WO2025139509A1 一种改善胚胎附植情况或繁殖性能的方法 （中国农业大学）

(19)世界知识产权组织A01K67/02(2006.01)A61P15/06(2006.01)A61K31/19(2006.01)A61P15/00(2006.01)(21)国际申请号：PCT/CN2024/133901(22)国际申请日：2024年11月22日(22.11.2024)明园西路2号100193(CN)。(72)发明人：王书敏(WANG,Shumin);中国北京市海淀区圆明园西路2号100193(CN)。田见晖(TIAN,Jianhui);中国北京市海淀区圆明园西路京市海淀区圆明园西路2号100193(CN)。杨汶婧(YANG,Wenjing);中国北京市海淀区圆明园西路2号100193(CN)。王怡茹(WANG,Yiru);中国北京市海淀区圆明园西路2号100193(CN)。殷静(YIN,Jing);中国北京市海淀区圆明园西路2号100193(CN)。NLRP3(57)摘要：一种改善胚胎附植情况或繁殖性能的方法，通过施用乳酸或其盐改善胚胎附植情况或繁殖性能，最终改善因外源促性腺激素处理后，胚胎附植率降低以及繁殖性能不佳的问题。所述方法应用前景广泛，例如(74)代理人：北京正元瑞驰知识产权代理事务12层1212100055(CN)。(81)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的国家BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CCV,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EGB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,IDIR,IS,IT,JM,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KLA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,MGMU,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SASE,SG,SK,SL,ST,SV,SY,TH,TJUA,UG,US,UZ,VC,VN,WS,ZA,ZM(84)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的地区NA,RW,SC,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),欧洲(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GBHU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,ME,MK,MTPL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OAPI(BFCG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,MLWO2025/1395095本申请要求于2023年12月28日提交的申请号为“CN2023118396816”、发明名称为“一种改善胚胎附植情况或繁殖性能的方法”以及于2024年5月24日提交的申请号为“CN2024106532941”、发明名称为“一种改善胚胎附植情况或繁殖性能的方法”的专利申促性腺激素是调节哺乳动物性腺和配子发育、促进性激素生成和分泌的糖蛋白激素。在人类辅助生殖应用过程中，外源促卵泡素(FSH)和人绒毛膜促性腺激素(hCG,用于替代促黄体素LH刺激排卵)常用于诱导患者超数排卵以获得更多卵子。