【《抗结核药物研究进展国内外文献综述》7600字】

抗结核药物研究进展国内外文献综述广谱耐药结核病的难治愈，高致死对全球健康安全产生了重大的影响，也对新抗结核药物的研发提出了新的要求。图1-2DPA合成路线Figure1-2DPAsyntheticroute在2009年，PriscilleBrodin课题组[12]和StewartT.Cole1课题组[13]首次发现了DprE1(decaprenylphosphoryl-β-D-ribose-2′-epimerase)酶，DprE1酶逐渐成为了抗结核药物研究的新型、高效的热门靶点。DprE1酶与结核杆菌细胞壁的形成有关。结核杆菌细胞壁中的独一无二的重要成分是肽聚糖-阿拉伯半乳聚糖-霉菌酸(peptidoglycan-arabinogalactan-mycolicacid，PAM)复合物和脂肪阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan)，而十一异戊烯磷酰基-2-羰基-β-D-阿拉伯呋喃糖(Decaprenylphosporylarabinose，DPA)是脂肪阿拉伯甘露聚糖合成过程中的关键成分，DprE1酶和DprE2酶共同参与DPA的合成，主要的反应过程分为以下几步：首先癸异戊烯磷酰基-2-羰基-β-D-阿拉伯呋喃糖(decaprenylphosphoryl-Dribose，DPR)2位的核糖在DprE1酶的催化作用下氧化成癸异戊烯磷酰基-2-羰基-β-D-赤式-五呋喃糖(decaprenylphosphoryl-2-ketoribose，DPX)，之后DPX又被DprE2酶催化还原生成DPR的差向异构体——DPA[14]。具体过程如图1-2所示。根据化合物与DprE1酶的结合方式不同，DprE1酶抑制剂可以分为共价结合型和非共价结合型，根据化合物骨架的不同，可以细分为苯并噻嗪酮类(benzothiazinones)、氮杂环类(azaindoles)、苯并噻唑类(benzothiazoles)、苯并喹恶啉类(benzoquinoxalines)等不同种类的抑制剂[15]。1共价结合型DprE1酶抑制剂1.1苯并噻嗪酮类DprE1酶抑制剂在2009年，德国的Mollmann实验室、俄罗斯莫斯科的Makarov实验室、全球卫生研究所Cole实验室、瑞士的EcolePolytechnique实验室[16]首次报道了硝基苯并噻嗪酮类(nitrobenzothiazinone，BTZ)化合物作为DprE1酶抑制剂[17]。Makarov等人通过对一系列含硫杂环化合物进行活性筛选，发现了1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物可以在体内、体外以及患结核病小鼠模型中杀死结核分枝杆菌。通过对筛选得到的1,3-苯并噻嗪-4-酮类化合物进行结构修饰改造，得到了综合性质更好的化合物BTZ043(MIC=1ng/mL)，化合物的结构如图1-3所示。作为综合效果最好的化合物BTZ043是优秀的候选药物，用于与其他药物联合治疗药物敏感和广泛耐药结核病。目前BTZ043已经进入批准临床实验，现处于临床试验I期阶段[18]。之后，VadimMakarov等人将哌嗪结构引入苯并噻嗪酮类化合物，得到了结果更好的第二代苯并噻嗪酮类化合物——含哌嗪的苯并噻嗪酮类化合物(piperazine-containingbenzothiazinones，PBTZ)[19-20]。研究发现，烷基-PBTZ系列化合物的抗结核活性最强，并且其最小抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration，MIC)和化合物的脂溶性之间有很强的相关性。在一系列含哌嗪的苯并噻嗪酮类化合物中筛选出了综合效果最好的化合物PBTZ169(结构如图1-3所示)。根据实验结果，与BTZ043相比，PBTZ169在斑马鱼和小鼠结核病模型中的效力、安全性和有效性都有所提高。