈德及其盐或前药；非甾体抗炎药(NSAID),诸如COX抑制剂、LOX抑制剂、p38激酶抑制剂(包括布洛芬、萘普生、水杨酸、酮洛芬、he中rofen和双氯芬酸);用于治疗疼痛和瘙痒的镇痛活性剂，诸如水杨酸甲酯、薄荷脑、水杨酸三乙醇胺、辣椒素、利多卡因、苯唑卡因、盐酸普莫卡因和氢化可的松；抗生素，诸如莫匹罗星、硫酸新霉素杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己雷锁辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、四环素、克林霉素、红霉素；免疫抑制剂，诸如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、米诺环素和多西环素，或其任何组合。[0164]此外，在本发明组合物中可包含其它活性试剂，例如，局部有效的镇痛剂，诸如，塞罗卡因、可卡因、利多卡因、苯佐卡因等，这些药物如果从长远来看不太有效的话也至少可提供更直接的疼痛缓解水平直到止痛剂变得完全有效。[0165]还可施用(优选局部)其它的药物以强化局部施用的大麻二酚的作用。例如，可共同施用(优选局部，但肠胃外施用也是有效的)右美沙芬(一种非成瘾性阿片类药物)以增强局部施用的药物的效力。不希望受理论舒服，据信，先前未认识到右美沙芬在外周神经中具有镇痛特性。右美沙芬的合适浓度可由本领域技术人员常规确定，并且包括用于常规目的(例如，作为止咳剂)的肠胃外施用的正常治疗量或更少，以及常规可确定的用于局部施用的量；例如，可将1g右美沙芬添加到本文所公开的组合物中为痤疮提供额外的治疗。[0166]在一个实施方式中，本发明的药物组合物还包含以下用于治疗痤疮的药物中的一种或多种：类维生素A,诸如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、壬二酸和视黄二钾；樟脑；B-葡聚糖；尿囊素；黑叶母菊；黄酮类，诸如大豆异黄酮；锯棕榈；螯合剂诸如EDTA;脂酶抑制剂诸如银和铜离子；水解植物蛋白；无机离子诸如氯离子、碘离子和氟离子以及它们的非离子衍生物氯、碘、氟；合成磷脂和天然磷脂；甾体抗炎药，诸如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脱氧米塞松、乙酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩缩松、氯氟舒松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、曲安西龙、单丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德、环索奈德或其盐或前药；非甾体抗炎药(NSAID),诸如COX抑制剂、LOX抑制剂、p38激酶抑制剂(包括布洛芬、萘普生、水杨酸、酮洛芬、hetprofen和双氯芬酸);用于治疗疼痛和瘙痒的镇痛活性剂，诸如水杨酸甲酯、薄荷脑、水杨酸三乙醇胺、辣椒素、利多卡因、苯唑卡因、盐酸普莫卡因和氢化可的松；抗生素诸如莫匹罗星、硫酸新霉素杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、磷酸[0167]痤疮治疗和疗法[0168]在一些实施方式中，预期通过本发明组合物的方式局部应用大麻素(例如大麻二酚)会减少痤疮的发病率和/或严重性。本发明的治疗效果包括但不限于：减少发红、瘙痒、和/或炎症的总体减少。[0169]在一些实施方式中，预期通过本发明组合物的方式局部应用大麻素(诸如，大麻二酚)会改善痤疮的症状。或物理属性。形式的改变可通过以下方式中的任何一种或它们的组合来证实：改进皮肤外痒、粟丘疹或与炎性状况相关的其它症状等)。[0171]预期本发明的主要优点是改善皮肤状况而没有常规治疗的常见副作用。本发明的潜力具有普遍意义，并且局部应用大麻素显示出作为令人兴奋的痤疮治疗新方法的前景。[0172]预期根据本发明实施方式治疗痤疮可促进皮肤愈合。