而在畜牧产业中，出于成本和半衰期等考虑，通常选择马绒毛膜促性腺激素(eCG简称为PMSG)和促性腺激素释放激素类似物(GnRH类似物，用以诱导内源LH释放)以外源促性腺激素处理被广泛地应用于辅助生殖技术，在畜牧生产中的应用也较为广例如胚胎移植降低疾病传播风险、同期发情处理、加快家畜遗传改良和保护濒危牲畜遗传资源。尽管外源促性腺激素处理有如此广阔的应用空间，但同时也存在很多问题，例如：往往由于卵巢过度刺激而导致退化胚胎的比例增高，产前流产比率增高，产子后代发育质量降低等(ZiecikAJ,BiallowiczM,KacM.InfluenceofestrussynchronizationofprepubertalgiltsoneJun;51(3):379-84;LasterDB.Ovulation,fertilityPMSGorporcineFSH.JReprod针对上述问题，现有技术公开了，N-乙酰半胱氨酸可以通过缓解子宫收缩以提高体外受精-胚胎移植的妊娠率(EP2916914B1,CN104768614B);此外N-乙酰半胱氨酸可针对性地改善外源促性腺激素诱发的子宫环境及提高早期胚胎发育能力，增加附植胚胎数量，具有提工WO2025/1395092高母畜窝产仔数的能力(CN107333704A),或者改善并提高雌性动物应用精准式母猪批次化生产的繁殖性能，有效提高母猪的配种妊娠率等。现有技术还公开了可通过外源补充孕酮或一些传统中草药配方的应用来改善或者部分挽救结果。为了向家畜养殖提供更高的经济收5此外，在辅助生殖领域，为了降低外源促性腺激素对子宫容受性和妊娠结局的影响，往往采用冻胚移植方案，即在女性接受外源促性腺激素处理并活体采卵后，获得的IVF胚胎 (新鲜胚胎)先进行冷冻保存，在女性子宫逐渐恢复到未受到外源促性腺激素处理的状态时，合适的时机进行冻胚的移植以提高妊娠率，但是胚胎冷冻此前由于对促性腺激素造成胚胎丢失、着床后胎儿发育受限和妊娠率下降的原因和具体分子10调控机制一直不清楚，因此缺乏能够有效改善外源促性腺激素处理后的子本申请的目的在于提供一种改善胚胎附植或繁殖性能的方法，通过施用乳酸或其盐改善本申请提供了一种非疾病治疗目的的改善胚胎附植情况或繁殖性能的方法，其特征在于包括以下步骤，给妊娠母体施用乳酸或其盐。所述妊娠母体优选为经外源促性腺激素处理的20可以施用乳酸或其盐溶液，如乳酸-PBS溶液；优选为0.5-2mM乳酸溶液，更优选1mM乳酸溶液。乳酸或其盐的施用方式可为口服或注射(如腹腔注射)等。也可以在饮食如在一个实施方式中，在胚胎围植入期施用乳酸或其盐。对于家畜而言，猪、马、牛、羊的胚胎围植入期一般是授精后第7-9天至第21-23天期间，兔子的胚胎围植入期一般是授精25后第4-6天至第10-12天期间。对于实验动物而言，鼠的胚胎围植入期一般是在妊娠第3天至胚胎发生附植之后第1-3天，猴子的胚胎围植入期一般是授精后第5-7天至第12-14天期间，兔子的胚胎围植入期一般是授精后第4-6天至第10-12天期间。优选地，在胚胎围植入期WO2025/1395093在一个实施方式中，所述方法包括以下步骤，在妊娠第3天至胚胎发生附植期间给妊娠母体施用乳酸或其盐或在妊娠第3天至胚胎发生附植之后第1-3天期间给妊娠母体施用乳酸在一个实施方式中，所述方法包括以下步骤，对经外源促性腺激素处理、受孕后的妊娠5母体，在胚胎围植入期给妊娠母体施用乳酸或其盐。对于家畜而言，猪、马、牛、羊的胚胎围植入期一般是授精后第7-9天至第21-23天期间，兔子的胚胎围植入期一般是授精后第4-6天至第10-12天期间。对于实验动物而言，鼠的胚胎围植入期一般是在妊娠第3天至胚胎发生附植之后第1-3天，猴子的胚胎围植入期一般是授精后第5-7天至第12-14天期间，兔子的胚胎围植入期一般是授精后第4-6天至第10-12天期间。优选地，在胚胎围植入期每天施用10乳酸或其盐。优选地，在妊娠第3天至胚胎发生附植期间给妊娠母体施用乳酸或其盐或在妊娠第3天至胚胎发生附植之后第1-3天期间给妊娠母体施用乳酸或其盐；优选地，每天施用乳酸或其盐。更具体地，对经外源促性腺激素处理、受孕后的妊娠母体，在妊娠第3天连续2-5(2、3、4、或5)天施用乳酸或其盐，如在妊娠第3天、第4天连续施用乳酸或其盐，或在第3天、第4天、第5天、第6天连续施用乳酸或其盐。