同时，PBTZ169在体外除与贝达喹啉(bedaquiline，BDQ)有协同作用外，与其他药物联用均对结核分枝杆菌具有相加的抗结核活性。根据小鼠慢性病模型的实验结果，一种由PBTZ169、贝达喹啉和吡嗪酰胺联合用药的新治疗方案比现行标准的三种药物治疗更加有效。目前PBTZ169已经进入批准临床实验，现处于临床I/II期试验阶段。对苯并噻嗪酮类化合物的构效关系研究发现，位于1号位的硫原子和8号位的硝基是抗结核活性的关键，苯环上取代的强吸电子基团会增强苯并噻嗪酮类化合物的抗结核活性。对BTZ的作用机制研究显示，在小鼠体内BTZ化合物上的硝基会被还原成氨基，从而与DprE1酶共价结合达到抑制效果。同时，DprE1-PBTZ169复合物的晶体结构也解释了化合物的作用机理，PBTZ169的活性中心与DprE1酶上的Cys387形成半巯基加合物使酶不可逆失活。因此，如果结核杆菌中DprE1酶上的Cys387变异，则很容易使苯并噻嗪酮类化合物失去效果[21-26]。图1-3苯并噻嗪酮类化合物Figure1-3Benzothiazinonecompounds为了研究苯并噻嗪酮类化合物中硫原子的氧化对化合物活性的影响，制备了BTZ043的氧化产物1,3-苯并噻嗪酮亚砜(1,3-benzothiazinonesulfoxide，BTZ-SO)和1,3-苯并噻嗪酮砜(1,3-benzothiazinonesulfone，BTZ-SO2)（化合物结构如图1-3所示），并对它们的抗结核活性以及与DprE1酶的活性位点的识别和结合进行了详细的研究，通过计算Mulliken电荷和核磁共振联合研究，揭示了BTZ043的双环芳香族核心苯并噻嗪酮结构是平面的，而1,3-苯并噻嗪酮亚砜和1,3-苯并噻嗪酮砜的噻嗪环是非芳香的。根据1,3-苯并噻嗪酮亚砜和1,3-苯并噻嗪酮砜与DprE1的晶体结构的对接模型显示，1,3-苯并噻嗪酮亚砜和1,3-苯并噻嗪酮砜都模仿BTZ043与DprE1酶活性位点的结合模式。同时对接研究表明这两种氧化产物与DprE1酶的相互作用和结合模式相似，但是抗结核试验表明它们的生物活性存在显著差异，BTZ-SO对非致病性和致病性分枝杆菌都有很强的抗结核活性，而BTZ-SO2的抗结核活性很弱[27-28]。1.2苯并噻唑类DprE1酶抑制剂大多数的苯并噻唑类DprE1酶抑制剂都是通过高通量筛选得到的。2015年，SudhirLandge等[29]人从阿斯利康公司收藏的具有代表性的100000种不同化学来源的化合物进行双重筛选。首先用牛分枝杆菌卡介苗(M.bovisBCG)和耻垢分枝杆菌平行筛选后，然后对筛选出来的对两者都有生长抑制作用(80%)的化合物重新进行MIC筛选，同时对化合物进行耻垢分枝杆菌杀菌活性筛选[30]。以筛选出的化合物为先导化合物进行优化，建立了从苯并噻唑类化合物(benzothiazoles，BT)到苯并噻唑氮氧化物(benzothiazoleN-oxides，BTO)再到全位点取代的苯并噻唑化合物(crowdedbenzothiazoles，cBT)的结构-活性关系模型(structure-activityrelationship，SAR)。并且通过化合物与酶共结晶模型和蛋白质质谱研究，确定了苯并噻唑类化合物对结核分枝杆菌的杀菌活性是通过对DprE1的有效抑制来实现的。研究显示，化合物通过BTO被还原形成的活性亚硝基与DprE1形成半巯基共价加合物达到抑制作用。SudhirLandge等人的研究为治疗药物敏感结核病和耐药结核病提供了潜在的临床候选药物，为进一步的研究奠定了基础[31]。化合物1图1-4苯并噻唑类化合物的衍生物Figure1-4Derivativesofbenzothiazolecompounds之后，PravinS.Mahajan等人[32]从苯并噻唑-2-羧酸合成了各种1,3-二酮，黄酮，吡唑和羧酰胺衍生物，并检测了这些化合物的体内和体外抗结核杆菌活性，得到了一个有很大的潜力的化合物1(结构如图1-4所示)，对耐多药结核分枝杆菌也有较高的体外抗菌活性(MIC值为2.73−22.86μg/mL)。