2025年生物医药工程师《药物制备与质量控制》备考题库及答案解析

2025年生物医药工程师《药物制备与质量控制》备考题库及答案解析一、药物制备工艺与放大生产1.【单选】在API结晶过程中，若溶剂残留量超标，最可能破坏的CQA是A.晶型纯度 B.残留溶剂 C.重金属 D.微生物限度答案：A解析：晶型纯度直接决定溶解度与生物利用度，溶剂残留过高会诱导晶型转晶或共晶，属于关键质量属性（CQA）破坏。2.【单选】将实验室5L反应釜放大到500L生产釜，保持单位体积功率P/V不变，搅拌转速n应如何调整？已知几何相似，Re在湍流区。A.n不变 B.n×0.1 C.n×0.215 D.n×2.15答案：C解析：P/V∝n³d²，几何相似d∝V^(1/3)，故n₂=n₁(V₁/V₂)^(1/3)=n₁(5/500)^(1/3)=n₁×0.215。3.【多选】连续流反应器制备高活性中间体时，可显著降低的风险有A.热失控 B.暴露时间 C.返混 D.放大效应 E.溶剂用量答案：ABD解析：微通道反应器比表面积大，传热速率快，抑制热失控；停留时间短，减少降解；放大通过“编号放大”而非体积放大，降低放大效应。返混在连续流中仍存在，溶剂用量未必减少。4.【计算】某API两步合成，第一步收率78%，第二步收率85%，若起始原料投料100mol，终产品理论分子量420gmol⁻¹，实际得到纯品26.5kg，求总收率与质量收率。答案：理论产量=100×0.78×0.85=66.3mol=66.3×420=27.85kg总收率=26.5/27.85=95.1%质量收率=26.5/(100×0.420)=63.1%5.【问答】说明“质量源于设计”（QbD）中设计空间与正常操作范围（NOR）的区别，并给出建立设计空间的统计工具各1例。答案：设计空间是经证明的输入变量多维组合，在此范围内操作可确保质量，无需额外监管批准；NOR是工厂日常控制的子空间，通常更窄，用于减少工艺漂移。建立设计空间常用工具：DoE（如BoxBehnken）、贝叶斯优化；NOR建立常用多变量统计过程控制（MSPC）或T²控制图。二、原料药（API）纯度与杂质谱控制6.【单选】采用加校正因子的主成分自身对照法测定杂质，若杂质校正因子0.8，主成分峰面积12000，杂质峰面积900，则杂质实际量为A.0.75% B.0.94% C.1.125% D.1.20%答案：B解析：实际%=900×0.8/12000×100%=0.94%。7.【多选】下列哪些杂质需按基因毒性杂质≤10ppm控制A.硫酸二甲酯 B.亚硝胺 C.甲基磺酸乙酯 D.苯胺 E.氰化钠答案：ABC解析：EMA/FDA指南列明的1类或2类基因毒性杂质；苯胺需按TTC34μg/天计算，未必10ppm；氰化钠为普通毒性，按PDE控制。8.【计算】某API最大日剂量200mg，检出亚硝胺杂质N亚硝基二甲胺（NDMA）0.18ppm，计算日摄入量并判断是否超标（TTC26.5ng/天）。答案：日摄入=200mg×0.18ppm=36ng>26.5ng，超标，需召回或改进工艺。9.【问答】阐述“杂质谱一致性”在仿制药注册中的技术审评要点，并给出证明一致性的三种对比方式。答案：审评要点：杂质种类、含量、保留时间、UV谱图、质谱碎片、相对响应因子需与参比制剂一致；新增杂质需定性并符合ICHQ3A/B限度。三种对比方式：1.强制降解试验并比较峰增长趋势；2.采用LCMS/MS对杂质进行结构确证并与RLD杂质谱比对；3.交叉验证方法：互换色谱柱与梯度，确认杂质保留行为一致。三、药物制剂工艺与关键参数10.【单选】干法制粒压片时，若辊压由20kNcm⁻¹升至40kNcm⁻¹，片重不变，最可能升高的质量指标是A.脆碎度 B.崩解时限 C.硬度 D.溶出度答案：C解析：辊压升高，带状物密度增大，压片后硬度升高，脆碎度下降，崩解与溶出可能变慢。11.【多选】以下属于高剪切湿法制粒“终点”在线判断技术A.功率消耗曲线 B.扭矩‑时间积分 C.FBRM弦长分布 D.NIR水分密度 E.声学发射答案：ABCDE解析：均已被文献报道用于终点判断，其中FBRM可实时监测颗粒弦长，NIR可定量水分。12.【计算】某缓控释微丸包衣，理论增重10%，投料50kg，包衣液固含量15%，求需包衣液量。