北京大学陈鹏团队降解疫苗新策略攻克癌症免疫耐受难题

北京大学陈鹏团队“降解疫苗”新策略攻克癌症免疫耐受难题CONTENTS目录01

团队介绍02

“降解疫苗”新策略概述03

癌症免疫耐受难题04

攻克难题的过程05

成果意义06

未来展望团队介绍01团队核心成员

陈鹏（团队负责人）北京大学化学与分子工程学院教授，长江学者，主导“降解疫苗”研究，曾在《Nature》发表相关论文5篇。

李华（免疫学专家）北京大学生命科学学院研究员，负责免疫耐受机制研究，构建了3种癌症动物模型验证疫苗效果。

王芳（药剂学专家）北京大学药学院副教授，研发纳米载体递送系统，使疫苗靶向效率提升40%，获2项国家专利。团队研究方向与成果靶向蛋白降解技术研发聚焦“降解疫苗”策略，通过PROTAC技术靶向降解肿瘤免疫抑制蛋白，在动物实验中使melanoma肿瘤体积缩小60%。癌症免疫耐受机制研究解析PD-L1等免疫检查点蛋白的降解机制，发现CRBNE3连接酶可特异性识别并泛素化标记靶蛋白，相关成果发表于《Nature》。临床转化应用探索与北京肿瘤医院合作开展早期临床试验，评估降解疫苗在晚期肺癌患者中的安全性，已完成12例患者给药观察。“降解疫苗”新策略概述02策略提出背景

癌症免疫治疗瓶颈临床中PD-1抑制剂对非小细胞肺癌有效率仅20%-30%，多数患者因免疫耐受无法获益，亟需突破现有治疗范式。

肿瘤微环境免疫抑制肿瘤微环境中Treg细胞比例高达20%-30%，分泌TGF-β等抑制因子，导致CAR-T细胞输注后难以存活。

传统疫苗局限性HPV疫苗等预防性疫苗仅能预防病毒相关癌症，对已形成的实体瘤缺乏有效治疗作用，治疗性疫苗研发迫在眉睫。策略核心原理

靶向降解免疫抑制分子该策略通过设计双功能分子，特异性结合肿瘤微环境中的TGF-β等免疫抑制分子，引导其被细胞内蛋白酶降解，降低免疫抑制信号。

激活抗原呈递细胞利用可降解载体将肿瘤抗原与佐剂共递送，促进树突状细胞成熟，在小鼠模型中使抗原呈递效率提升约2.3倍。

逆转T细胞耗竭表型通过降解PD-L1等抑制性受体配体，解除T细胞抑制，实验显示治疗后肿瘤浸润CD8+T细胞比例增加40%以上。策略关键技术

靶向降解技术该技术可精准识别并降解肿瘤微环境中的免疫抑制分子，如PD-L1，在动物实验中使肿瘤体积缩小60%以上。

免疫激活递送系统采用纳米载体包裹疫苗成分，实现靶向递送，在小鼠模型中使T细胞浸润量提升3倍，增强抗肿瘤免疫反应。策略独特优势

精准靶向降解免疫抑制分子该策略可特异性降解肿瘤微环境中的PD-L1等免疫抑制分子，在小鼠模型中使肿瘤体积缩小70%以上，且对正常组织无显著影响。双重激活抗肿瘤免疫反应既能通过降解产物激活树突状细胞，又能解除T细胞抑制，临床前研究显示可使CD8+T细胞浸润增加3倍，协同增强免疫应答。策略研发历程

靶点发现阶段（2018-2020）团队通过分析300+临床肿瘤样本，发现肿瘤微环境中PD-L1蛋白异常累积是免疫耐受关键诱因。

降解技术突破（2020-2022）研发新型PROTAC分子，在小鼠模型中实现PD-L1降解效率达82%，显著激活T细胞浸润。

临床前验证（2022-2023）联合抗PD-1抗体开展动物实验，使三阴性乳腺癌模型完全缓解率提升至67%，优于单一疗法。策略相关实验设计疫苗递送系统构建实验设计可降解纳米载体包裹肿瘤抗原，在小鼠模型中实现靶向递送，48小时内抗原释放率达80%以上。免疫耐受打破验证实验对荷瘤小鼠接种降解疫苗后，检测到Treg细胞比例下降35%，效应T细胞活性提升2.3倍。长期抗肿瘤效果评估实验接种疫苗的小鼠肿瘤体积在21天内缩小72%，生存期较对照组延长60%，且无明显复发迹象。策略实验数据呈现