研究进一步针对三种人类癌细胞系——人类上皮子宫颈癌，胰腺癌和急性白血病单核细胞评估了最有效的抗结核药物化合物1的细胞毒性，结果显示，化合物1的细胞毒性较低(GI90>30μg/mL)。化合物1和DprE1酶活性位点的分子对接研究揭示了其结合模式与天然配体与DprE1酶结合的方式相似，这有助于进一步研究配体−蛋白的相互作用。总的来说，化合物1有很高的研究价值，并且是治疗结核病的有潜力的候选药物[33-38]。1.3三唑类DprE1酶抑制剂SarahA.Stanley等人[39,49]通过高通量筛选，首先使用全细胞筛选Broad研究所收藏的约20000种不同小分子的分子库，之后又通过以甘油或醋酸作为主要碳源的绿色荧光蛋白(greenfluorescentprotein，GFP)的方法，对NIAIDandSouthern研究所的341808个化合物进行了抗结核筛选，得到了硝基三唑类化合物，抗结核分枝杆菌的IC90值为0.5μM。进一步的研究发现，硝基三唑类化合物的硝基与DprE1酶发生共价相互作用，从而不可逆的抑制DprE1酶。文章指出，经过一系列的实验发现没有硝基取代的化合物仅仅具有很弱的活性或没有活性，推测化合物的抑制机理可能是需要将硝基三唑类化合物的硝基还原为亚硝基或者是其他一些活性基团如氨基才能与DprE1酶的活性位点结合[40-48]。1.4喹喔啉类DprE1酶抑制剂Magnet等人[50]通过对包含12000个化合物的激酶抑制剂文库筛选抗结核分枝杆菌的化合物，发现含喹喔啉结构的化合物对结核分枝杆菌有生物活性。在筛选出的化合物中，发现有3个化合物(化合物2、化合物3、化合物4，结构如图1-5所示)的MIC值在10μM以下，分别为3.1μM，0.75μM，6.25μM。同时发现这些化合物是不会致突变的，也是无细胞毒性的。文章中发现的化合物2~4都具有喹喔啉药效团，并发现是DprE1酶的特异性抑制剂。经过研究发现含喹喔啉结构的化合物与DprE1酶的共价结合作用导致不可逆抑制DprE1酶的活性，这可能是因为筛选出的分子中存在的硝基，推测这些化合物的作用机理与类似结构的苯并噻嗪酮类化合物的作用机理基本相同。图1-5喹喔啉类化合物Figure1-5Quinoxalinecompounds1.5二硝基苯甲酰胺类DprE1酶抑制剂二硝基苯甲酰胺类DprE1酶抑制剂的发现是高通量筛选技术应用的又一成功例证。ThierryChristophe等人[51]筛选了一个包含56984种结构多样的化合物文库，鉴定出了135个有生物活性的化合物，这些化合物具有很强的胞内抗结核分枝杆菌活性(MIC值小于5μm，其中一些化合物的MIC值低于1μm，相当于异烟肼的MIC值)，同时没有宿主细胞毒性。其中，二硝基苯甲酰胺衍生物(dinitrobenzamidederivatives，DNB)有很高的抗结核和广泛耐药结核分枝杆菌活性(结果如图1-6所示)。为了确定苯甲酰胺类化合物抗菌活性的关键化学取代基，报告中合成了超过155个新的苯甲酰胺衍生物，并通过细胞内实验和体外生长实验图1-6二硝基苯甲酰胺类化合物Figure1-6Dinitrobenzamidederivativescompounds研究了它们的构效关系。结果显示，活性最高的化合物在3和5位用硝基取代了苯基。如果一个硝基被还原为羟胺或者氨基就会导致化合物完全失活。相反，N-取代苄氧乙基或苯氧乙基的苯甲酰胺衍生物有更高的生物活性(MIC小于0.2μm)。此外，相比被羧基取代，氯或氟原子取代苄氧基可以提高体外实验和胞内实验抗结核活性[52-54]。2非共价结合型DprE1酶抑制剂2.1苯并噻嗪酮类DprE1酶抑制剂VadimMakarov等人[55]报道了吡咯苯并噻嗪酮类化合物(pyrrole-benzothiazinones，PyrBTZ）PyrBTZ01和化合物PyrBTZ02(化合物结构如图1-7所示)，这两个化合物是对苯并噻嗪酮类化合物进行结构改造，用吡咯环取代苯并噻嗪酮支架8位上的硝基。这两个化合物具有很好的抗结核活性，MIC值均为0.16μg/ml。