CADASIL病例分享及文献复习模板

CADASIL病例分享及文献复习汇报人：模板琳琳2025-11-24目录CATALOGUE02临床表现03诊断与鉴别诊断04病例报告分析05治疗与管理06研究进展与展望01疾病概述01疾病概述PART定义与遗传机制（NOTCH3基因突变）基因突变本质CADASIL由_NOTCH3_基因功能丧失性突变引起，该基因编码跨膜受体蛋白，突变导致血管平滑肌细胞外基质沉积异常，引发全身小血管病变。突变位点分布目前已发现超过300种致病突变，主要集中在外显子3-6编码的EGF样重复结构域，其中第4外显子突变占比最高（约60%）。遗传模式特征呈常染色体显性遗传，子代有50%概率继承致病突变，存在家族聚集性，但约5%病例为新发突变。全球发病率现有研究显示CADASIL患病率约为4.14/10万，但因漏诊率高实际可能被低估，欧洲某些地区通过基因筛查发现患病率达1/30000。中国诊断现状国内报道病例多集中在三级医院，基层误诊率超70%，部分家族存在诊断延迟达10年以上。发病年龄特征首发症状平均出现在25-30岁，但基因携带者从20岁即可出现影像学改变，临床表现多在40岁后显著。性别差异男女患病比例接近1:1，但女性患者偏头痛发生率更高（约45%vs男性30%）。流行病学特点（全球及中国现状）主要病理特征（非动脉硬化性血管病变）多系统受累除脑血管外，皮肤、肌肉等器官小血管同样存在GOM沉积，但仅中枢神经系统出现临床症状。白质损害模式MRI显示颞极与外囊区特征性白质高信号，病理可见髓鞘脱失伴轴突损伤，但无炎性细胞浸润。血管特异性改变脑小动脉中层出现嗜锇颗粒沉积（GOM），电镜下可见血管平滑肌细胞基底膜增厚（8-15μmvs正常1-3μm）。02临床表现PART典型症状（皮质下梗死、偏头痛、痴呆）皮质下梗死CADASIL患者最常见的临床表现，表现为反复发作的缺血性卒中，主要累及皮质下白质和基底节区，影像学可见多发腔隙性梗死灶，部分病例可合并脑叶出血。约30%-40%患者以偏头痛为首发症状，多表现为先兆性偏头痛（视觉或感觉异常），发作频率和严重程度随年龄增长可能减轻，但部分患者可持续至晚年。疾病中晚期特征性表现，早期以执行功能障碍为主（如计划、判断力下降），后期发展为全面性痴呆，与白质病变范围和微梗死灶累积相关。偏头痛认知障碍与痴呆不典型表现（孤立性眩晕、精神障碍）孤立性眩晕少数患者可表现为孤立的前庭症状（如持续性眩晕），易误诊为外周性眩晕疾病，需结合家族史及MRI特征性白质病变（颞极受累）鉴别。01精神障碍约20%患者出现抑郁、焦虑或躁狂等精神症状，可能与额叶-皮质下环路受损有关，部分病例甚至以精神异常为首发表现。癫痫发作约10%患者出现局灶性或全面性癫痫发作，与皮质下-皮质传导异常或继发于缺血性损伤相关。急性脑病样发作极少数报道表现为突发意识障碍、谵妄，影像学可见广泛白质高信号伴弥散受限，机制可能与血脑屏障破坏相关。020304基因突变主导：NOTCH3基因突变导致血管平滑肌退化，引发进行性白质病变，30-50岁为症状高发期。偏头痛预警价值：20%-40%患者以偏头痛为首发症状，较普通人群高5倍，具有早期筛查意义。影像学分期标准：Fazekas评分量化白质病变，腔隙灶数量≥5个标志进入疾病中期（Stage2B）。认知衰退轨迹：60%患者从执行功能障碍进展至全面痴呆，与白质病变范围呈正相关。终末期管理重点：mRS评分5-6分时需侧重护理干预，平均死亡年龄较正常人提前10-15年。遗传咨询必要性：常染色体显性遗传模式要求对患者子女开展基因检测，突变携带者需终身监测。临床分期主要症状影像学特征残疾程度(mRS评分)Stage0(无症状期)无临床症状无异常表现0分(无症状)Stage1A(早期低负荷)偏头痛(20%-40%)FazekasDWM评分1分1分(轻微症状)Stage2B(中期高负荷)反复脑卒中(85%)腔隙灶≥5个2分(轻度残疾)Stage3A(进展期)认知障碍(60%)广泛白质病变3分(中度残疾)Stage4B(终末期)痴呆、行走困难全脑萎缩6分(死亡)疾病进展与分期03诊断与鉴别诊断PARTCADASIL的MRI典型表现为双侧对称性皮层下白质高信号（T2/FLAIR），尤其累及颞极、额顶叶白质及外囊，呈现"雪山征"或"虎纹征"的影像学特征。白质病变分布特征SWI序列可见基底节区和丘脑的散在微出血灶，这是小血管病变导致的含铁血黄素沉积所致。微出血灶表现多发性小的深部梗死灶（直径<1.5cm）常见于基底节、丘脑和脑干，DWI序列可显示急性期梗死灶的高信号改变。腔隙性梗死特点早期可能仅表现为白质疏松，随病情进展逐渐融合成片状白质病变，晚期可出现脑萎缩和广泛白质损害。疾病进展影像演变神经影像学特征（MRI白质病变、腔隙性梗死）01020304基因检测（NOTCH3突变分析）01.检测方法选择采用Sanger测序或二代测序技术检测NOTCH3基因外显子3-23的突变，重点关注表皮生长因子样重复序列（EGFR）区域的错义突变。02.突变类型特点约95%的突变导致半胱氨酸残基数量改变，典型突变包括p.R90C、p.R141C等，不同突变位点可能与表型严重程度相关。03.检测意义解读基因检测是确诊金标准，但需注意约5%临床确诊患者可能检测不到突变，需结合临床和影像学综合判断。