例如，与未治疗时相比，当本发明用于治疗痤疮时，预期被治疗的肿胀、开裂或脱屑的皮肤可更快和/或更完全地愈合。[0173]当根据本发明施用时，预期治疗导致一种或多种治疗效果。受影响区域的治疗效本发明的治疗时会观察到这些治疗效果中的一种或多种。[0174]本发明还提供了一种在需要此治疗的患者中治疗或预防痤疮的方法，所述方法包括局部施用预防或治疗有效量的如本文所述的局部组合物。[0175]本发明还提供了大麻素和硅氧烷用于制备如本文所述的用于在有此需要的患者中预防或治疗痤疮的局部组合物中的用途。[0176]本发明还提供了如本文所述的局部组合物用于预防或治疗痤疮的用途。[0177]在一个方面，本发明涉及使用局部大麻素(包括大麻二酚)治疗痤疮的方法。根据一些实施方式，优选将包含大麻素(诸如大麻二酚)的本发明的局部组合物局部应用到受痤[0179]本发明的一些实施方式包括任何局部可接受的非-透皮有效的载体介质。优选的局部可接受的介质包括但不限于凝胶、软膏和液体。根据最适合于所选择的局部可接受形[0180]大麻素在局部组合物中的稀释也可以为重要考虑因素。组合物中大麻素的浓度应当足够高以使得患者无需耗费过长时间等待组合物干燥。另一方面，大麻素的浓度应足够稀以便使患者能够实现对受影响区域的有效覆盖。另外，组合物可包含响应于对空气或紫外线辐射的暴露而聚合的组分。[0181]所应用的组合物的量也将根据硅氧烷、低分子量醇、脂肪醇和/或烷基PEG/PPG醚的选择而不同。例如，当通过喷洒药物溶液来施用大麻素(诸如大麻二酚)时，单次给药的总体积可低至0.1ml。当以凝胶或乳膏来施用大麻素(诸如大麻二酚)时，总体积可高达3ml。相反地，如果痤疮包含散在病变，应用到每个病变的体积可较小。优选考虑患者需求以及用药医生偏好来选择所选载体及其应用方式。[0182]在一个优选实施方式中，组合物包括凝胶，其优选通过将凝胶铺展到受影响区域来施用。在其它优选实施方式中，组合物包括液体，其可通过将液体喷洒或以其它方式应用到受影响区域上来施用。[0183]本文在实施例中所应用的大麻素(诸如，大麻二酚)的量仅为说明性的，并且应意识到可使用较少和较多的量，其可由技术人员常规优化。通常优选地，向5-100cm²的面积应用在治疗上相当于0.1至200mg大麻素(诸如，大麻二酚)的量。然而，在本发明的局部应用中使用的大麻素的量通常为在使用这些试剂的其它治疗方法(例如，癫痫)中所用的常规剂量的一小部分。[0184]根据一些实施方式，将组合物定期应用到受影响区域，直到获得缓解。在一个优选实施方式中，使用选自下组的给药方案将组合物施用给需要此治疗的患者的皮肤：每小时，[0185]在一些实施方式中，本发明的组合物可以选自但不限于下组的形式提供：液体或[0186]在一个实施方式中，组合物包含杂质，其中以组合物总重百分比计的杂质的量选自下组：少于20%杂质(基于组合物总重);少于15%杂质；少于10%杂质；少于8%杂质；少于5%杂质；少于4%杂质；少于3%杂质；少于2%杂质；少于1%杂质：少于0.5%杂质；少于0.1%杂质。在一个实施方式中，组合物包含微生物杂质或次级代谢物，其中以组合物总重百分比计的微生物杂质的量选自下组：少于5%;少于4%;少于3%;少于2%;少于1%s;少于0.5%;少于0.1%;少于0.01%;少于0.001%。在一个实施方式中，组合物是无菌的，并且被存储在密封无菌的容器中。在一个实施方式中，组合物不含可检测水平的微生物污染物。[0187]前述实施方式是对应用的说明，在所述应用中可以使用根据本发明的使用大麻素(例如大麻二酚)治疗痤疮的方法。本领域普通技术人员将容易理解，用于治疗痤疮的其他大麻素给药方式也是合适的，并且也符合本发明。[0189]本说明书中的以下定义旨在以说明性而非限制性意义解释。因此，他们被解释为包含性的，并且不受限于所阐述的具体定义。[0190]拮抗剂：不增强或刺激受体的功能特性，而是通过激动剂阻断这些作用的化合物。