15本申请还提供了前述改善胚胎附植情况或繁殖性能的方法在畜牧动物、实验动物繁殖中的应用，尤其是在家畜繁殖中的应用。如可用于牛、羊、猪、马、兔，实验用猴、实验用小20本申请通过对受孕前外源促性腺激素处理、受孕后的小鼠，在妊娠第3天、第4天连续施用乳酸或其盐(如乳酸-PBS溶液，优选1mM乳酸-PBS溶液100μL);通过第5天(胚胎发生附植)对卵巢排卵点以及胚胎附植情况的观察，发现外源促性腺激素处理后的胚胎附植情况得到了很明显的改善。具体地，可在受孕前第3天、第1天进行外源促性腺激素处理，25本申请通过对外源促性腺激素处理、受孕后的小鼠，在妊娠第3天、第4天、第5天、第6天连续腹腔注射乳酸或其盐(如乳酸-PBS溶液，优选1mM乳酸-PBS溶液100μL);繁殖性能得到了明显改善。具体地，可在受孕前第3天、第1天进行外源促性腺激素处理，30本申请还提供了乳酸或其盐在制备改善胚胎附植情况或繁殖性能的药物中的应用；尤其WO2025/1395094是乳酸或其盐在制备改善外源促性腺激素处理后胚胎附植情况或繁殖性能的药物中的应用。本申请还提供了乳酸或其盐在改善胚胎附植情况或繁殖性能中的非治疗目的的应用；尤其是乳酸或其盐在改善外源促性腺激素处理后胚胎附植情况或繁殖性能中的非治疗目的的应本申请所述乳酸或其盐可以为L-乳酸或其盐。本申请所述外源促性腺激素可以为PMSG(孕马血清促性腺激素)、hCG(人绒毛膜促性腺激素)、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、戈那瑞林、布舍瑞林、重组的猪促黄体生成素、氯米芬、绒毛膜促性腺激素、绝经后促性腺激素、促性腺激素释放激素和促性腺激素释放激素激动剂中的至少一10种。本申请所述外源促性腺激素在受孕前处理母体，如在受孕前第3天、2天、第1天处理母体。本申请还提供了前述改善胚胎附植情况或繁殖性能的方法，在母猪生产中的应用，尤其是在母猪批次化生产中的应用。优选地，在自然交配或人工授精后第7-9天至第21-23天期间内给母猪施用乳酸或其盐。优选地，对母猪口服乳酸或其盐，如在饮食如饲料和饮水中添本申请还提供了一种母猪批次化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：1)对母猪进行性周期同步化处理；2)对母猪施用外源促性腺激素以诱导卵泡发育同步化；3)对母猪施用促排卵药物；4)对母猪进行人工授精；5)在胚胎围植入期对母猪施用乳酸或其盐。在一个实施方式中，所述步骤5)中，乳酸或其盐的施用剂量为0.1-2.0mg/Kg.BW,优在一个实施方式中，所述步骤5)中，每天施用乳酸或其盐，优选地，在人工授精后第7-9天至第21-23天期间内给母猪施用乳酸或其盐。优选地，对母猪口服乳酸或其盐，如在饮食如饲料和饮水中添加乳酸或其盐。可添加液体乳酸或其盐或乳酸或其盐溶液，如乳酸25在一个实施方式中，所述步骤1)中，对母猪施用烯丙孕素进行性周期同步化处理。优选地，对母猪口服烯丙孕素进行性周期同步化处理；优选地，对母猪连续施用15-20天，如对母猪连续施用18天烯丙孕素。在一个实施方式中，所述步骤2)中，性周期同步处理后间隔36-48h,如42小时施用外源促性腺激素，以诱导卵泡发育同步化。优选地，注射外源促性腺激素。所述外源促性腺WO2025/1395095激素优选为PMSG。在一个实施方式中，所述步骤3)中，施用外源促性腺激素后间隔70-90h,如80h施在一个实施方式中，所述步骤4)中，施用排卵药物后，间隔20-28h,如24h进行人工5授精；优选地，间隔14-18h,如16h后进行第二次人工授精。本发明为精准式母猪批次化生产推广中因外源促性腺激素诱发的孕中期胚胎丢失、产仔数下降等问题提供了重要解决路径。本发明有效提高了精准式母猪批次化生产中批次母猪的妊娠率、分娩率、窝产活仔数以及产仔指数，为整个养猪行业的降图1为外源性促性腺激素诱发小鼠围植入期子宫内膜NLRP3炎症小体信号激活分析图。