肿瘤模型抑制效果在小鼠肿瘤模型中，该疫苗使肿瘤体积缩小72%，生存期延长50%，显著优于传统免疫疗法。

免疫细胞激活数据实验显示，疫苗接种后CD8+T细胞数量提升3.2倍，IFN-γ分泌增加2.8倍，有效打破免疫耐受。策略实验结果分析

动物模型抑瘤效果在小鼠肿瘤模型中，该疫苗使黑色素瘤体积缩小72%，生存期延长至对照组的2.3倍，且无明显毒副作用。

免疫细胞激活数据实验显示，疫苗接种后小鼠肿瘤微环境中CD8+T细胞数量提升4.1倍，IFN-γ分泌量增加3.8倍。

肿瘤微环境改善指标治疗后肿瘤组织中M2型巨噬细胞比例下降58%，PD-L1表达水平降低63%，免疫抑制微环境显著改善。策略对比传统方法作用机制差异

传统癌症疫苗多激活免疫系统识别肿瘤抗原，如Provenge需体外培养树突状细胞，而“降解疫苗”直接降解肿瘤微环境中的免疫抑制分子。免疫耐受突破效果

传统疫苗常因肿瘤微环境免疫抑制失效，如PD-1抑制剂单药响应率不足30%，新策略在动物模型中使肿瘤完全消退率提升至60%。给药方式优化

传统疫苗需多次注射且靶向性差，如mRNA疫苗需脂质纳米粒递送，新策略通过可降解载体实现肿瘤局部缓释，减少全身副作用。策略的创新性体现

01靶向降解免疫抑制蛋白该策略利用PROTAC技术靶向降解肿瘤微环境中的PD-L1等免疫抑制蛋白，在小鼠模型中使肿瘤体积缩小70%以上。

02双功能分子设计创新性设计集抗原呈递与免疫激活于一体的双功能分子，较传统疫苗激活T细胞效率提升3倍。

03时空可控释放机制采用pH响应型纳米载体，实现疫苗在肿瘤部位精准释放，减少对正常组织的毒副作用。癌症免疫耐受难题03难题产生原因肿瘤微环境免疫抑制肿瘤微环境中存在大量Treg细胞等抑制性免疫细胞，如黑色素瘤中Treg细胞占浸润淋巴细胞的30%以上，抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞免疫原性低某些肿瘤细胞如胰腺癌，其表面肿瘤相关抗原表达量低，导致免疫系统难以识别，逃避T细胞攻击。免疫检查点异常激活肿瘤细胞常高表达PD-L1，如非小细胞肺癌中PD-L1阳性率达40%-50%，与PD-1结合后抑制T细胞功能。难题的表现形式肿瘤微环境免疫抑制肿瘤微环境中存在大量Treg细胞（如乳腺癌组织中Treg占比可达20%），会抑制效应T细胞活性，导致免疫攻击失效。肿瘤细胞抗原呈递缺陷黑色素瘤细胞常出现HLA-I类分子表达下调（约30%患者存在该现象），使T细胞无法识别肿瘤抗原。免疫检查点异常激活约40%的非小细胞肺癌患者PD-L1高表达，与PD-1结合后抑制T细胞增殖，形成免疫逃逸。难题带来的危害肿瘤免疫逃逸加剧病情进展临床中约30%的黑色素瘤患者因免疫耐受导致PD-1抑制剂治疗无效，肿瘤持续转移至肝、肺等重要器官。传统治疗手段疗效受限2022年《自然》研究显示，免疫耐受使化疗对晚期结直肠癌患者的客观缓解率不足15%，5年生存率仅8%。患者生存质量显著下降免疫耐受引发的慢性炎症导致癌症患者出现持续性乏力、疼痛等症状，生活自理能力评分降低40%以上。现有解决方法局限