答案：增重=50×10%=5kg（干聚合物）包衣液量=5/0.15=33.3kg13.【问答】说明“喷雾速率‑风量‑物料温度”三角平衡对控释膜完整性的影响，并给出优化策略。答案：喷雾速率过高→微丸表面过湿，膜软、粘连；风量不足→干燥效率低，同样过湿；物料温度过高→溶剂蒸发过快，膜多孔、脆裂。优化策略：采用DoE建立设计空间，以出风露点≤10°C为干燥能力指标；先固定风量，逐步升高喷雾速率至出现轻微粘连前停止，再微调进风温度±2°C，使产品温度保持在Tg‑20°C附近，确保膜致密无孔。四、生物制品上游工艺与质量控制14.【单选】CHO细胞流加培养中，若谷氨酰胺浓度>8mM，最可能积累的副产物是A.乳酸 B.氨 C.丙酮酸 D.二氧化碳答案：B解析：谷氨酰胺脱酰胺生成氨，高浓度氨抑制细胞生长并影响糖基化。15.【多选】影响单抗电荷异构体比例的上游因素包括A.培养pH B.溶氧 C.铁离子浓度 D.收获时间 E.剪切力答案：ABCD解析：酸性异构体与C端赖氨酸剪切、脱酰胺有关；溶氧影响二硫键错配；铁离子促进氧化；延迟收获增加酸性峰。剪切力主要影响聚体。16.【计算】某2000L一次性生物反应器，初始活细胞密度0.5×10⁶cellsmL⁻¹，峰值密度20×10⁶cellsmL⁻¹，比生长速率μ=0.025h⁻¹，求理论达到峰值所需时间（假设指数生长）。答案：t=ln(20/0.5)/0.025=ln(40)/0.025=3.689/0.025=147.6h≈6.15天17.【问答】阐述“病毒清除验证”中“缩小模型”需满足的四项可比性要求，并给出低pH灭活步骤的常用缩小倍数。答案：四项要求：1.细胞株、培养模式、收获时间一致；2.病毒加入量≥1%体积，且滴度≥10⁶TCID₅₀；3.工艺参数（pH、时间、温度、搅拌）与商业化批一致；4.层析柱高径比、流速、缓冲液pH/电导相同。低pH灭活常用缩小倍数1/10～1/100，即生产批2000L，缩小至20L或2L，保持相同pH3.6±0.1、温度22±2°C、时间60min。五、下游纯化与病毒安全18.【单选】ProteinA层析洗脱峰收集时，若UV₂₈₀吸光度上升斜率>50mAUmin⁻¹，最合理的行动是A.立即开始收集 B.延迟收集至斜率<20mAUmin⁻¹ C.降低流速 D.提高洗脱pH答案：A解析：斜率阈值用于自动触发收集，防止目标抗体流穿；>50mAUmin⁻¹表明抗体已开始洗脱，应立即收集。19.【多选】可验证用于“病毒过滤”的模型病毒包括A.MuLV B.Reo3 C.SV40 D.MVM E.PRV答案：ABDE解析：SV40直径45nm，大于20nm病毒滤膜，不能穿透，仅作挑战病毒；其余为指南推荐。20.【计算】某单抗下游收率：ProteinA92%，低pH病毒灭活98%，阴离子层析95%，病毒过滤99%，纳滤后超滤浓缩97%，求总收率。答案：总收率=0.92×0.98×0.95×0.99×0.97=0.822→82.2%21.【问答】说明“柱寿命验证”需覆盖的三个批次及接受标准，并给出ProteinA配基脱落测定方法。答案：需连续运行三批生产规模，每批≥200cycle，收率下降≤10%，纯度≥95%，HCP≤100ppm，ProteinA脱落≤10ppm。配基脱落测定：采用商业化ProteinAELISAkit（如Cygnus），灵敏度≤50pgmL⁻¹；样品需酸水解后中和，避免抗体干扰；回收率80–120%，CV≤15%。六、分析方法开发与验证22.【单选】UPLC方法转换自HPLC，若粒径由5µm降至1.7µm，柱长由250mm减至100mm，理论塔板数N约A.不变 B.增加1.5倍 C.增加2.5倍 D.减少一半答案：C解析：N∝L/dp，(100/1.7)/(250/5)=2.35，约增加2.5倍。23.【多选】下列哪些检测器可用于无发色团氨基酸的HPLC测定A.CAD B.RID C.FLD（衍生后） D.UV200nm E.MS答案：ABCE解析：UV200nm灵敏度低且基线漂移大，一般不作为首选。24.【计算】某含量方法验证线性，浓度范围80–120%，回归方程y=1.005x+0.03，r=0.9998，求80%浓度点回算偏差。