(a)妊娠第4天自然发情和外源性促性腺激素处理的小鼠子宫中NLRP3信号通路相关分子mRNA的表达；(b和c)妊娠第4天自然发情和外源性促性腺激素处理的小鼠子宫中NLRP3信号相关蛋白表达水平；(d-f)的妊娠第4天自然发情和外源性促性腺激素处理子宫中NLRP3信号相关蛋白免疫印迹结果；(g和h)用ELISA法测定自然发情和外源性促性腺激素处理的小鼠妊娠第4天子宫内膜IL-1β和IL-18含量。结果用平均值±SEM表示，图2为外源性促性腺激素处理后，小鼠围植入期子宫内膜乳酸含量变化分析图。图3为乳酸或其盐抑制促性腺激素诱发小鼠围植入期子宫内膜NLRP3炎症小体信号过促性腺激素处理组小鼠围植入期子宫内膜NLRP3炎症小体WO2025/1395096(d-f)外源补充乳酸或其盐对促性腺激素处理组小鼠围植入期子宫内膜NLRP3炎症小体信号宫内膜NLRP3炎症小体关键靶点分子IL-1β和IL-18含量的影响。NC为对照组，OS为外源促性腺激素处理组实验组一，OS+L为外源促性腺激素处理后注射乳酸-PBS溶液处理组。图4为小鼠胚胎附植情况图。NC为对照组，OS为外源促性腺激素处理组，OS+L为外源促性腺激素处理后注射1图5为小鼠平均窝产仔数图。10NC为对照组，OS为外源促性腺激素处理组，OS+L为外源促性腺激素处理后注射1图6为小鼠新生仔平均出生体重图。NC为对照组，OS为外源促性腺激素处理组，OS+L为外源促性腺激素处理后注射115图7为小鼠新生仔异常胎比例图。NC为对照组，OS为外源促性腺激素处理组，OS+L为外源促性腺激素处理后注射120以下对本申请的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值25范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原以下以小鼠为模型的实施例中乳酸购自Sigma公司，货号L6661-100ml。母猪批次化生30产中的乳酸购自宁夏双塔化工有限责任公司，纯度为98%。WO2025/1395097实施例15本实验所有实验小鼠，从北京斯贝福公司购买，雌性小鼠为8周龄，雄性小鼠为10周龄，实验小鼠自购买后，在光照控制环境下(12小时光照：12小时黑暗),无特殊实验要求，所有小鼠自由采食、自由饮水，饲养环境控制在20-242.1促性腺激素处理影响子宫容炎症信号的分子通路变化10动物实验选用ICR雌性小鼠(SPF级，8周龄，28-30g)随机分组，包括正常对照组 (NC)、促性腺激素处理组(OS),每组10-18只。饲养环境温度为22℃,12小时昼夜交替，自由进食和饮水。动物购入后，先经过5-7天适应期。对照组(NC):以雌性8周龄ICR小鼠为研究对象，自然发情与公鼠交配，见栓后作为对照组，随后在见栓后第4天，即子宫容受性建立时，分离小鼠子宫，进行多个信号分子促性腺激素处理组(OS):以雌性8周龄ICR小鼠为研究对象，下午18:00注射10IUPMSG,间隔48h注射10IUhCG诱导超数排卵，随即与公鼠合笼，第二天早上检查阴道栓，见栓后作为促性腺激素处理组，随后在见栓后第4天，即子宫容受性建立时，分离小鼠子宫，20分别收集NC组与OS组小鼠在妊娠第4天的子宫内膜样本进行分子检测，检测指标NLRP3炎症小体组装、激活相关分子表达变化，以及乳酸或其盐含量的变化，探索外源促2.2乳酸或其盐的分子调控作用1)实验动物分组25动物实验选用ICR雌性小鼠(SPF级，8周龄，28-30g)随机分组，包括正常对照组 (NC)、促性腺激素处理组(OS)、促性腺激素处理与乳酸施用组(OS+L),每组10-12只。饲养环境温度为22℃,12小时昼夜交替，自由进食和饮水。动物购入后，先经过5-7对照组(NC):以雌性8周龄ICR小鼠为研究对象，自然发情与公鼠交配，作为对照30组，随后在见栓后第4天，即子宫容受性建立时，分离小鼠子宫，进行多个信号分子的检测。