麻醉药示范课

第一章麻醉药第一节全身麻醉药第二节局部麻醉药麻醉药分类全身麻醉药(GeneralAnesthetics)——作用于中枢神经系统，使意识、感觉特别是痛觉和反射消失。可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药局部麻醉药(LocalAnesthetics)————作用于神经末梢及神经干，使局部感觉（重要是痛觉）丧失，不影响意识。麻醉药是使患者痛觉消失，方便进行外科手术的药品。第一节全身麻醉药(GeneralAnesthetics)全身麻醉药吸入性麻醉药(Inhalationnesthetics)静脉麻醉药(intravenousanesthetics)全身麻醉药根据给药途径可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药两大类，合用于大手术。一、吸人性麻醉药吸人性麻醉药又称为挥发性麻醉药，是一类化学性质不太活泼的气体或易挥发的液体，与一定比例的空气或氧气混合后，随呼吸进入患者肺部，气体分子在肺中扩散，通过肺泡进入血液，随血液循环分布至神经组织而发挥全身麻醉作用。

乙醚(Ether，1842年)、氧化亚氮(Nitrousoxide，1844年)和氯仿(Chloroform，1847年)是最早使用的吸人性麻醉药。（1）氧化亚氮（N2O笑气）氧化亚氯的麻醉作用较弱，在80％一85％的浓度时才干产生麻醉作用，容易发生缺氧症，因此，多作为辅助用药，常与其它全麻药合用。（2）醚类乙醚含有优良的全身麻醉作用,并有良好的镇痛及肌肉松弛作用，但由于易燃易爆、对呼吸道粘膜刺激性较大、诱导和苏醒缓慢等缺点，现已少用。（3）氯仿由于安全范畴窄，毒性大，已被裁减。

吸入性麻醉药氟——氟代烃类

20世纪出现了氟代烃或氟代醚类吸人麻醉药，即在低分子量的烃类及醚类分子中引入氟原子，能减少其易燃性，增加麻醉作用，现在临床上含氟的全麻药几乎完全能够取代早期的全麻药。临床上有应用价值的含氟药品有氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等。氟烷化学名：1，1，1-三氟-2-氯-2-溴乙烷。性质：本品为无色、易流动的重质液体，有类似氯仿的香气，味甜并有烧灼感。bp．49-51℃．可与乙醇、氯仿、乙醚混溶，不易燃，常压下与氧混合不易爆炸。遇光、热利湿空气都能缓缓分解，产生盐酸和光气，普通麝香草酚作稳定剂，密闭、冷暗处保存。鉴定：本品经氧瓶燃烧法破坏后、以稀氢氧化钠液吸取，加茜素蓝试液和醋酸钠的稀醋酸液，再加硝酸亚铈试液，即显蓝紫色。这含氟有机药品的普通鉴别办法。代谢：吸人本品后，约合20％在肝脏中代谢，被氧化或在无氧状况下还原。尿中的代谢产物有三氟乙酸酯、溴化物、氟化物和氯化物的盐。另有约80％以原形从肺中排出。药理活性：本品的麻醉作用强而快速，约为乙醚的2-4倍，麻醉诱导期短，恢复快，对呼吸道黏膜刺激性小，但对心、肝、肾有一定的毒性，可用于全身麻醉及诱导麻醉。二、静脉麻醉药静脉麻醉药又称为非吸人性全身麻醉药。这类药品普通是某些水溶性的化合物，大部分是盐类。药品通过静脉注射进入血液随血液循环进人中枢神经后产生作用，麻醉作用快速．对呼吸道无刺激作用，不良反映少，在临床上占有重要地位，但麻醉的深浅程度较难控制，惯用于吸入全麻的诱导以及在复合全麻中应用。最早应用的静脉麻醉药——巴比妥类药品最早应用的静脉麻醉药为超短时的巴比妥类药品，有海索比妥钠（1932）、硫喷妥钠(1933年)、硫戊妥钠、美索比妥钠等。这些超短时巴比妥类药品由于脂溶性较高，极易通过血脑屏障达成脑组织，因此麻醉用快。但由于药品的脂溶性强，可快速地由脑组织分布到其它组织，因此麻醉持续时间较短，普通仅能维持数分钟。优点是作用快，对呼吸道黏膜无刺激性，缺点为安全范畴窄．高浓度会克制呼吸和循环。临床上重要用于诱导全麻和基础麻醉，与吸入麻醉药配合使用。非巴比妥类静脉麻醉药近年来，非巴比妥类静脉麻醉药不停发展，已有多个品种供临床使用。如羟丁酸钠、丙绊尼地、依靠咪酯、氯胺酮、普鲁泊福、瑞芬太尼等。羟丁酸钠的麻醉作用较弱．起效慢，毒性小，无镇痛和肌松作用，可与其它麻醉药或安定药合用，用于诱导麻醉和维持麻醉。丙泮尼地麻醉作用快，苏醒也快，惯用于短时间的小手术或诱导麻醉。普鲁泊福又名丙泊酚，是一种新构造类型的速效、短效静脉全麻药，麻醉作用比硫喷妥钠强1．8倍。临床重要用于全身麻醉的诱导和维持，含有镇痛作用，常和镇痛药和吸人麻醉药合用。瑞芬太尼为强效麻醉性镇痛药，因构造中含有酯键能快速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，作用时间短促。合用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。盐酸氯胺酮化学名为2-(2-氯苯基)-2-甲胺基-环己酮盐酸盐。本品为白色结晶性粉末，无臭，mp．259-263℃，在水中易溶。10％的本品水溶液显弱酸性。游离碱mp．91-94℃。本品在碱性条件下会使氯胺酮游离析出，故临床上不得与弱碱性的药品，如巴比妥盐溶液，混合使用。氯胺酮有一手性中心，其右旋体的让痛和安眠作用分别为左旋体的3倍和1．5倍，而左旋体会产生恶梦幻觉等副作用。但临床药用其外消旋体。盐酸氯胺酮本品能选择性地阻断痛觉冲动向丘脑和皮质传导，而不克制整个中枢神经系统。麻醉时呈浅睡状态，痛觉消失，意识含糊，对环境变化没有反映。但意识和痛觉分离，甚至出现古怪和不愉快的幻觉，这种现象称为分离麻醉。本品麻醉作用快、时间短，并含有镇痛作用，多用于门诊病人、儿意、烧伤病人的麻醉。可采用静脉或肌肉注射。本品副作用重要为血压升高和心率加紧，并有幻觉、噩疆梦等副作用。由于易产生幻觉，被滥用为毒品。其原料药属Ⅱ类精神药品，应按国家规定进行管理和使用。本品在体内的重要代谢途径为N—去甲基化，代谢产物仍具活性。大部分被转化为苯基环己酮随尿排出。第二节局部麻醉药

