NCCN遗传高风险癌症风险评估指南（2025版）

nccn临床实践指南：遗传/家族高风险评估-乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和前列腺癌（2025.v3）精准风险评估与科学防治指南目录第一章第二章第三章乳腺癌与卵巢癌风险评估胰腺癌风险评估前列腺癌风险评估目录第四章第五章第六章通用遗传检测标准风险降低与管理策略检测益处与结论乳腺癌与卵巢癌风险评估1.高风险特征（如家族史、早发病例）一级亲属中若有2例以上乳腺癌或卵巢癌患者，尤其是早发（<50岁）病例，需高度警惕遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC），其与BRCA1/2基因突变密切相关。家族聚集性发病年龄≤60岁的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，约10%-15%携带BRCA1/2致病突变，此类患者及其亲属应纳入遗传风险评估。早发三阴性乳腺癌男性乳腺癌患者中约10%存在BRCA2突变，此类患者家族中女性成员患乳腺癌/卵巢癌风险显著升高，需进行胚系基因检测。男性乳腺癌乳腺癌检测强化：TNBC患者强制BRCA检测，多基因panel覆盖27+基因，提升早发家族史识别率。卵巢癌联动筛查：BRCA1/2与Lynch综合征基因同步检测，POLE/POLD1新增检测增强分子分型。胰腺癌全人群策略：指南要求所有胰腺癌患者接受胚系检测，聚焦同源重组修复缺陷相关基因。前列腺癌精准分层：ATM/BRCA2突变携带者需强化监测，HOXB13基因检测优化遗传风险评估。跨癌种基因重叠：BRCA1/2、PALB2、ATM等基因在四大癌种中共同出现，需建立多癌种管理路径。癌症类型高风险特征推荐检测基因新增检测内容乳腺癌家族≥2例乳腺癌/卵巢癌，男性乳腺癌，双侧乳腺癌BRCA1/2,PALB2,ATM,CHEK2,TP53等27+基因TNBC患者无论年龄均需BRCA1/2检测卵巢癌早发卵巢癌(≤50岁)，家族中乳腺癌/卵巢癌聚集BRCA1/2,BRIP1,RAD51C/D,Lynch综合征相关基因POLE/POLD1突变检测胰腺癌家族≥2例胰腺癌或合并其他遗传性癌症BRCA1/2,PALB2,ATM,CDKN2A,TP53所有患者均应接受胚系检测前列腺癌家族中多例前列腺癌或携带ATM/BRCA2突变ATM,BRCA1/2,CHEK2,HOXB13新增同源重组修复基因检测检测推荐（多基因panel涵盖基因）新增检测内容（如TNBC、POLE/POLD1突变）TNBC特异性标记：除BRCA1/2外，三阴性乳腺癌患者应检测BARD1、RAD51D等基因，这些基因突变可能导致同源重组修复缺陷（HRD），影响PARP抑制剂治疗选择。POLE/POLD1突变筛查：POLE/POLD1核酸外切酶结构域突变与超突变表型相关，此类患者可能对免疫检查点抑制剂治疗敏感，需在晚期卵巢癌中常规检测。体细胞/胚系区分：对于肿瘤组织检测发现的BRCA1/2等基因变异，必须通过血液样本验证是否为胚系突变，以明确家族遗传风险并指导亲属筛查。胰腺癌风险评估2.要点三一级亲属患病风险：若父母、子女或同父母兄弟姐妹中有人确诊胰腺癌，即属于高风险人群，其患病概率显著高于普通人群。这类家族聚集性病例可能与遗传性基因突变（如BRCA1/2、CDKN2A等）密切相关。要点一要点二多代家族史与合并其他癌症：家族中若存在两代及以上胰腺癌患者，或同时合并乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌（如林奇综合征相关MLH1/MSH2突变），需高度警惕遗传性肿瘤综合征。此类情况建议进行全面的基因检测和遗传咨询。早发胰腺癌与特定综合征：家族成员在50岁前发病，或存在黑斑息肉综合征（STK11基因）、家族性胰腺炎（PRSS1/SPINK1突变）等疾病史，均提示需加强胰腺癌筛查。这些综合征往往伴随显著的基因突变累积效应。要点三高风险特征（家族史、相关癌症）核心基因检测：NCCN指南明确推荐所有胰腺癌患者接受BRCA1/2、PALB2、CDKN2A、ATM等基因的胚系检测。