通过进一步表征实验发现与野生型结核分枝杆菌相比，这两种化合物对耐BTZ的结核分枝杆菌菌株的MIC值增加了600倍，因此可以确认DprE1酶是它们的靶标。图1-7吡咯苯并噻嗪酮类化合物Figure1-7Pyrrole-benzothiazinonescompounds为了研究DprE1酶和化合物PyrBTZ的结合方式，进行了一系列共结晶实验但在晶体中并没有发现PyrBTZ，推测未被硝基取代的PyrBTZ不能与Cys387形成共价加合物。接着又通过计算机建模评估DprE1酶的活性中心容纳PyrBTZ化合物的可能性，诱导匹配对接研究发现，吡咯环在DprE1酶的Cys387下面，需要几个邻近氨基酸残基的构象改变来稳定活性中心中的PyrBTZ化合物。2.2苯并噻唑类DprE1酶抑制剂RajkumarHalder等人[56]通过细胞表型高通量筛选了一个包含7万多个杂环化合物的多样性文库，以期得到分枝杆菌生物膜形成抑制剂，筛选发现了有17个化合物的MIC50值小于10μM，其中化合物TCA1(化合物结构如图1-8所示)在体外对耐药的结核分枝杆菌和药物敏感的结核分枝杆菌都有杀菌活性，并可以与利福平或异烟肼协同作用。进一步实验研究发现，TCA1抑制了结核分枝杆菌中在膜和细胞被膜合成中DprE1酶的活性，同时，TCA1没有硝基，和DprE1酶的结合方式与BTZ化合物的共价结合的方式不同。通过测定DprE1酶与TCA1结合的晶体结构，发现DprE1-TCA1复合物的整体结构基本没有改变，TCA1与DprE1酶之间的非共价结合以疏水键和范德华力为主[57-58]。图1-8苯并噻唑类化合物Figure1-8BenzothiazolecompoundsRupeshChikhale等人[59]设计了苯并噻唑基嘧啶-5-羧酰胺类化合物(benzothiazolylpyrimidine-5-carboxamides），并合成了20个新的苯并噻唑基嘧啶-5-羧酰胺衍生物，发现化合物5、化合物6、化合物7和化合物8(化合物结构如图1-8所示)具有潜在的抗结核分枝杆菌活性，它们的MIC值分别是0.08μM、0.09μM、0.09μM、0.08μM。通过高效色谱摇瓶法测量这些化合物的logP值分别为2.03、2.18、2.92、2.22，适合口服给药。对其中的化合物5和化合物8进行了DprE1酶选择性研究，两个化合物均具有较高的选择性，IC50值分别为7.7±0.8μM、10.3±2.6μM，药代动力学研究表明化合物5和化合物8的口服生物利用度分别为52.66%、52.70%。化合物5的X-射线单晶衍射发现该化合物的晶胞内含4个分子，具有氢键二聚体结构，二聚体的分子结构几乎相同、晶体独立，属于三斜晶系。四个化合物与DprE1酶的分子对接结果显示与DprE1酶活性中心的作用力主要为氢键、疏水作用以及与氨基酸残基的相互作用。最终，建立了药效团模型，即开发新的DprE1酶抑制剂的关键支架包括芳香环、脂肪族碳中心和氢键供体。2.3喹喔啉类DprE1酶抑制剂在2015年，JoãoNeres等人[60]从包含266个喹恶啉结构的化合物文库中进行抗结核分枝杆菌H37Rv筛选，得到了5个MIC99值小于15μM的化合物。为了非硝基芳香族化合物的作用机制，JoãoNeres等人选择了3种含有2-羧基喹喔啉结构的化合物——化合物9、化合物10、化合物11(结构如图1-9所示)。这是3个化合物对结核分枝杆菌H37Rv菌株的MIC99值分别是3.1μM、3.1μM、12.5μM。其中化合物9有很强的抗菌活性，尤其对胞内细菌有明显的抗菌活性。图1-9喹喔啉类化合物Figure1-9Quinoxalinecompounds为了研究化合物9的作用机制，报告中又做了一系列的实验。首先分离了抗化合物9的结核分枝杆菌突变体，并对突变体的基因组测序，确定了突变的位点。然后根据生化实验的研究结果，确定突变体将化合物9脱羧使其成为无活性的酮代谢物。最后，通过分离一株新的耐化合物9的结核分枝杆菌突变株来确定实际靶点。在这里，通过遗传学、生化实验验证和X射线晶体衍射结果，确认化合物9是一种非共价结合型、非竞争性的DprE1抑制剂。