局部麻醉药简称局麻药，是指局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药品，即在乎识未消失状态下使身体的某一部分失去痛觉，方便进行外科手术，普遍应用于口腔、眼科、妇科和外科小手术。优秀的局麻药含有下列特性：①选择性地作用于神经组织，对相邻的其它组织无不良影响；②作用品有可重复性；③作用强，毒性小；④产生麻醉的诱导期短；⑤持续作用时间长；⑥溶于水。一、普鲁卡因的发现过程

临床最早使均的局麻药是从南美洲植物古柯（ErythroxyloncocaLam)树叶中提出的一种生物碱———可卡因(古柯碱，cocaine)，1844年应用于临床。由于可卡因安全性差，有成瘾性，其水溶液不稳定，高压消毒时易水解失效，且价格较高等缺点，使可卡因临床应用受到限制。人们对可卡因的构造进行改造，试图寻找更抱负的局麻药。首先，保存可卡因的双杂环基本母核，将可卡因完全水解或部分水解，得到的水解产物爱康宁和爱康宁甲酯均无局麻作用。将C-2位上的甲氧羰基去除，得到的托哌可卡因仍有局麻作用，但当用其它羧酸酸替代苯甲酸与爱康宁成酯后，麻醉作用减少或完全消失，阐明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中占有重要地位。另首先，对可卡因母核的构造进行简化，合成的α-优卡因-和β-优卡因部含有局麻作用。阐明莨菪烷双环构造也不是必需的。于是，集中研究了苯甲酸酯类化合物。1890年证明苯佐卡因含有局麻作用，进而合成了奥索方、新奥索方等，都含有较强的局麻作用，但溶解度小，不能注射使用，仅能用于表面麻醉。为了克服水溶性差的缺点，在苯佐卡田构造中引入脂肪氨基侧链合成了一系列氨基苯甲酸酰胺酯化合物。终于在1904午找到了局部麻醉作用优良的药品普鲁卡因。从可卡因到普鲁卡因的发展过程，启示人们能够从简化天然产物的构造来寻找新药。二、局部麻醉药的构造类型1、芳酸酯类2、酰胺类3、其它类1、芳酸酯类——芳酸酯类局麻药的基本构造特性为由芳香酸和氨基醇形成的芳酸酯。

化学名为4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因(NovocaineHydrochloride)。

