CN111225661A 稳定的大麻素组合物 （索米克研究公司）

(19)中华人民共和国国家知识产权局(21)申请号201880057929.4(22)申请日2018.07.06(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日(86)PCT国际申请的申请数据PCT/EP2018/0684512018(87)PCT国际申请的公布数据WO2019/008178EN2(71)申请人索米克研究公司地址德国杜塞尔多夫(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人郑斌尹玉峰A61K47/10(2006.01)A61K47/22(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K31/352(2006.01)(54)发明名称稳定的大麻素组合物(57)摘要组合物，其包含大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素，其中所述大麻素是针对氧化和/或光化学降解稳定化的，其特征在于，所述组合物包含基于泊洛沙姆之胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述泊洛沙姆胶束包封有大麻21.组合物，其包含亲脂生物活性化合物例如大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素，其中所述亲脂生物活性化合物是针对氧化和/或光化学降解稳定化的，其特征在于，所述组合物包含泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶束包封有所述亲脂生物活性化合物，并且其中所述非水性非烷氧基化溶剂具有下式：2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述大麻素是大麻二酚或四氢大麻酚。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述非水性非烷氧基化溶剂是生育酚，例如4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述泊洛沙姆与所述非水性非烷氧基化溶剂的重量比为9:1至99:1,并且优选为9:1至39:1,并且其中所述组合物还包含至多10重量%的量的甘油。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述亲脂生物活性化合物例如大麻素以相对于所述制剂总重量的0.1重量%至5重量%,优选0.1重量%至2重量%的量存在。6.包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物的药物制剂，其中所述药物制剂是经口或局部药物制剂。7.用于使亲脂生物活性化合物例如大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素针对氧化和/或光化学降解稳定化的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：a.将一定量的泊洛沙姆加热至第一温度，以形成所述泊洛沙姆的熔体，b.向所述泊洛沙姆的熔体添加一定量的具有下式的非水性非烷氧基化溶剂并进行混合，以将所述非水性非烷氧基化溶剂溶解在所述泊洛沙姆的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将所述第一均质液体混合物的第一混合温度维持在所述第一温度的10℃内，条件是所述第一混合温度至少对应于泊洛沙姆的熔化温度，3c.向所述第一均质液体混合物添加一定量的亲脂生物活性化合物例如大麻素并进行混合，以将所述亲脂生物活性化合物例如大麻素溶解在所述第一均质液体混合物中，并且从而形成第二均质液体混合物，同时将所述第二均质液体混合物的第二混合温度维持在所述第一温度的10℃内，条件是所述第二混合温度至少对应于泊洛沙姆的熔化温度，d.向所述第二均质液体混合物添加一定量的水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中所述具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的第三混合温度在所述第一温度的10℃内，条件是所述第三混合温度至少对应于泊洛沙姆的熔化温度；并进行混合，以形成包封有所述大麻素的泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶束在具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，e.将所述胶束溶液的温度降低至低于泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂熔化温度的温度。