[0192]大麻素：如本文所用的，其意在包含与大麻素受体相互作用的化合物和多种大麻甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇，3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮，(一)-(3S,4S)-7-羟基-△6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基，(+)-(3S,4S)-7-羟基-△6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基，11-羟基-△⁹-四氢大麻酚，和△8-四氢大麻酚-11-酸);一些哌啶类似物(例如，(一)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二酚-1-乙酸酯));一些氨基烷基吲哚类似物(例如，(R)-(+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮);和一些开环吡喃类似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-(1,1-二甲基例包括在下面引用的参考文件中描述的那些化合物。[0193]大麻二酚：如本文所用的，其意指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚。[0194]在以下中描述了2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯al.,J.Am.Chem.Soc.,87:3273(1965),其通过引用的方式在此并入。[0197]复合敷料：被设计用于提供温暖和保护以吸收可能从切口或创伤处排出的大量液体；其由无纺织物覆盖物组成，包封着带有或不带有吸收巾的纤维制品。[0200]皮肤：动物体的外层覆盖物。哺乳动物皮肤包括三层：(i)表皮层，其主要由角质形成细胞以及少量黑素细胞和拉格朗斯细胞(抗原呈递细胞)组成；(ii)真皮层，其包括神经末梢、汗腺和油(皮脂)腺、毛囊和血管，并且其主要由成纤维细胞组成；和(ii脂肪和结缔组织的皮下组织层。表皮本身由两层构成，外层的角质层和内层的表皮基底层，有时称为基底膜。角质层的作用在于形成保护下层组织免于感染、脱水、化学品和机械应力影响的屏障。的变体被理解为暗示包括所述整数或整数组但不排除任何其他整数或整数组。[0205]本文使用的所选术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到并且贯穿始终。除非另外定义，否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所述领域的普通技术人员通常理解的相同含义。[0206]本领域技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，可对本文所述的发明进行变化和修改。本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括在说明书中提及或指示的单独或共同的所有步骤、特征、制剂和化合物，以及它们任何和所有的组合或任何两个或更多个步骤或特征。[0207]本文中引用的每篇文件、参考文献、专利申请或专利通过引用以其整体明确地并入本文，这意味着读者应该阅读并将其视为本文的一部分。仅为了简洁的原因而不在本文[0208]本文提及的任何产品或通过引用并入本文的任何文献中所述的任何产品的生产商说明、描述、产品说明书和产品页通过引用并入本文中，并且可以用于本发明的实践中。[0209]本文描述的发明可包括一个或多个数值(例如，浓度)的范围。数值范围将被理解为包含该范围内的所有值，包括定义该范围的值以及与该范围相邻的值，所述与该范围相邻的值导致与紧邻限定该范围边界的那个值的值相同或基本相同的结果。[0210]以下实施例应被解释为仅是说明性的而不是以任何方式限制本公开的其余部分。这些实施例仅用于举例说明本发明的目的。它们不应被理解为对如上所述的本发明的广泛概述、公开或描述的限制。无需进一步详细说明，相信本领域技术人员可以使用前述说明最大限度地利用本发明。