2.4噻二唑类DprE1酶抑制剂SarahM.Batt等人[61]通过细胞活性筛选首先在葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）化合物库筛选出177种化合物(MIC值小于10μM)，可以抑制结核分枝杆菌生长。为了进一步筛选出靶点是DprE1酶的化合物，采用多重抑制法和一种监测催化转换的传统酶法测定法进行筛选。化合物12(结构如图1-10所示)对DprE1酶的选择性较高(Kdof0.25μM)，MIC值是4μM，IC50值为0.054μM。化合物12具有良好的化学改造空间，可以进行进一步的结构修饰和研究，并且是治疗药物敏感结核病和耐多药性结核病的潜在药物。图1-10噻二唑类化合物Figure1-10Thiadiazolecompounds2.5氮杂环类DprE1酶抑制剂MonalisaChatterji等人[62]报道了一类小分子——1,4-氮杂吲哚，是DprE1酶的非共价抑制剂。此外，该化合物和BTZ043的靶点不同，对Cys突变的抗BTZ类化合物的结核杆菌仍有效果。同时，1,4-氮杂吲哚类化合物具有分子量小，logD值低，渗透性好，适合口服等优点。而且，1,4-氮杂吲哚类化合物的合成路线比较简单，所以商品成本比较低。因此，1,4-氮杂吲哚类化合物是非常有潜力的抗结核候选药物[63]。PravinS.Shirude等人[64]报告了1,4-氮杂吲哚类系列化合物的前导优化，成功改善了与1,4-氮杂吲哚类化合物的代谢不稳定性和PDE6抑制的缺点，同时未降低化合物的DprE1酶的抑制活性和细胞活性，最终得到了更有效的，代谢更加稳定的化合物。为了了解化合物结构对PDE6的抑制作用，对1,4-氮杂吲哚类化合物进行了结构改造(如图1-11所示)，并在体外化合物进行了PDE6抑制作用的分析，结果显示N-1,6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基取代基是PDE6抑制活性的主要原因。同时，检测了化合物的抗结核活性和对DprE1酶的抑制活性。结果显示，1,4-氮杂吲哚类化合物的C-6位置取代甲基或甲氧基可以提高细胞活性，1,4-氮杂吲哚类化合物的IC50值在nM水平，MIC值在μM水平，并且具有小鼠微粒体稳定性，同时缺乏体外PDE6安全性。图1-11氮杂吲哚类化合物的结构修饰Figure1-11StructuralmodificationofazaindolesWuZhaoyang等人设计并合成了含有N-(2-苯氧基乙基)结构的咪唑[1,2-α]吡啶羧酰胺(imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides，IPAS)作为新的抗结核化合物[65]。根据前人对IPA的结构-活性关系的研究表明，具有正苄基的甲酰胺对于抗结核活性非常重要[66]。报告中有7种2,6-二甲基IPAS对药物敏感和耐多药结核杆菌的体外活性很好(MIC:0.025-0.054μg/ml)。其中，化合物13(结构如图1-12所示)有更好的安全性和优异的药代性质，为进一步的抗结核化合物的研究开辟了新方向。ManjunathaM.R等人[67]报道了一种新型的苯并咪唑(benzimidazole，BI)衍生物的DprE1抑制剂，该抑制剂是根据之前研究的1,4-氮杂吲哚系列[68]通过支架变形得到的。经过结构改造，新的苯并咪唑衍生物的溶解度较之前有了很大提高(均在150μM以上)，游离血浆分数也更高，同时，对DprE1酶的抑制作用和抗结核分枝杆菌活性(MIC值小于0.39μM，IC50值：0.004~0.016μM)较好。苯并咪唑衍生物的代表化合物对结核病小鼠模型有良好的疗效。BI支架和DprE1酶的结合模型可以看出化合物和活性中心是以非共价形式结合的，也可以根据结合模型进一步改造该系列。图1-12咪唑[1,2-α]吡啶羧酰胺类化合物Figure1-12IPAScompounds2.6吡唑并吡啶类DprE1酶抑制剂ManoranjanPanda等人通过全细胞筛选试验得到了不含硝基的吡唑并吡啶酮类化合物[69]。