WO2025/1395098促性腺激素处理组(NC):以雌性8周龄ICR小鼠为研究对象，下午18:00注射10IUPMSG,间隔48h注射10IUhCG诱导超数排卵，随即与公鼠合笼，第二天早上检查阴道栓，见栓后作为促性腺激素处理组，随后在见栓后第4天，即子宫容受性建立时，分离小5促性腺激素处理与乳酸及其盐施用组(OS+L):以雌性8周龄ICR小鼠为研究对象，下午18:00注射10IUPMSG,间隔48h注射10IUhCG诱导超数排卵，随即与公鼠合笼，第二天早上检查阴道栓，见栓后作为促性腺激素处理组，随后在见栓后第3天下午，补充乳酸-PBS溶液(0.3mg/kg.BW),在见栓后第4天，即子宫容受性建立时，分离小鼠子宫，2)分子指标检测检测NLRP3炎症小体组装、激活相关分子表达变化，探索乳酸或其盐缓解外源促性腺激素分子检测实验发现，外源促性腺激素处理导致子宫内膜“NLRP3炎症小体”组装并激活(图1),进而引发子宫内膜容受性异常。因此本发明将“抑制NLRP3炎症小体信号路径的过度激活”,作为改善外源促性腺激素处理对子宫内膜过度炎症的新靶点。进一步研究发现，乳酸含量下降(图2),为此本发明将乳酸或其盐作为候选药物。进一步的信号分子检测发现，乳酸或其盐可以显著抑制“NLRP3炎症小体”组装并激活(图3)。实施例2取放置于室温保存的L-乳酸或其盐溶液，稀释于细胞级PBS溶液中，配置成100mM乳酸-PBS溶液，接着将100mM乳酸-PBS溶液梯度稀释成为0.042.药物处理动物实验选用ICR雌性小鼠随机分组，包括正常对照组(NC)、促性腺激素处理组(OS)、促性腺激素处理与不同剂量乳酸施用组(OS+L),每组10-12只。饲养环境温度为22℃,12小时昼夜交替，自由进食和饮水。动物购入后，先经过5-7天适应期。WO2025/1395099对照组：将6-8周龄的SPF(specificpathogenfree)级性成熟ICR小鼠于第一天下午17:00-18:00与成年ICR公鼠合笼交配。将在第二天早上检到阴道栓的雌鼠收集于一笼中，记为妊娠第一天。然后于妊娠第五天上午，尾静脉注射1%直接蓝-生理盐水溶液(MACKLIN,D823399),3分钟后脱颈处死并进行腹动脉放血，然后观察胚胎附植情况，并对两侧卵巢实验组一：将6-8周龄的SPF级性成熟ICR小鼠进行外源促性腺激素处理，具体的做法是第一天下午17:00-18:00注射10单位剂量的PMSG(孕马血清促性腺激素),然后于第三天下午17:00-18:00注射10单位剂量的hCG(人绒毛膜促性腺激素)。注射完成后将雌鼠与成年ICR公鼠进行合笼，并将次日早上检到阴道栓的雌鼠收集于一笼中，记为妊娠10第一天。然后于妊娠第五天上午，尾静脉注射1%直接蓝-生理盐水溶液，3分钟后脱颈处死实验组二、三、四、五：将6-8周龄的SPF级性成熟ICR小鼠进行外源促性腺激素处理，具体的做法是第一天下午17:00-18:00注射10单位剂量的PMSG,然后于第三天下午17:00-18:00注射10单位剂量的hCG。注射完成后将雌鼠与成年ICR公鼠进行合笼，并将次15日早上检到阴道栓的雌鼠收集于一笼中，记为妊娠第一天。之后，于妊娠第三天、第午17:00-18:00使用配置好的0.04mM、0.2mM、1mM、5mM乳酸-PBS溶液100μL腹腔注射(对应小鼠体重为30g,剂量分别为0.012、0.06、0.3、1.5mg/Kg)至雌鼠(体重30g±3g)体内。然后于妊娠第五天上午，尾静脉注射1%直接蓝-生理盐水溶液，3分钟后脱计算出各组的胚胎附植率(子宫上胚胎附植数/卵巢上排卵点个数),方法为非配对T检验，结果如图3所示。可见，与对照组相比，经外源促性腺激素处理的实验组一的胚胎附植率极25实验组四显著提高了胚胎附植率(P<0.01),即1mM乳酸-PBS溶液处理组能够显著提高胚胎附植率。由图4也可以看出，施用1mM乳酸-PBS溶液处理组的小鼠，子宫上胚胎附植情实施例3WO2025/139509取放置于室温保存的L-乳酸溶液，稀释于细胞级PBS溶液中，配置成100mM乳酸-PBS溶液，接着将100mM乳酸-PBS溶液梯度稀释成为1mM乳酸-PBS溶液。2.药物处理动物实验选用ICR雌性小鼠(28-30g)随机分组，包括正常对照组(NC)、促性腺激5素处理组(OS)、促性腺激素处理与乳酸施用组(OS+L),每组10-12只。