这些基因突变不仅增加患病风险，还直接影响PARP抑制剂等靶向药物的使用决策。扩展性遗传综合征相关基因：针对林奇综合征（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）、遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（BRCA1/2）、黑色素瘤-胰腺癌综合征（CDKN2A）等，需进行多基因panel检测。约8.2%的胰腺癌患者携带此类致病性胚系变异。治疗指导型基因检测：KRASG12C突变（适用Sotorasib/Adagrasib）、NTRK融合（适用拉罗替尼/恩曲替尼）、MSI-H/dMMR（适用PD-1抑制剂）等体细胞突变检测应同步开展，为精准治疗提供依据。高危人群预防性检测：对于有家族史但未发病的一级亲属，建议检测已知家族致病突变。若检出阳性结果，可通过定期影像学（EUS/MRI）和CA19-9监测实现早期干预。检测推荐（胚系检测重点基因）突变特征与临床意义：POLE/POLD1基因编码DNA聚合酶ε/δ，其致病性突变可导致超突变表型。这类突变在胰腺癌中虽罕见（约1-2%），但与微卫星稳定型肿瘤的免疫治疗敏感性潜在相关。检测技术要点：需采用NGS平台检测POLE外切酶结构域（如P286R、V411L等热点突变），并结合肿瘤突变负荷（TMB）分析。高TMB（≥10mut/Mb）的POLE/POLD1突变患者可能从免疫检查点抑制剂中获益。遗传咨询扩展：POLE/POLD1胚系突变与遗传性结直肠癌、子宫内膜癌等相关，检出阳性者需扩大肿瘤筛查范围，并对家族成员进行级联检测。这类突变可能通过显性遗传模式传递，子代患病风险显著增加。新增检测内容（POLE/POLD1突变）前列腺癌风险评估3.高风险特征（家族史、早发病例）若家族中有≥2名亲属患前列腺癌，或存在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等癌症病史，可能提示遗传性基因突变（如BRCA1/2、Lynch综合征相关基因），需高度警惕遗传风险。家族聚集性一级亲属（如父亲、兄弟）在≤55岁确诊前列腺癌，其遗传性肿瘤综合征风险显著增加，建议尽早启动基因检测和强化筛查。早发癌症家族史患者若表现为Gleason评分≥8分、病理分期较晚（如T3/T4）或PSA水平异常升高，可能提示侵袭性前列腺癌，需结合基因检测评估预后及治疗靶点。肿瘤恶性程度高约12%的转移性前列腺癌患者存在DNA损伤修复基因种系改变，其中BRCA2最常见，阳性结果可指导PARP抑制剂靶向治疗选择。BRCA1/2基因检测该基因突变与家族性前列腺癌密切相关，尤其对早发性或家族聚集性病例具有重要筛查价值，阳性携带者需提前至40岁开始PSA监测。HOXB13基因检测包括MLH1、MSH2等错配修复基因，检测可识别微卫星不稳定性（MSI-H）患者，这类人群可能受益于免疫检查点抑制剂治疗。Lynch综合征相关基因虽致病性证据较弱，但联合其他高危基因突变时可能显著增加前列腺癌风险，需结合家族史综合评估检测必要性。ATM、CHEK2等中危基因检测推荐（胚系检测基因）筛查策略优化高PRS评分者建议将PSA筛查起始年龄提前至40岁，并缩短随访间隔（如每年1次），必要时联合多参数MRI提高早期检出率。遗传风险评估PRS通过整合多个低外显率基因位点，量化个体遗传易感性，评分位于前10%者患癌风险可达普通人群的3倍以上，尤其适用于无明确单基因突变但家族史阳性者。临床决策辅助PRS可作为传统临床指标（如PSA、Gleason评分）的补充，帮助区分惰性与侵袭性肿瘤，指导主动监测或积极治疗的选择。多基因风险评分（PRS）通用遗传检测标准4.家族遗传风险确认血缘亲属已知携带癌症易感基因的致病/可能致病变异（P/LPvariant）时，需对个体进行检测以明确遗传风险，指导后续风险管理。治疗决策支持若肿瘤基因组检测发现P/LP变异且可能存在于胚系中，需通过胚系确认检测以影响治疗选择（如PARP抑制剂应用）。既往检测补充符合高风险标准但既往“有限检测”结果为阴性的个体，需通过多基因panel检测进一步排除潜在遗传因素。