有聚环氧丙烷的中心疏水链，所述聚环氧丙烷的中心疏水链侧接有两个聚环氧乙烷的亲水9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述泊洛沙姆与所述非水性非烷氧基化溶剂的重量比为9:1至99:1,并且优选为9:1至39:1。10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中在步骤a.之后以及步骤b.之前，所述方法还包括以下步骤：任选地向所述泊洛沙姆的熔体添加一定量的可药用多元醇，特别是甘油，并进行混合，以将所述可药用多元醇溶解在所述泊洛沙姆的熔体中，同时维持所述第二均质液体混合物的温度在所述第一温度的10℃内，条件是所述温度至少对应于泊洛沙姆的熔化温度。11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述第一温度为50至99℃,优选60至90℃。12.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物用于降低亲脂生物活性化合物例如大麻素的氧化和/或光化学降解的用途。13.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物在药物制剂中，优选在经口或局部药物制剂中的用途。4稳定的大麻素组合物技术领域[0001]本发明涉及包含亲脂生物活性化合物(例如大麻素)的组合物，其中大麻素是针对氧化和/或光化学降解稳定化的。背景技术[0002]药物制剂允许活性成分进入身体并到达靶组织，从而可使其在身体发挥预期的作用。当活性成分必须经由给定途径施用时，应充分考虑活性成分及其制剂的理化特性。[0003]例如，活性成分经由经口途径通过肠道摄取，即进入全身循环的能力，在很大程度上取决于其对酸(胃液)、酶降解(例如胰腺酶)和水溶性的稳定性。[0004]同样，经由皮肤的摄取取决于活性成分绕过上皮肤层、下真皮并进入具有其血管的皮下环境的能力，所述上皮肤层由具有其皮肤细胞和纤维而没有血液和淋巴管的上表皮[0005]在肠道中，亲脂化合物借助具有两亲特性的胆汁盐而变成水溶性的。在胆汁盐的帮助下，亲脂组分被笼装在小的圆形结构，即所谓的胶束中，其由内部亲脂性和外部水溶性部分组成，并且因此可使亲脂成分(其是天然水不溶性的)具有水溶性。[0006]然而，内源方法具有相对低的效力。其最经常需要通过亲脂化合物本身刺激胆汁盐从胆囊释放，并通过伴随食物摄入刺激。效力取决于使成分与胆汁盐接触以形成乳剂的肠道的有规律的运动，以及可释放的胆汁盐的量。[0007]通常，该方法将亲脂化合物的摄取提高了高达5%至15%的生物利用度，其足以供应健康的年轻人。然而，在患病或老年人中，常规方法可能不足以发挥活性成分的预期效果醇/泛醌)或必需脂肪酸的缺乏症。此外，来自水果或蔬菜的通常具有亲脂性或类树脂不稳定成分的天然提取物可能不再被吸收。[0008]文献中描述了乳化这些成分的许多方法，并且已经使用了许多年。然而，由于这些乳剂在肠道中的不稳定性，其也可能具有低效力，其中乳剂可由于稀释至低于临界胶束浓[0009]上述问题在液体或凝胶状制剂中进一步加剧了，其在大多数情况下表现出不足的贮存期限，因为当与固体形式(例如锭剂或胶囊剂)相比，由于光和氧气暴露，待乳化的成分的降解进一步降低了乳剂中成分的可利用率。[0010]大麻素在水溶液中显示出低溶解度和稳定性，并且因此经常被配制成油性溶液或溶解在非常不适合摄取或局部应用的有机溶剂中。当配制成油性溶液或溶解在有机溶剂中时，大麻素会发生氧化降解和光化学降解二者，其很快就会被分析检测到。[0011]因此，需要提供其他不稳定的亲脂活性成分的制剂，所述成分在通过胃肠道时显示出改善的成分稳定性，并且还展示出优异的贮存期限，特别是当暴露于辐射、温度变化和/或阳光时。5或OH的C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，XR4、R₅、R₇、R₈彼此独立地对应于H或CH₃;并且优选地其中A对应于OH,其中X对应于直链或支链[0016]在第二个方面中，本发明因此提供用于使亲脂生物活性化合物(例如大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素)针对氧化和/或光化学降解稳定化的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：[0017]a.将一定量的泊洛沙姆加热至第一温度，以形成泊洛沙姆的熔体(melt),[0018]b.向泊洛沙姆的熔体添加一定量的具有下式的非水性非烷氧基化溶剂并进行混或OH的C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，其中X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R₁、[0021]c.