饲养环境温度为22℃,12小时昼夜交替，自由进食和饮水。动物购入后，先经过5-7天适应期。对照组：将6-8周龄的SPF级性成熟ICR小鼠于第一天下午17:00-18:00与成年ICR公鼠合笼交配。将在第二天早上检到阴道栓的雌鼠收集于一笼中，记为妊娠第一天。然后于10实验组一：将6-8周龄的SPF级性成熟ICR小鼠进行外源促性腺激素处理，具体的做法是第一天下午17:00-18:00注射5单位剂量的PMSG,然后于第三天下午17:00-18:00注射5单位剂量的hCG。注射完成后将雌鼠与成年ICR公鼠进行合笼，并将次日早上检到阴道栓的雌鼠收集于一笼中，记为妊娠第一天。然后于分娩当天，对新生仔进行计数以及体15实验组二：将6-8周龄的SPF级性成熟ICR小鼠进行外源促性腺激素处理，具体的做法是第一天下午17:00-18:00注射5单位剂量的PMSG,然后于第三天下午17:00-18:00注射5单位剂量的hCG。注射完成后将雌鼠与成年ICR公鼠进行合笼，并将次日早上检到阴道栓的雌鼠收集于一笼中，记为妊娠第一天。之后，于妊娠第三天、第四天、第五天、第六天下午17:00-18:00使用配置好的1mM乳酸-PBS溶液100μL腹腔注射至雌鼠体内。3.实验结果通过对每只鼠新生仔进行计数以及体重称量，统计数据如图5、图6所示。对照组、实验组一、实验组二平均产仔数并无明显差异。然而，实验组一相较于对照组平均出生体重显著降低(P<0.001),在外源补充乳酸后，实验组二相较于实验组一的小鼠初生仔体重显著在统计中还发现，外源促性腺激素处理后的部分孕鼠出现生产异常胎的情况，例如木乃伊胎、死胎或胎血混合物等。对出现异常情况的孕鼠进行计数统计分析，结果如图7所示。30实施例4WO2025/139509本实施例采用更大的样本量进行研究，进一步确认乳酸取放置于室温保存的L-乳酸溶液，稀释于细胞级PBS溶液中，配置成100mM乳酸-5PBS溶液，接着将100mM乳酸-PBS溶液梯度稀释成为1mM乳酸1)实验动物分组动物实验选用ICR雌性小鼠(SPF级，8周龄，28-30g)随机分组，包括正常对照组(CON)、促性腺激素处理组(PMSG)、促性腺激素处理与乳酸施用组(PMSG10+Lactate),每组18-20只。饲养环境温度为22℃,12小时昼夜交替，自由进食和饮水。动物购入后，先经过5-7天适应期。对照组(CON):以雌性8周龄ICR小鼠为研究对象，自然发情与公鼠交配，作为对促性腺激素处理组(PMSG):以雌性8周龄ICR小鼠为研究对象，下午18:00注射1510IUPMSG,间隔48h注射10IUhCG诱导超数排卵，随即与公鼠合笼，第二天早上检查阴道栓，见栓后作为促性腺激素处理组，随后置于动物房正常饲养，在分娩当天，统计窝产活促性腺激素处理与乳酸施用组(PMSG+Lactate):以雌性8周龄ICR小鼠为研究对象，下午18:00注射10IUPMSG,间隔48h注射10IUhCG诱导超数排卵，随即与公鼠合笼，20第二天早上检查阴道栓，见栓后作为促性腺激素处理组，随后在见栓后第3天、第4天、第5天、第6天下午，分别补充不同剂量的乳酸(1mM,即0.3mg/kg.BW),随后置于动物2)产仔数统计结果发现，小鼠补充乳酸可显著提高分娩率、窝产活仔数、仔鼠平均出生体重(表1)。WO2025/139509分娩率窝产活仔数+Lactate组实施例5将猪场能繁母猪群体均分成若干批次，对各批次参繁母猪进行繁殖同步化调控，实现同期发情、同期排卵、同期配种、同期分娩的高效繁殖生产技术体系。因此，母猪批次化生产的实10本实验所有实验母猪，选择220-250日龄，120-140kg体重的后备母猪进行实验。选用220-250日龄，120-140kg体重的后备母猪进行实验，分为精准式母猪批次化生产(对照)组、精准式母猪批次化生产并补充乳酸(Lactate)组两组进行实验，每组50-60头。