答案：回算浓度=(1.005×80+0.03)/80=80.43，偏差=(80.43–80)/80×100%=0.54%，符合±2%接受标准。25.【问答】阐述“强制降解”试验中“质量平衡”接受标准及当质量不平衡时的排查策略。答案：接受标准：主峰+杂质总和与初始值差异≤5%；若不平衡，排查：1.是否存在未分离降解峰，采用不同选择性色谱柱；2.是否降解产物无UV响应，改用CAD/MS检测；3.是否挥发损失，采用密闭降解；4.是否吸附，用硅烷化容器或添加硅烷化试剂。七、稳定性研究与有效期制定26.【单选】ICHQ1A(R2)推荐长期稳定性试验的最低时间点是A.036912月 B.03612月 C.0612月 D.012月答案：B解析：至少0、3、6、9、12月，但9月为可选，最低需覆盖0、3、6、12月。27.【多选】下列哪些变更需提交至少3个月加速与长期稳定性数据A.原料药合成路线变更 B.制剂增加规格 C.包材变更由PVC→AClar D.生产场地变更 E.工艺放大10倍答案：ACD解析：B、E若工艺不变、处方比例不变，可仅提交加速1月与长期0月，后续承诺报告；包材变更影响阻隔性，需提供3月数据。28.【计算】某注射液40°C加速6月含量下降3.2%，假设一级动力学，求25°C下有效期（Ea=18kcalmol⁻¹）。答案：k₄₀=ln(100/96.8)/6=0.00543月⁻¹ln(k₂₅/k₄₀)=(Ea/R)(1/298.15–1/313.15)=18000/1.987×(–0.00051)=–4.62k₂₅=k₄₀×e^(–4.62)=0.00543×0.0098=0.000053月⁻¹t₉₀=ln(100/90)/k₂₅=0.10536/0.000053=1988月≈166年，实际取24月并持续长期验证。29.【问答】说明“括号法”与“矩阵法”在稳定性方案中的适用条件及监管风险。答案：括号法适用于相同配方、不同规格或包装，仅极端状态测试，如10、30mL装量测首尾；矩阵法适用于多规格、多批次、多包装组合，按1/3或1/2比例减少测试点。风险：若中间规格或包装稳定性差异大，可能漏检，需先证明其相似性（如水分、氧含量趋势一致），并在申报资料中提供风险评估。八、法规与注册申报30.【单选】中国2020年版药典首次将“基因毒性杂质”控制纳入通则的编号是A.9301 B.9302 C.9303 D.9306答案：D解析：通则9306《基因毒性杂质控制指导原则》。31.【多选】ANDA申报中，需提交“风险评估”的模块包括A.3.2.P.2.1处方开发 B.3.2.P.2.3生产工艺开发 C.3.2.P.5.6分析方法开发 D.3.2.P.7包材 E.1.12.6环境评价答案：ABC解析：P.2.1、P.2.3、P.5.6需按QbD提供风险评估矩阵；包材与环境评价另需单独文件。32.【问答】阐述“可比性方案”（ComparabilityProtocol）在生物制品上市后变更中的作用及FDA审评时钟。答案：作用：允许企业在获得预先批准前提下，按既定方案执行变更并减少补充申请；涵盖工艺放大、场地变更、佐剂变更等。FDA审评时钟：CP纳入原始BLA，审评周期与BLA同步（12个月）；若上市后提交CP，按TypeC补充申请，60天静默期即视为批准，可立即执行。九、数据完整性与GMP现场核查33.【单选】21CFRPart11中，对电子记录“电子签名”要求必须不包括A.唯一性 B.不可转让 C.生物识别 D.审计追踪答案：C解析：生物识别为可选，非强制；必须确保签名与记录链接、不可伪造、审计追踪。34.【多选】现场核查发现HPLC序列中“进样时间”与“系统时钟”相差2h，可采取的补救措施包括A.出具偏差报告 B.提供原始审计日志 C.重新分析保留样品 D.更新SOP明确时钟同步频率 E.删除原始数据重新进样答案：ABCD解析：删除数据违反ALCOA+，不可接受；其余为纠正与预防措施。35.【问答】说明“混合样品”(compositesample)在稳定性研究中违反数据完整性的场景，并给出替代取样方案。答案：场景：将3个时间点的溶液混合后测定，掩盖降解趋势，无法溯源各点原始数据。替代方案：采用自动进样器序列，每瓶独立测定；若需减少分析量，可用“池化但分别保留”策略：每点取等量混合后测一次，同时保留未混合样品，若混合结果超标，用保留样