向第一均质液体混合物添加一定量的大麻素并进行混合，以将大麻素溶解在第一均质液体混合物中，并且从而形成第二均质液体混合物，同时将第二均质液体混合物的6温度维持在第一温度的10℃内，条件是温度至少对应于泊洛沙姆的熔化温度，[0022]d.向第二均质液体混合物添加一定量的具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的温度在第一温度的10℃内，条件是温度至少对应于泊洛沙姆的熔化温度；并进行混合，以形成包封大麻素的泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶束在具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，[0023]e.将胶束溶液的温度降低至低于泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂的熔化温度的温度。[0024]在第三个方面中，本发明因此提供包含根据本发明的第一个方面的组合物的药物[0025]在第四个方面中，本发明因此提供根据本发明的第一个方面的组合物用于降低亲脂生物活性化合物例如大麻素的氧化和/或光化学降解的用途。[0026]在第五个方面中，本发明因此提供根据本发明的第一个方面的组合物在药物制剂中的用途。[0027]本发明的其他一些实施方案在从属权利要求中给出。附图说明[0028]下面参考附图描述本发明的一些优选实施方案，这些附图是为了举例说明本发明的当前一些优选实施方案的目的，而不是为了限制本发明的目的。在附图中，[0029]图1a显示大麻二酚(cannabidiol,CBD)溶液的两个色谱图，其中一个色谱图是在溶液制备当天(第0天，实线)测量的，而另一个色谱图是在制备之后275天(虚线)测量的，在此期间将溶液保持在室温下并暴露于自然光。[0030]图1b显示根据本发明的稳定化的大麻二酚(CBD)组合物的两个色谱图，其中一个色谱图是在组合物制备当天(第0天，实线)测量的，而另一个色谱图是在制备之后275天(虚线)测量的，在此期间将组合物保持在室温下并暴露于自然光。[0031]图2a显示在不暴露于光的大麻二酚(CBD)溶液(菱形)中和暴露于光的大麻二酚[0032]图2b显示在不暴露于光的根据本发明的稳定化的大麻二酚(CBD)组合物(菱形)中和暴露于光的大麻二酚(CBD)溶液(正方形)中，以μg/ml计的大麻二酚(CBD)含量的两个时间依赖性测量序列。具体实施方式[0033]应当理解，组合物中使用的化合物，特别是亲脂生物活性化合物，泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂等可以是可药用级的，即可药用的。[0034]应当理解，根据本发明的方法，在步骤a.胶来加工形成的熔体和混合物液体或凝胶，以确保充分混合并形成均质溶液或混合物。[0035]在第一个方面中，本发明因此提供稳定化的组合物，其包含亲脂生物活性化合物例如大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素，其中所述亲脂生物活性化合物例如大麻素是针对氧化和/或光化学降解稳定化的，其特征在于，组合物包含泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶7束包封有亲脂生物活性化合物例如大麻素，并且其中所述非水性非烷氧基化溶剂具有下[0038]在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物为液体或凝胶形式，其包含泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶束包封有亲脂生物活性化合物(例如大麻素)。将亲脂生物活性化合物包封在胶束中，一方面有助于在水环境中溶解亲脂生物活性化合物，并且另一方面有助于使亲脂生物活性化合物(例如大麻素)稳定化以抵抗降解，并且不需要其他有机溶剂来提高亲脂生物活性化合物(例如大麻素)的含量。[0039]在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，亲脂生物活性化合物可选自从植物或动物分离的亲脂生物活性化合物，并且特别是这样的对光敏感的亲脂生物活性素)的化合物。或者，亲脂生物活性化合物可以是活性药物成分物可选自大麻素，例如大麻二酚或四氢大麻酚。大麻二酚(CBD)是大麻中鉴定出的至少113种活性大麻素之一。其是主要的植物大麻素，占植物提取物的高至40%,并且由于临床报道显示没有副作用，特别是没有成瘾潜力，因此被认为具有广泛的潜在医学应用。众所周知，当暴露于光和/或热时其特别不稳定，并且因为溶液不能储存大于几天，因此储存为结晶固体。此外，大麻二酚在水溶液中微溶，这就是为什么可通过提供包封有大麻二酚的胶束在水溶液中的胶束溶液提高溶解度并因此提高生物利用度的原因。四氢大麻酚也是如此。