对照组后备母猪批次化生产技术流程(即精准式母猪批次化生产方案)如下：1)性周15期同步化处理：母猪口服烯丙孕素，连续饲喂18天；2)性周期同步处理后间隔42小时注射外源促性腺激素PMSG,以诱导卵泡发育同步化；3)注射PMSG后间隔80小时，注射促排卵药物戈那瑞林(GnRH),注射后间隔24h进行第一次人工授精，之后间隔16小时进乳酸组，在现有精准式母猪批次化生产方案流程基础上，在注射第一次人工输精后第920天至第22天，在饲料中添加乳酸(1mg/Kg·BW剂量)于饲料中，连续饲喂14天。3.检测妊娠率及产仔情况在妊娠30-32天，通过B超检测母猪是否怀孕，统计母猪妊娠率，继续饲养，随后统计WO2025/139509母猪分娩率=分娩母猪数/配种母猪数×100%,其中，产仔指数(PigletIndex,PI),是目前生产上衡量母猪群体整体繁殖性能的一个综合性指标，指的是每100头进行自然交配或人工授精的经产或后备母猪所产活仔数。54.实验结果和精准式母猪批次化生产中母猪妊娠率和分娩率相比，施用乳酸组母猪妊娠率和母猪分娩率均显著升高(表2)。妊娠率(%)分娩率(%)从表3可以看出，和精准式母猪批次化生产中母猪产仔指数相比，联合乳酸的精准式母10猪批次化生产组的母猪产仔指数显著提高。其中，施用乳酸组的健仔数和窝产活仔数均显著高于精准式母猪批次化生产中母猪的健仔数和窝产活仔数，同时施用乳酸组的弱仔数显著降总产仔数2018年8月我国首次暴发非洲猪瘟疫情以来，中国传统连续式生产模式已经难以适应养15猪业的高速发展，加之整个生猪市场都面临严峻挑战，母猪批次化生产技术已经成为转型升级的重要措施，未来小规模养猪的时代将成为过去，规模化、批次化的生产方式的出现，必将给中国养猪业带来翻天覆地的变化。本发明为精准式母猪批次化生产推广中因外源促性腺激素诱发的孕中期胚胎丢失、产仔数下降等问题提供了重要解决路径。本发明有效提高了精准式母猪批次化生产中批次母猪的妊娠率、分娩率、窝产活仔数以及产仔指数，可实现每20100头后备母猪可增加248头活仔(断奶仔猪),按照目前300元-400元/断奶仔猪的价格计WO2025/139509算，每100头后备母猪将多产生7.4万-9.9万元人民币的经济价值，这为整个养猪行业的降本增效提供了有效方法，因此，本发明为推进我国生猪批次化生产产生巨大经济价值和社会最后，尽管上文已经对本发明的一般性说明和操作流程进行了详尽的描述，但不同妊娠5母体如家畜或实验动物实际应用情况不同，可在本发明基础之上，对其做出一些修改或改进，这对本领域技术人员是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改和另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本申请对各种可能的组10合方式不再另行说明。此外，本申请的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要WO2025/139509PCT/C1.一种改善胚胎附植情况或繁殖性能的方法，其特征在于，包括以下步骤，给妊娠母体施用乳酸或其盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述妊娠母体为经外源促性腺激素处理的妊娠母体。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，乳酸或其盐的施用剂量为0.1-2.04.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，包括以下步骤，在胚胎围植入期给妊娠母体施用乳酸或其盐；优选地，在妊娠第3天至胚胎发生附植期间给妊娠母体施用乳酸或其盐或在妊娠第3天至胚胎发生附植之后第1-3天期间给妊娠母体施用乳酸或其盐；更优选地，每天施用乳酸或其盐。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，包括以下步骤，对经外源促性腺激素处理、受孕后的妊娠母体，在胚胎围植入期给妊娠母体施用乳酸或其盐；优选地，在妊娠第3天至胚胎发生附植期间给妊娠母体施用乳酸或其盐或在妊娠第3天至胚胎发生附植之后第1-3天期间给妊娠母体施用乳酸或其盐；更优选地，每天施用乳酸或其盐。