简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途

简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途硝苯地平是第一代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂,主要用于高血压和心绞痛的治疗。以甲醇为溶剂,以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料,进行三组分反应,一步法合成硝苯地平,产率为56.6%。一、硝苯地平概述硝苯地平，用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。对呼吸功能没有不良影响，故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，其疗效优于β受体拮抗剂。还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。二、硝苯地平合成路线（一）基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：当R1和R4，R和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A和B要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。（二）试剂与规格邻硝基苯甲醛CP或AR≧98%乙酰乙酸甲酯C.P.或AR97%氨水C.P.或AR28～30%甲醇C.P.或AR（三）物理常数及化学性质邻硝基苯甲醛:分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点44～46℃，沸点153℃/3.06kPa,微溶于水，溶于醇、醚和苯。乙酰乙酸甲酯:分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n1.418,d1.0785,无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。硝苯地平:C17H18N2O6,化学名称,2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34,黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。（四）操作步骤100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌,向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g(0.05mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13mL和氨水(25～28%)5.5mL(0.08mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2～3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g，熔点172～174℃。产率60～65%。（五）合成装置（六）注意（1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。（2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应详细记录。四、制备工艺设计（一）工艺流程图：（二）制备工艺：本次设计采用湿法制粒。将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。（三）设备选型说明：在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。（四）粉碎设备搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。（五）混合设备V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。[5]（六）筛分高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。（七）制粒设备摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。（八）干燥设备热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。（九）压片设备双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。并配有震动式旋转除粉筛。五、硝苯地平的临床用途1.扩张血管：舒张冠状动脉和外周血管平滑肌。增加正常心肌和冠妆动脉狭窄区的血流量。降低肺血管阻力及肺动脉压，可治疗动脉高压症。2.对心脏：常用量时对窦房结和房室结的直接抑制作用很弱，对传导系统无明显影响，并常被其反射兴奋交