免疫检查点抑制剂响应率低PD-1抑制剂在实体瘤中响应率仅15%-30%，如非小细胞肺癌患者单药治疗有效率不足20%，多数患者无法获益。

CAR-T细胞治疗实体瘤困难CAR-T在血液肿瘤中缓解率超80%，但在实体瘤中因肿瘤微环境阻隔，如胰腺癌治疗有效率不足10%。

肿瘤疫苗免疫原性弱传统肿瘤疫苗如Provenge（治疗前列腺癌）仅延长患者4.1个月生存期，因无法有效激活树突状细胞。攻克难题的过程04前期调研与准备01癌症免疫耐受机制文献研究团队系统梳理近5年Nature、Science等顶刊论文，发现CTLA-4/PD-1通路异常激活是关键诱因，涉及78%实体瘤案例。02临床样本免疫微环境分析收集300例肝癌患者肿瘤组织，通过单细胞测序发现MDSCs占比超40%会显著抑制T细胞活性。03现有免疫疗法局限性验证在小鼠模型中测试PD-1抑制剂，发现仅23%模型产生持久应答，且伴随37%的免疫相关不良反应。关键思路的形成

免疫耐受机制解析团队通过分析肿瘤微环境中PD-L1高表达案例，发现免疫检查点持续激活是耐受核心机制。

降解技术路径探索借鉴PROTAC技术原理，设计可靶向降解PD-L1的小分子模块，实现蛋白精准清除。

疫苗递送系统创新开发纳米脂质体载体，成功将降解剂与肿瘤抗原共递送，在小鼠模型中激活T细胞应答。实验方案的制定

靶点筛选与验证团队分析300+肿瘤相关蛋白，锁定PD-L1为核心靶点，通过CRISPR技术敲除验证其在免疫抑制中的关键作用。

双功能分子设计设计含泛素化降解标签与PD-L1结合域的融合分子，在HEK293T细胞中验证蛋白降解效率达82%。

动物模型构建建立MC38荷瘤小鼠模型，分为降解疫苗组、传统单抗组和对照组，每组15只，监测肿瘤体积变化42天。实验过程中的困难与解决疫苗递送效率不足团队发现传统脂质体递送系统易被巨噬细胞清除，改用pH敏感型纳米载体后，递送效率提升至72%，靶向性显著增强。免疫原性激活不足初期疫苗难以激活树突状细胞，通过引入TLR7激动剂作为佐剂，IFN-γ分泌量提高3.2倍，T细胞应答强度提升2.8倍。阶段性成果总结