临床指征明确（亲属携带变异等）123无其他危险因素时，因BRCA1/2突变携带率较高（约1/40），可考虑优先筛查。德系犹太裔个体此类肿瘤可能与林奇综合征（LS）或BRCA1/2相关，建议检测以排除遗传性病因。浆液性子宫内膜癌患者即使家族史不典型，个体病史（如≤50岁三阴性乳腺癌）可能提示遗传风险，需扩展基因检测。早发或多原发癌患者可考虑检测情形（特定人群）核心基因：BRCA1、BRCA2、PALB2、TP53（李-佛美尼综合征），检测覆盖乳腺癌终生风险60%-72%（BRCA1）及45%-69%（BRCA2）。中风险基因：ATM、CHEK2、CDH1（遗传性弥漫型胃癌关联），风险约20%-30%，需个体化筛查方案。同源重组修复基因：BRCA1/2、RAD51C/D、BRIP1，致病变异携带者卵巢癌风险达10%-46%，需考虑预防性输卵管卵巢切除术。林奇综合征基因：MLH1/MSH2/MSH6/EPCAM，关联子宫内膜癌和卵巢癌，需结肠镜与妇科联合监测。胰腺癌高危基因：CDKN2A（黑色素瘤关联）、STK11（黑斑息肉综合征），携带者胰腺癌风险显著升高（CDKN2A约17%）。前列腺癌治疗相关基因：BRCA2、ATM、HOXB13，影响化疗敏感性（如铂类）及家族筛查策略。乳腺癌相关基因卵巢癌相关基因胰腺癌与前列腺癌基因检测覆盖基因列表风险降低与管理策略5.BRCA1/2突变携带者：女性25-29岁起每年乳腺MRI联合乳腺X线检查，30-35岁起每6个月妇科检查联合CA125和经阴道超声监测卵巢癌风险。PALB2突变携带者：30岁起每年乳腺MRI筛查，40岁后联合乳腺X线检查，同时考虑胰腺癌筛查（如内镜超声）。ATM/CHEK2中危基因：40岁起每年乳腺X线检查，高风险家族史者可提前至35岁并联合乳腺MRI。林奇综合征（MLH1/MSH2）：25-30岁起每1-2年结肠镜检查，女性30-35岁起每年子宫内膜活检和经阴道超声。CDH1突变（遗传性弥漫型胃癌）：20岁起每年胃镜监测，必要时考虑预防性全胃切除术。0102030405筛查优化方案（基因特异性）奥拉帕利或尼拉帕利作为铂类化疗后的维持治疗，显著延长无进展生存期。BRCA突变卵巢癌一线维持治疗PARP抑制剂（如他拉唑帕利）单药或联合化疗，尤其对三阴性乳腺癌患者疗效显著。BRCA/PALB2突变乳腺癌靶向治疗同源重组缺陷（HRD）检测阳性的卵巢癌患者，PARP抑制剂联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可提高生存获益。HRD阳性肿瘤的精准治疗BRCA1/2或PALB2突变转移性胰腺癌患者，优先选择含铂方案后序贯PARP抑制剂维持治疗。胰腺癌的遗传靶向治疗治疗干预（如PARP抑制剂）家族级联检测应用先证者阳性结果延伸检测：确诊BRCA1/2突变的乳腺癌患者，其一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）应优先进行级联检测，阳性者启动早筛。阴性亲属的风险解除：家族中未携带已知致病突变的成员，可回归普通人群筛查方案，避免过度医疗干预。跨代遗传咨询：针对TP53（李-佛美尼综合征）等常染色体显性遗传突变，需对儿童期亲属进行遗传咨询和肿瘤监测（如每年全身MRI）。检测益处与结论6.明确遗传病因（区分胚系与体细胞）胚系突变检测可明确家族遗传风险，如BRCA1/2突变携带者终生乳腺癌风险达65%-70%，卵巢癌风险达39%-44%，而体细胞突变仅影响个体肿瘤治疗选择。遗传风险评估胚系突变指导PARP抑制剂等靶向治疗，同时提示亲属筛查必要性；体细胞突变仅适用于当前患者治疗方案制定，如HRD状态评估。治疗策略分化胚系突变阳性结果可推动家族级联检测，如林奇综合征家系需对一级亲属进行错配修复基因检测，而体细胞突变无此意义。家族干预依据强化筛查方案BRCA突变携带者建议25岁起每年乳腺MRI联合钼靶，30岁后增加输卵管卵巢监测；胰腺癌高危人群需每年EUS/MRI筛查。BRCA1/2突变女性可讨论预防性乳腺切除术（风险降低90%）和输卵管卵巢切除术（卵巢癌风险降低80%）。他莫昔芬可使高风险女性乳腺癌发病率降低50%，阿司匹林用于林奇综合征患者结直肠癌预