[0040]在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，非水性非烷氧基化溶剂是育酚和三烯生育酚可易于从例如植物油、坚果和种子的来源商购获得。虽然其有助于形成特别稳定的胶束，而且本发明中有用的一些生育酚和/或三烯生育酚也具有维生素E活性。在不希望受特定理论束缚的情况下，认为将特别是在结构上类似于大麻素的生育酚与一种或更多种泊洛沙姆结合使用提供了在根据本发明的组合物中观察到的稳定化作用。[0041]在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，亲脂生物活性化合物(例如大麻素)以相对于组合物总重量的0.1重量%至10重量%,优选0.1重量%至7重量%的量存[0042]在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，亲脂生物活性化合物(例如大麻素)以相对于组合物总重量的0.1重量%至10重量%,优选0.1重量%至7重量%的量存在，并且泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂可以以相对于组合物总重量的10重量%至80重8量%,优选为15重量%至25重量%的量存在，而剩余部分由水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液形成。[0043]虽然根据本发明的组合物能够以相对于组合物总重量的0.1重量%至10重量%的量容纳亲脂生物活性化合物，但是大麻素的量通常为0.1重量%至3重量%、磷虾油和/或虾青素的量通常为0.1重量%至6.5重量%、刺番荔枝植物提取物的量通常为0.1重量%至8重量%、姜黄提取物的量通常为0.5重量%至4重量%、泛醌(ubichinone)的量通常为0.1重量%至5重量%,并且蜂胶和西伯利亚人参植物提取物的量通常为0.1重量%至4重量%。[0044]在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，水溶液可由具有两个或更多个羧基部分的羧酸或其盐的水溶液形成。特别地，具有两个或更多个羧基部分的羧酸或其盐的水溶液可进一步包含一种或更多种具有一个羧基部分的羧酸或其盐。具有两个或更多个羧基部分的合适的羧酸或其盐的实例是酸，例如三羧酸，例如柠檬酸或其单、二或三[0045]在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，组合物可包含泊洛沙姆的混合物，例如具有更大分子量的泊洛沙姆和具有更小分子量的泊洛沙姆的混合物，其中具有更大分子量的泊洛沙姆以相对于非水非烷氧基化溶剂为2:1至1:1,例如约4:1的重量比存在。[0046]在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，泊洛沙姆与非水性非烷氧基化溶剂的重量比为9:1至199:1,并且优选为9:1至39:1。该比率允许形成泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂的稳定的复合胶束，其进一步允许亲脂生物活性化合物(例如大麻素)具有良好的生物利用度。例如，在非水性非烷氧基化溶剂为生育酚的情况下，泊洛沙姆与生育[0047]在第二个方面中，本发明提供用于使亲脂生物活性化合物(例如大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素)针对氧化和/或光化学降解稳定化的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：[0048]a.将一定量的泊洛沙姆加热至第一温度，以形成泊洛沙姆的熔体，[0049]b.向泊洛沙姆的熔体添加一定量的具有下式的非水性非烷氧基化溶剂并进行混合，以将非水性非烷氧基化溶剂溶解在泊洛沙姆的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将第一均质液体混合物的第一混合温度维持在第一温度的10℃内，条件是第一混合温度至少对应于泊洛沙姆的熔化温度，9[0052]c.向第一均质液体混合物添加一定量的亲脂生物活性化合物例如大麻素并进行混合，以将亲脂生物活性化合物例如大麻素溶解在第一均质液体混合物中，并且从而形成第二均质液体混合物，同时将第二均质液体混合物的第二混合温度维持在第一温度的10℃内，条件是第二混合温度至少对应于泊洛沙姆的熔化温度，[0053]d.向第二均质液体混合物添加一定量的具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的第三混合温度在第一温度的10℃内，条件是第三混合温度至少对应于泊洛沙姆的熔化温度；并进行混合，以形成包封大麻素的泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶束在具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，[0054]e.