经过一系列实验，发现这类化合物是DprE1酶的非共价抑制剂。通过对具有Rv3790基因的结核杆菌菌株进行MIC测定，与前人研究报道的化合物相比，吡唑并吡啶酮类化合物的MIC值较高。但是，根据不同菌株的遗传研究，与野生型菌株相比，吡唑并吡啶酮类化合物对抗性菌株的活性更高。根据前人已经报告的DprE1酶的晶体结构，作者进行了结构-活性关系的研究，发现物理化学性质较差和针对人类A549细胞系的中等生物活性，可能主要是因为这类化合物的高logD。根据药物化学原理进行探索，报道通过多种分散点改善了这个问题。同时。也进一步优化了化合物的结构。总之，吡唑并吡啶酮类化合物提供了无硝基的衍生物，该衍生物与DprE1酶通过非共价相互作用结合，并且对药物敏感和耐药菌株具有生物活性。2.7氨基喹诺酮类DprE1酶抑制剂MarutiNaik等人[70]通过全细胞筛选了来自阿斯利康公司的约32万种化合物。发现化合物14(结构如图1-13所示)对DprE1酶具有中等生物活性，IC50值为40nM，对结核分枝杆菌的MIC值为6.25μM。在前导分子4-氨基喹诺酮哌啶酰胺(4-Aminoquinolonepiperidineamides，AQs)的结构基础上设计并合成了各种AQ衍生物，并进行了体外和体内试验。根据AQs的杀菌实验，到第14天，对AQ衍生物中的多种化合物研究显示，其最大杀灭力≥4log。根据不同结构修饰的衍生物结果，发现在喹诺酮环上含有6,7-二氟取代基的衍生物具有更好的杀菌效果。针对抗AQs的突变菌株进行全基因组测序，确定DprE1酶是抗结核活性的主要靶点。同时质谱和酶动力学研究表明，AQs和DprE1酶是非共价可逆结合的。总之，经过对4-氨基喹诺酮哌啶酰胺进行结构-活性关系优化，最终衍生物对DprE1酶有强大的抑制作用(IC50<10nM)以及针对结核分枝杆菌有强大的细胞活性(MIC值为60nM)。图1-13氨基喹诺酮类化合物Figure1-13AQscompounds2.8乙内酰脲类DprE1酶抑制剂2018年，MaciejK.Rogacki等人[71]报道了一种新型DprE1酶抑制剂——乙内酰脲类化合物。在这项研究中，笔者通过对Glaxosmithkline的化合物库高通量筛选，得到了全新骨架的乙内酰脲类化合物，结构如图1-14所示。之后，制备了一个乙内酰脲类化合物的文库，并评估了这些化合物的生物和物理化学性质。结果显示，乙内酰脲类化合物有非常有潜力的活性(MIC值为6.7μM)，良好的动力学溶解度202~355μM，可接受的亲脂性(clogD(pH7.4)的范围为4.51~4.54)，低细胞毒性。此外，研究显示乙内酰脲类化合物是非共价结合可逆DprE1酶抑制剂。总体而言，乙内酰脲类化合物有很大的改造潜力，可以用于进一步结构优化，并可在未来有可能成为药物候选人。图1-14乙内酰脲类化合物Figure1-14Hydantoincompounds参考文献[1]邓国防,成诗明.浅谈我国结核病与糖尿病共病治疗管理现状[J].中国防痨杂志,2021,43(01):23-25[2]A.D.HARRIES,黄海荣,王雪静.罗伯特·科赫与结核杆菌的发现:125年后面临来自艾滋病和结核病的挑战[J].结核病与肺部健康杂志,2008,3(003):130-138[3]张春英.结核病的防治现状及预防控制策略分析[J].中国实用医药,2020,15(27):205-206[4]张小洋,潘虹,周银古,等.耐药结核病流行现状及其危险因素的研究进展[J].