在前述和一下实施例中，所有温度均以未校正的摄氏度示出；并且，除非另有说明，否则所有份数和百分比均以重量计。实施例[0211]在本发明的若干非限制性实施方式的以下描述中将更全面地描述本发明的其他特征。该描述仅被包含用于例示本发明的目的。其不应被理解为对上文中所阐述的本发明的广义概述、公开或说明的限制。[0213]用于确定包含大麻二酚的组合物的渗透性的示例技术。[0214]对人皮肤渗透性的研究已进行了数十年。皮肤由两个主要层组成，外层表皮和内层真皮。角质层("SC")是表皮最外层的10-20μm,其是皮肤对大多数药物透皮递送具有极大扩散阻力的原由。大多数的皮肤酶活性仰赖于活表皮的基底细胞层。纤维状胶原是真皮的主要结构组分。皮肤脉管系统由这种胶原支撑，并且位于表皮下方几微米处。基本上，渗透在这里结束并且开始全身性摄取。许多研究人员根据皮肤渗透剂的理化参数(分子量、分子体积、亲脂性、氢键电位、极性等)建立了皮肤渗透性关系。然而，当时，需要对这些皮肤渗透性关系进行调整以考虑这些药物的极端亲脂性与同时发生的代谢的潜在并发症。[0215]需要对大麻素的皮肤代谢有所了解以对它们向表皮和真皮中的递送进行选择和优化。此外，由于局部体内研究的皮肤代谢不容易与血液代谢、肝代谢或其它组织代谢区分开来，因此更好地是在体外研究皮肤代谢。然而，任何这样的体外研究的成功极大地依赖于发现模拟体内条件的理想条件，特别是在保持组织活性方面。因此，选择最佳接受液(receiversolution)对于任何这样的体外研究的成功来说是至关重要的。[0216]可使用高压液相色谱(HPLC)研究样品中的大麻二酚。合适的HPLC系统可由以下组C-18反向Spheri-5μm柱(220x4.6mm),使用设置为215nm波长的UV检测器。移动相可包括乙腈：含有0.1%三乙胺的25mM磷酸盐缓冲液(pH3.0)(80:20)。移动相的合适流速为1.5mL,[0217]PermeGear贯流式(In-Line,Riegelsville,Pa.)扩散池系统适合于皮肤渗透研CN110769819A说明书18/47页究。在将皮肤固定于池中之后可测量透过表皮的水分流失量(EvaporimeterEP1TM,散池中的皮肤表面保持在32℃。合适的接受液是HEPES-缓冲的Hanks平衡盐与包含庆大霉加到含有或不含6%v/v的渗透增强剂的供体载体(丙二醇：Hanks缓冲液(80:20))溶液中，[0219]这种研究的结果表明，大麻二酚可经由局部途径使用根据本发明的组合物来递酚的量。[0220]实施例2中的溶解度为3.5%,但在丙二醇(PG)和乙醇中的溶解度为约6-7%。在油醇(0A)中的溶解度大于8%(在研究中没有趋向更高)并且在异丙醇(IPA)中的溶解度大于14%。溶解度研究挥发性溶剂将CBD保持在溶液中(非结晶),即防止在高浓度(约40-50%)时结晶)。[0228](a)I型：5%CBD/10%0A/10%PG/10%HDS/65%IPA(添加了一些HD的良好靶标。将一滴制剂置于显微镜载玻片上，蒸发高挥发性溶剂后没有CBD结晶。1小时后残留物保持无结晶，因此加入更多的CBD以制备14%CBD/9%0A/9%PG/9%HDS/59%IPA溶[0229](b)II型：14%CBD/4.5%0A/13.5%PG/4.5%HDS/63.5%IPA。该溶液在一小时后或过夜后也不形成晶体。下看起来清澈，不发黄。在显微镜载玻片和皮肤上的仅液态CBD的膜具有高摩擦力，因此可能不会被患者接受。应用到1cm²的10%IPA溶液产生约10微米厚的层(10mg),大致为角质层的厚度。制备在IPA中的15%CBD和在50/50IPA/HDS中的15%CBD,不会立即产生晶体。[0231](d)I型和II型均用1%KlucelMF增稠。两者都花了几分钟变得不那么发粘，即使在两天后它们都没有形成晶体(显微镜载玻片上的样品)。III型也是胶凝的并且是发粘的。过夜后出现了针状晶体。残留25%的CBD。[0233](f)V型：加入0A形成IV型以防止过夜结晶。