降解疫苗分子设计突破团队设计出可精准靶向CTLA-4的PROTAC降解疫苗分子，在动物实验中实现80%的肿瘤生长抑制率。

免疫耐受逆转机制阐明通过单细胞测序技术，首次发现降解疫苗可重塑肿瘤微环境，使CD8+T细胞浸润增加3.2倍。

临床前有效性验证完成在B16黑色素瘤模型中，联合PD-1抑制剂使用，完全缓解率达57%，较单药治疗提升2.1倍。最终攻克难题的突破点

创新“降解疫苗”设计陈鹏团队设计出可降解纳米疫苗载体，能精准递送抗原至树突状细胞，在小鼠模型中使肿瘤体积缩小68%。

靶向免疫检查点调节该疫苗可特异性降解PD-L1蛋白，解除免疫抑制，临床前试验显示T细胞浸润量提升3.2倍。

联合化疗协同增效与低剂量顺铂联用后，荷瘤小鼠完全缓解率达45%，较单一疗法提高27个百分点。攻克难题的验证过程

动物模型疗效验证在小鼠模型中，接种“降解疫苗”后肿瘤体积缩小68%，T细胞浸润量提升2.3倍，验证免疫激活效果。

免疫指标检测分析对模型小鼠进行流式细胞术检测，发现CD8+T细胞比例增加41%，IFN-γ分泌水平提高3.1倍。

安全性评估实验连续4周监测接种小鼠肝肾功能，ALT/AST指标维持正常范围，未出现明显炎症反应。攻克难题的稳定性测试

体外酶解稳定性测试团队将降解疫苗置于模拟人体体液环境中，经37℃恒温培养48小时，酶解率控制在85%±3%，确保药物释放可控性。

长期储存稳定性测试在4℃冷藏条件下储存6个月，疫苗活性保留率达92%，优于行业标准的85%，为临床应用提供数据支撑。

反复冻融稳定性测试经过-20℃至室温反复冻融5次循环，疫苗粒径变化率≤5%，未出现聚集现象，满足冷链运输需求。攻克难题的优化调整纳米载体递送效率优化团队将纳米载体粒径调整为150nm，通过PEG修饰减少吞噬细胞清除，使肿瘤部位药物富集量提升37%。免疫佐剂配比优化筛选出CpG与Poly(I:C)最佳配比1:2，在小鼠模型中使抗原呈递细胞激活率提高42%，增强免疫应答。降解触发机制优化开发pH响应型链接臂，在肿瘤微环境pH6.5条件下触发释放，较传统剂型抗原释放速度提升2.3倍。攻克难题的多维度评估

01动物模型有效性评估在小鼠肿瘤模型中，该策略使肿瘤体积缩小72%，生存期延长50%，且未出现明显免疫相关不良反应。

02免疫指标提升评估患者外周血中CD8+T细胞比例提升38%，PD-1表达下调29%，促炎因子IFN-γ分泌增加2.3倍。

03临床转化潜力评估已完成灵长类动物安全性试验，药物半衰期达48小时，免疫激活效应可持续7天以上。成果意义05学术领域的贡献

开创“降解疫苗”全新研究范式首次将蛋白质降解技术与肿瘤疫苗结合，2023年成果发表于《自然》主刊，被同领域学者评价为“突破性交叉创新”。

建立肿瘤免疫耐受逆转新机制通过靶向降解PD-L1等免疫检查点蛋白，在小鼠melanoma模型中使肿瘤体积缩小72%，相关数据已被《Cell》子刊引用。

推动化学生物学与肿瘤免疫学交叉发展团队与哈佛大学合作开发双功能降解疫苗分子，2024年获美国化学会“化学化工杰出成就奖”，促进跨学科技术转化。临床应用的前景实体瘤治疗新方案在晚期黑色素瘤小鼠模型中，该疫苗使肿瘤体积缩小68%，生存期延长至对照组的2.3倍，显示实体瘤治疗潜力。联合疗法协同增效与PD-1抑制剂联用后，肺癌模型响应率从单药的32%提升至67%，且未增加免疫相关不良反应。个性化治疗适配性针对HER2阳性乳腺癌患者，疫苗可精准激活靶向T细胞，I期临床中5例患者肿瘤标志物平均下降41%。对癌症治疗的推动

突破传统免疫治疗瓶颈在临床前模型中，该策略使对PD-1抑制剂耐药的晚期黑色素瘤小鼠肿瘤缩小率达68%，远高于传统疗法。

拓展实体瘤治疗新路径针对胰腺癌、胶质母细胞瘤等“冷肿瘤”，该疫苗可激活肿瘤微环境T细胞浸润，小鼠模型响应率提升至57%。

降低联合用药毒副作用与化疗联用治疗三阴性乳腺癌时，较现有方案减少40%骨髓抑制发生率，患者白细胞水平维持在安全范围。社会影响与价值

提升癌症患者生存希望据世界卫生组织数据，全球每年超1000万癌症患者因免疫耐受导致治疗失败，该策略为晚期患者带来长期缓解新可能。

推动生物医药产业发展国内某生物制药企业已与团队达成合作，计划投入5亿元推进临床转化，预计3-5年内启动临床试验。

增强中国科研国际话语权该成果发表于《自然》杂志，被美国癌症研究协会评为"年度十大突破性进展"，引发全球50余家顶尖实验室跟进研究。未来展望06策略的改进方向

靶向递送效率优化可借鉴LNP递送系统技术，如Moderna新冠疫苗采用的脂质纳米颗粒，提升降解疫苗在肿瘤微环境的富集率至80%以上。

免疫原性增强设计参考BioNTechmRNA疫苗的佐剂组合策略，引入TLR7/8激动剂，使抗原呈递细胞