将胶束溶液的温度降低至低于泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂的熔化温度的温度。[0055]因此，可通过将亲脂生物活性化合物包封在泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液的形式，使亲脂生物活性化合物稳定化来保护其免受氧化和/或光化学降解。因此稳定化的亲脂生物活性化合物在室温下显示出良好的贮存期限，并且进一步消除了用于在其中储存了稳定化的亲脂生物活性化合物的容器中包含保护气体的需要。在大多数情况下，胶束形成的质量可通过目视检查来验证。当组合物显示出光学透明scattering,DLS)测量时，根据本发明形成的胶束应表现出平均直径小于100nm,并且优选[0056]根据本发明的用于使亲脂生物活性化合物稳定化的方法可在配备有温度控制装置以及混合装置(例如磁力搅拌器)的合适容器中进行。[0057]在用于使亲脂生物活性化合物稳定化的方法的一个优选实施方案中，将胶束溶液的温度降低至低于泊洛沙姆和非水性非烷氧基化溶剂熔化温度之温度的步骤e可与步骤d同时进行，并且特别是在添加羧酸的水溶液之后，并且与随后的混合子步骤同时进行。[0058]在第三个方面中，本发明还提供了包含根据本发明的第一个方面的组合物的药物制剂。药物制剂可主要但不仅是选自经口或局部制剂。[0059]特别地，当组合物以经口制剂提供时，组合物可以以原样使用或可与其他赋形剂(例如矫味剂、抗氧化剂等)组合使用。经口制剂可以是液体或浆、凝胶或包封的凝胶。当组合物以局部制剂提供时，组合物可以以原样使用或可与其他赋形剂(例如油或一般的润肤代实施方案中，包含组合物的局部制剂是亲脂生物活性化合物(例如大麻素)的透皮贴剂，所述透皮贴剂优选连续释放亲脂生物活性化合物(例如大麻素)通过皮肤并进入血流，即其是提供延长释放亲脂生物活性化合物(例如大麻素)的透皮贴剂。[0060]在第四个方面中，本发明因此提供了根据本发明的第一个方面的组合物用于降低亲脂生物活性化合物(例如大麻素)的氧化和/或光化学降解的用途。因此，组合物可用于提供亲脂生物活性化合物(例如大麻素),其中所述亲脂生物活性化合物(例如大麻素)在由泊洛沙姆和生育酚形成的胶束中是稳定化的，并且其中所述化合物被保护以免受辐射，尤其是自然光和光氧化的影响。[0061]在第五个方面中，本发明因此提供了根据本发明的第一个方面的组合物在药物制剂例如局部经口制剂中的用途。[0062]本发明的其他一些实施方案在从属权利要求中给出。[0064]将4重量份的第一泊洛沙姆(可以以商品名KolliphorRP188从BASFGermany商购获得)与16重量份的第二泊洛沙姆(可以以商品名KolliphorRP407从BASFGermany商购获得)在烧杯中组合，并加热至温度为70至80℃,直至形成第一无色透明熔体。随后，将1重量份的DL-α-生育酚(可从BASFGermany商购获得)添加至第一熔体，同时维持温度为70至80℃,直至形成第二黄色透明熔体。随后，将1重量份的作为天然提取物的大麻二酚添加至第二熔体，同时维持温度为70至80℃直至大麻二酚溶解，从而形成第三透明熔体。然后，将88重量份的含有0.1重量份的山梨酸钾和0.05重量份的柠檬酸的水溶液预热至温度为70至80℃,并且在搅拌下将其添加至第三熔体，以将水分散在第三熔体中，并形成浅黄色透明，然后将其冷却至4℃以形成包含大麻二酚的稳定化的组合物。[0065]作为大麻二酚的比较组合物，使用了包含乙腈：水(1:1)中1w/w-%大麻二酚的大麻二酚溶液。[0066]然后在第0天通过RP-HPLC对两种组合物进行分析，并且在室温下暴露于自然光275天之后再次进行分析。如可在图1a中看出的，在275天之后，大麻二酚溶液中对应于大麻二酚(CBD)的峰下面积几乎消失(虚线),而如可在图1b中看出的，在稳定化的组合物中，对应于大麻二酚(CBD)的峰下面积降低了约45%(虚线)。因此，这表明当与有机溶剂的溶液相比时，稳定化的大麻二酚组合物具有降低的降解大麻二酚的趋势。[0067]此外，在进一步的实验中，将含有乙腈：水(1:1)中1w/w-%大麻二酚的大麻二酚溶液和稳定化的组合物二者均放置在避光容器中并在室温下暴露275天，其中测量大麻二酚的浓度。从可从图2a中看出的，当与将相同样品暴露于光(正方形)的情况相比，不存在光暴露导致含有1w/w-%大麻二酚的大麻二酚溶液样品中大麻二酚的降解显著降低(菱形)。相反，如可从图2b中看出的，在稳定化的组合物的情况下，其中未暴露样品(菱形)和暴露样品(正方形)变化较小，大麻二酚的降解差异不显著,进一步表明光化学降解和/或光氧化是所分析样品中大麻二酚降解的根源，并且通过胶束化的稳定化作用降低了大麻二酚的光化学说明书剂例如局部经口制剂中的用途。[0062]本发明的其他一些实施方案