6.权利要求1-5任一项所述的方法在畜牧动物、实验动物繁殖中的应用，尤其是在家畜繁殖中的应用。7.乳酸或其盐在制备改善胚胎附植情况或繁殖性能的药物中的应用。8.乳酸或其盐在制备改善外源促性腺激素处理后胚胎附植情况或繁殖性能的药物中的应用。9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述药物是用于人、畜牧动物、实验动物的药物，尤其是用于家畜的药物。10.乳酸或其盐在改善胚胎附植情况或繁殖性能中的应用。11.乳酸或其盐在改善外源促性腺激素处理后胚胎附植情况或繁殖性能中的应用。12.根据权利要求10或11所述的应用，其特征在于，所述应用是在畜牧动物、实验动物中的应用，尤其是在家畜中的应用。13.权利要求1-5任一项所述的方法在母猪生产中的应用，尤其是在母猪批次化生产中的应用。WO2025/13950914.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，在自然交配或人工授精后第7-9天至第1)对母猪进行性周期同步化处理；2)对母猪施用外源促性腺激素以诱导卵泡发育同步化；3)对母猪施用促排卵药物；4)对母猪进行人工授精；5)在胚胎围植入期对母猪施用乳酸或其盐。16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中，乳酸或其盐的施用剂17.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中，每天施用乳酸或其盐，优选地，在人工授精后第7-9天至第21-23天期间内给母猪施用乳酸或其盐。WO2025/1395090x德名多d》《经ea《命收&8ewexNe3CNCNC批就--说,38d&m说,38d&mLacateLacateco得e短该ol级WO2025/139509CCd总99能<多}数3能<多}数3编编钱後织o钱後织oA01K67/02(2006.01)i;A61K31/19(2006.01)i;A61P15/06(2006.01)i;A61P15/00(2006.01)iMinimumdocumentationsearched(classificationsystemfollowedbyCNTXT,ENTXT,ENTXTC,CNKI,PUBMED:繁殖，附植，改善，胚胎，妊娠，乳酸，生殖，性能，着床，embryo,implantation,lactate,nlrp3,reproductiveperformance,lacticacidCitationofdocument,withindication,whereappropriate,oftherCN118614453A(CHINAAGRICULTURALUNIVERSITY)10Septemdescription,specificembodiXYANG,Qianyingetal."AProteomicAtlasofLiganJournalofBiologicalChemistry,Vol.298,No.1,31January2022(2022-01-31),XCN103609885A(JINANCAVINBIOTECHNOLOGYCOACN106578545A(CHANGSHARUIDUOKANGBIOTECHNOLOGYCO.,LTD.)26AprilACN107333704A(CHINAAGRICULTURAtobeofparticularrelevance“D”documentcitedbytheapplicantintheinternationalapplication“X”d“E”earlierapplicationorpatentbutpub“L”documentwhichmaythrowdoubtsonpriorityclaim(s)orwhichis“Y”documentspecialreason(asspecified)