中国卫生检验杂志,2020,30(16):2043-2045[5]BLASERMJ,KIRSCHNERD.Theequilibriathatallowbacterialpersistenceinhumanhosts[J].Nature,2007,449(7164):843-849[6]WorldHealthOrganization./tb/en/[7]XUZ,ZHANGS,GAOC,etal.Isatinhybridsandtheiranti-tuberculosisactivity[J].ChineseChemicalLetters,2017,28(2):159-167[8]ANDRIESK,VERHASSELTP,GUILLEMONTJ,etal.AdiarylquinolinedrugactiveontheatpsynthaseofMycobacteriumtuberculosis[J].Science,2005,307(5707):223-227[9]MATSUMOTOM,HASHIZUMEH,TOMISHIGET,etal.OPC-67683,anitro-dihydro-imidazooxazolederivativewithpromisingactionagainsttuberculosisinvitroandinmice[J].PlosMedicine,2006,3(11):e466[10]HUYQ,ZHANGS,ZHAOF,etal.Isoniazidderivativesandtheiranti-tubercularactivity[J].EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2017,133:255-267[11]KWONYS,KOHWJ.Syntheticinvestigationalnewdrugsforthetreatmentoftuberculosis[J].ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2015,25(2):183-193[12]CHRISTOPHET,JACKSONM,JEONHK,etal.Highcontentscreeningidentifiesdecaprenyl-phosphoribose-2'-epimeraseasatargetforintracellularantimycobacterialinhibitors[J].PLoSpathogens,2009,5(10):e1000645[13]BRECIKM,CENTÁROVÁI,MUKHERJEER,etal.DprE1isavulnerabletuberculosisdrugtargetduetoitscellwalllocalization[J].ACSChemicalBiology,2015,10(7):1631-1636[14]KATARIM,TETSUYAY.Decaprenylphosphorylarabinofuranose,thedonorofthedarabinofuranosylresiduesofmycobacterialarabinan,isformedviaatwo-step[J].JournalofBacteriology,2005,187(23):8020-8025[15]CHIKHALE,RUPESHV.Overviewofthedevelopmentofdpre1inhibitorsforcombatingthemenaceoftuberculosis[J].Journalofmedicinalchemistry,2018,61(19):8563-8593[16]MAKAROVV,MANINAG,MIKUSOVAK,etal.BenzothiazinoneskillMycobacteriumtuberculosisbyblockingarabinansynthesis[J].Science,2009,324(TN.5928):759-764[17]CHRISTOPHET.Highcontentscreeningidentifiesdecaprenyl-phosphoribose2'epimeraseasatargetforintracellularantimycobacterialinhibitors[J].PLoSpathogens,2009,5(10):e1000645[18]Asingleascendingdose