理化性质：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，昧微苦而麻舌，mp．154-157℃。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。o.1mol／L水溶液的pH为5-6.5。本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存。水溶液碱化可得普鲁卡因，其pKa为.8，mp．57-59℃。本品分子构造中含有酯键，水溶液不稳定，易被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇后失效，对氨基苯甲酸经久贮或高温加热，可脱羧为苯胺，苯胺易氧化变色，从而使注射液变黄。对氨基苯甲酸用于人体时会产生刺激性．故药典规定对注射液中的对氨基苯甲酸进行限量检测。水解速度受温度和pH的影响较大，随pH增大，水解速度加紧，pH＜2．5时．水解率也增大，在pH3-3．5时最稳定。在相似PH时，温度升高，水解速度增大。药典规定本品注射液pH为3.5-5.0，灭菌以100℃加热30min为宜。水解反映鉴别反映：本品显芳伯胺的持征反映，在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加入碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮化合物沉淀，可用于鉴别。代谢：本品在体内进人神经组织的速度很快，降解速度亦快。在体内经酯酶作用快速水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。80％的对氨基苯甲酸以原形或结合形式由肾脏排出。作用机理：本品能竞争性地与神经细胞上的钠离子通道牢固结合，阻滞钠离子的进人，妨碍神经纤维的传导。临床重要用于浸润麻醉、传导麻醉、硬膜外麻醉及局部封闭疗法等。合成：本品合成以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得硝基卡因，再经还原、成盐后即得。普鲁卡因至今仍为国内外临床广泛使用的基本药品之一，毒性低，但局麻作用不够强，稳定性差，酯基易水解。为了克服普鲁卡因的缺点，以其为先导物，对苯环、酯键、侧链进行改造合成了一系列酯类局麻药。（1）在普鲁卡因苯环上以其它基团取代时，由于空间位阻增加，使酯基水解减慢。鲁卡因、羟普鲁卡因等，局麻作用增强，速、持久。（2）苯环上氨基引入取代烷基，能够增强局麻作用。如丁卡因(Tetracaine)，其局麻作用比普鲁卡因约强10一15倍，穿透力强，临床用于黏膜麻醉和硬膜外麻醉。即使其毒性比普鲁卡因强，但由于使用剂量小，故毒副作用实际低于普鲁卡因。因构造中仍有酯基，水解性与普鲁卡因相似，但速度稍慢。（3）在侧链的碳链上引入甲基，增加位阻使酯基不易水解，局麻作用时间延长。如海克卡因和美普卡因等。

（4）羧酸酯中的—O—若以其电子等排体—S—替代，则脂溶性增大，显效快。如硫卡因的局麻作用较普鲁卡因强，毒性也增大，可用于浸润麻醉及表面麻醉。由于毒性大，已被停用。2．酰胺类

酰胺类局麻药的基本构造特性为酰苯胺的基本母核，在苯胺的芳环上2位或2，6-位有单取代或取代基。取代酰苯胺构造比较稳定，不易水解，活性和毒性均较苯甲酸酯类药品强。酰胺类局麻药利多卡因的局麻作用比普鲁卡因强2倍，作用时间延长1倍，穿透力强，合用于多个局部麻醉，另外，还含有抗心律失常作用。在其后合成了一系列酰胺类局麻药，如布比卡因(丁呢卡因，Bupivacaine)、甲哌卡因(MePivacaine)等，由于利多卡因有较多优点，近年来偏重于寻找酰胺类的新局麻药。如20世纪90年代中期上市的罗呢卡因(Ropivacaine)。化学名：N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物。理化性质：本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦，继有麻木感，mp75-79℃。易溶于水和乙醇，可溶于氯仿，不溶于乙醚。4.42％溶液为等渗溶液，0.5％水溶液pH为4.0-5.5。pKa为7.8。无水物mp．127-129℃。本品构造中含有酰胺键，比酯键稳定，并且酰胺基邻位有两个甲基，有空间位阻，故本品在酸性或碱性溶液中均较稳定，不易水解。体内酶解的速度也较慢这也是利多卡因比普鲁卡因作用强、维持时间长、毒性大的因素之一。盐酸利多卡因分析办法：本品含碱性叔胺构造，与三硝基苯酚试液生成沉淀，可用于分析测试。鉴定：本品的游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，如与氯化钴试液生成蓝绿色沉淀，遇硫酸铜试液即显蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。代谢：本品在体内大部分由肝脏转化降解，重要是N—脱乙基代谢物，生成的仲胺和伯胺对中枢神经系统的毒副作用较大。另外，酰胺键水解生成苯胺及其部分氧化物。约10％量的药品未经水解，以原形从尿中排出药理活性：本品为较抱负的局麻药，作用强，维持时间长，穿透性好，扩散性强，可用于多个局部麻醉。作用机理：本品作用于细胞膜的钠离子通道，可用于治疗心率失常。3、其它类（1）以电子等排体—CH2—替代能基中的—O—，得到氨基酮类化合物，如达克罗宁，其麻醉作用和穿透力强，作用快而持久，毒性较普鲁卡因低。（2）以醚键替代局麻药构造中的酯基或酰胺基，则得到氨基醚类化合物，如二甲异喹，其稳定性增加，表面麻醉作用比可卡因强1000倍，而毒性仅为可卡因的2倍。（3）另外，氨基甲酸酯类兼有酰胺和酷类两种构造，如卡比佐卡因，为一高效、强效的局麻药，可用于有炎症组织的麻醉。3、其它类（1）以电子等排体—CH2—替代能基中的—O—，得到氨基酮类化合物，如达克罗宁，其麻醉作用和穿透力强，作用快而持久