其为7.6%CBD/8%0A/8%PMS/76.4%HDS,残留CBD为32%。过夜后没有晶体。进一步添加CBD和PMS以制备10%CBD/7.7%0A/8.7%PMS/73.6HDS,残留38%CBD,具有相似的触感并且无晶体。[0234](g)VI型：14%CBD/6%0A/6%PG/10%HDS/64%IPA,残留54%CBD。该制剂在48小时后有晶体。加入Klucel,48小时后仅少量晶体。与具有更高OA和PG的其他两种凝胶相比，其粘性较低。[0235](h)VII型：15%CBD/10%摩洛哥坚果油/10%HDS/65%IPA,残留60%CBD.2-3小时[0236](i)VIII型：15%CBD/5%PMS/10%0A/70%HDS。触感良好且无晶体。[0237](j)IX型：10%CBD/7%摩洛哥坚果油/7%ISA/9%PMS/67%HDS。无晶体。[0238](k)X型：15%CBD/13%ISA/7%PMS/66%HDS,残留43%CBD.无晶体。[0239](1)XI型：15%CBD/12.5%HDA/6%PMS/66.5%HDS,残留45%CBD,无晶体，仅有在[0240](m)XII型：15%CBD/12.5%ODDA/6%PMS/66.5%HDS,残留45%CBD,无晶体，仅有[0241](n)XIII的原因是减少刺痛、气味和降温的可能性。[0242](o)XIX型：15%CBD/10%0DDA/40%IPA/35%HDS,残留60%CBD.无晶体。[0243](p)向XIII肤上的触感非常好，而且不那么发粘。[0245](r)XXI型：制备更高的CBD浓度：20%CBD/10%0DDA/70%IPA,残留67%CBD且无晶[0247](t)XXIII型：10%CBD/12.5%PMS/4.5%IPA/72%HDS,触感良好且无晶体，残留42%CBD。添加约4%矿脂，具有无晶体的混浊溶液(源于矿脂)。CN110769819A说明书20/47页[0250]制备大麻二酚与硅氧烷以及其它赋形剂的其它制剂。[0252]CBD2是灰白色的晶体粉末，其产生与CBD1溶液形成鲜明对比的透明溶液，所述CBD1溶液在一天结束时变色。CBD2溶液中没有一个在第1天结束时变色并且看起来澄清。[0255]5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS[0256]重复进行痤疮“喷雾”制剂A-7,除了其没有任何变色并且为澄清之外，其表现相同。其在一天结束时没有显示出变色的迹象。[0258]a)滴一滴在显微镜载玻片上，覆盖约1cm²,无晶体出现，但当在当天晚些时候(大约4小时后)用手指剧烈摩擦(这导致晶体生长)时有晶体出现。[0259]b)将A型液滴滴在皮肤上并用手指展开。其干燥迅速，在皮肤上光滑透明。这些结果与含有CBD1的A-7的行为一致。[0261]d)向A型制剂中添加约100mg的PMS以使其为约3%PMS:1%。看起来使用皮肤印迹技术减少了结晶，但这只是定性观察。[0263]5%CBD/1.7%HDA/1.2%PMS/92[0266]5.25%CBD/1.15%PMS/1.22%IPA/92.[0267]该制剂的目的是确定是否可用IPA替代HAD。[0269]将C型液滴滴于显微镜载玻片上并将其展开以形成透明薄膜，其迅速变成白色薄膜。在显微镜下，显示被PMS粘在一起的微小晶体。当放在皮肤上时，它也会变成垩白色。发明人尝试增加额外的PMS达到约5%,但这并没有使垩白色消失，但这降低了速度。[0270]实施例4[0272]为确定arlamolE(AE)或肉豆蔻酸异丙酯(IPM)是否可以取代己基癸醇(HDA),因为二者都用在痤疮制剂5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS的局部用药物产品中。[0274]最初因用于CBD1时产生深紫色而避免使用的AE被发现是HAD的最佳替代物并且甚制剂中没有。21/47页21/47页20%,因为溶解额外CBD的时间相当长。[0277]制备各自5克的5%CBD/2.5%AE/1%PMS/91.5%HDS和5%CBD/1%AE/1%PMS/不产生这些液滴，因此假设液滴是“AE中的过饱和CBD”。没有摩擦，不会产生液滴，制剂看起来像透明薄膜。[0278]制备5克5%CBD/2.5%IPM/1%PMS/1%IPA/90.5%HD在AE中的溶液为71%。[0282]10%CBD/4%AE/1%PMS/1%I[0285]测试5%、10%和15%CBD浓度的几种其他制剂。[0287]痤疮制剂为基于醇(异丙醇[IPA])的以允许用Klucel增稠，和基于硅氧二硅氧烷[HDS])的以允许喷雾制剂。银屑病制剂是基于硅氧烷的，并用聚甲基硅氧烷[0289]痤疮“凝胶”[0291]在1%Klucel下，该凝胶和所有1%凝胶均基本被增稠，由此其可用带滴管的容器应用以在皮肤上展开。在该制剂中添加了额外的Klucel使其变得更硬。[0292]A-2:5%CBD/3.33%HDA/50%IPA/40.67%HDS/1%KlucelMF[0293]A-3:5%CBD/3.33%HDA/75%IPA/15.67%HDS/1%KlucelMF[0294]A-4:10%CBD/6.67%HDA/75%IPA/7.33%HDS/1%KlucelMF[0295]A-5:15%C[0296]A-6:15%CBD/7.5%HDA/70%IPA/6%HDS/1[0297]该制剂具有多0.5%的Klucel并且更粘稠。CN110769819A说明书22/47页[0299]A-7:5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS[0301]A-9:15%CBD/7.5%HDA/1%PMS/1%IPA/1%D5/74.5%HDS时间颜色变深。[0304]牛皮癣制剂(类似于痤疮喷[0306]P-2:10%CBD/6.67%HDA/5%PMS/7[0307]P-3:15%CBD/7.5%HDA/5%PMS/1%IPA/[0308]P-4:15%CBD/7.5%HDA/10%PMS/1%IPA/[0310]实施例6受性和药代动力学(PK)。[0313]测试产品、剂量和施用模式、批号：[0318]表2:5%BTX1503的组成[0319]成分5%溶液(%w/w)六甲基二硅氧烷(HDS)92.0聚二甲基硅氧烷1.0聚丙二醇-15(PPG-15)硬脂醚2.0大麻二酚(CBD)5.0受单次(QD)施用或以BID施用(间隔12小时)的研究药物。[0326]在第一次给药之后的首个24小时将参与者约束在临床场所。在第一次给药之前和之后12小时获取用于CBC和化学分析的抽血以及用于尿液分析的尿样。在给药前(给药前15于PK分析的血样。对于接受BID给药的参与者，在第1日在第二次给药之后30、60和90分钟以[0327]在第一次研究药物施用后的整个24小时内监测安全性。在整个24小时的诊所内药研究药物后，参与者具有清除期并在第8天返回诊所，于此时获得用于研究药物水平的安[0328]在第8天访问时，参与者在临床场所接受他们的多次给药(14天)阶段的第一次QD或BID研究药物应用。参与者接受给药至第21天。所有参与者每日返回临床站点。对于接受QD给药的参与者，每日在临床场所中在早晨大约相同的时间(±1小时)进行给药。接受BID给药的参与者被告知当不在临床时如何应用研究药物。对于接受BID给药的参与者，第二次应用由参与者在12小时(±1小时)后自行给药。对于自行给药研究药物的参与者，记录日记并且该日记遵守记录合规性。临床场所或参与者尽可能均匀地施用每次施用的研究药物的总量以覆盖整个面部。[0329]在第15天访问时，除了每日研究药物应用和皮肤耐受性评估之外，还获得了针对研究药物低谷水平的安全性评估和抽血。[0330]在第21天访问时，在临床场所应用最后一次给药，并且获得24小时的P和24小时(第22天)进行皮肤耐受性评估。参与者在最后一次给药后48小时(第23天)返回以进行用于血液水平分析的最终抽血和最终皮肤耐受性评估。在第1天和第21天在施用后12和24小时进行尿液药物测试以评估THC的存在。在整个研究中监测不良事件和并用药物。