2014需鉴别的疾病（Binswanger病、CARASIL）04010203Binswanger病鉴别要点多见于高血压患者，白质病变主要分布在脑室周围，通常不累及颞极和外囊，无家族遗传史，NOTCH3基因检测阴性。CARASIL特征对比为常染色体隐性遗传（HTRA1基因突变），表现为早发性脱发、脊柱畸形合并白质脑病，影像学上白质病变更倾向于后部白质受累。其他小血管病鉴别包括原发性中枢神经系统血管炎（临床常有头痛和认知下降，但影像表现为多灶性狭窄和强化病灶）和脑淀粉样血管病（以皮层微出血和凸面蛛网膜下腔出血为特征）。代谢性疾病排除如线粒体脑肌病（MELAS）可出现卒中样发作，但常伴乳酸升高和肌肉活检异常，基因检测可发现mtDNA突变。04病例报告分析PART47岁男性，汉族，陕西榆林地区矿工，表现为反复发作的卒中事件和痴呆，符合CADASIL典型症状。既往认为本病具有非动脉硬化性、非淀粉样血管病性及家族遗传性特点。典型病例（先证者家系调查）先证者临床表现该家系调查显示多代成员受累，证实为常染色体显性遗传模式。全球已报道200多个家系，但我国报道较少，存在漏诊现象。家族遗传特征结合临床表现、家族史及影像学特征（皮质下梗死和白质脑病），需通过NOTCH3基因检测确诊。本例强调了家系调查对诊断的重要性。诊断依据特殊病例（老年脑叶出血、孤立症状）老年脑叶出血表现67岁男性以头晕、视物不清入院，伴计算力减退和视野缺损。既往有长期偏头痛和脑血管病危险因素，影像学显示非典型脑叶出血。孤立性神经症状59岁女性以突发构音障碍和面瘫就诊，初期误诊为偏头痛发作。MRI显示左侧壳核缺血灶，最终基因检测确诊CADASIL。非典型精神症状部分病例以抑郁、人格改变或执行功能障碍为首发表现，易被误诊为原发性精神障碍。影像学变异表现除经典白质病变外，可见基底节微出血、皮层下囊肿等不典型征象，需与Binswanger病等鉴别。病例共性总结核心三联征所有病例均具备偏头痛（多为先兆型）、复发性皮质下缺血事件（TIA/卒中）和进行性认知障碍的典型表现。NOTCH3基因突变是确诊金标准，尤其对临床表现不典型或散发疑似病例至关重要。需排除高血压性小血管病、脑淀粉样血管病、多发性硬化等疾病，家族史和皮肤活检电镜检查有辅助价值。基因检测必要性鉴别诊断要点05治疗与管理PART对症治疗（偏头痛、认知障碍干预）情感障碍处理对于伴随抑郁或焦虑症状的患者，推荐使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类药物，需密切监测药物反应和副作用。认知障碍干预针对逐渐出现的认知功能下降，可采用胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）进行治疗，同时结合认知训练和康复治疗以延缓病情进展。偏头痛管理CADASIL患者出现先兆偏头痛时，可考虑使用非甾体抗炎药或曲坦类药物缓解症状，但需避免使用血管收缩剂类药物，以防加重脑缺血风险。危险因素控制（血压、血糖管理）CADASIL患者应维持血压在合理范围（通常收缩压<140mmHg），避免过低血压导致脑灌注不足，优先选择钙通道阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂类药物。血压调控合并糖尿病的患者需严格控制血糖水平，目标糖化血红蛋白（HbA1c）<7%，以降低微血管并发症风险。血糖管理即使无高脂血症，也建议使用他汀类药物（如阿托伐他汀）进行二级预防，目标低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<1.8mmol/L。血脂控制对于有缺血性卒中病史的患者，可考虑使用阿司匹林或氯吡格雷进行抗血小板治疗，但需权衡出血风险。抗血小板治疗遗传咨询与家庭筛查基因检测建议对疑似CADASIL患者应进行NOTCH3基因检测，明确诊断后需为家族成员提供遗传咨询，解释常染色体显性遗传模式及50%的遗传概率。确诊患者的直系亲属（父母、子女、兄弟姐妹）应进行基因检测和神经系统评估，早期发现无症状携带者。为有生育需求的携带者提供产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断（PGD）的选择方案，降低后代患病风险。家族筛查策略生育指导06研究进展与展望PART对症治疗为主现有疗法无法针对NOTCH3基因突变或异常蛋白沉积（如GOM）进行干预，疾病进展难以遏制，尤其对晚期痴呆症状效果有限。缺乏特异性靶向药物个体化方案不足临床表现异质性大（如卒中、精神症状或周围神经损害），但治疗策略未根据基因型或表型分层，导致部分患者疗效不佳。目前CADASIL的治疗主要针对症状管理，如抗血小板药物预防卒中、控制偏头痛发作等，但无法逆转NOTCH3基因突变导致的血管病变进程。当前治疗局限性CRISPR/Cas9等工具可能修复NOTCH3突变，动物模型已证实部分成功，但需解决血脑屏障穿透性和长期安全性问题。针对NOTCH3突变蛋白或GOM沉积开发单克隆抗体或小分子药物，减少血管平滑肌细胞损伤，目前处于临床前研究阶段。通过调控下游通路（如TGF-β）改善血管功能，延缓白质病变进展，需结合生物标志物验证疗效。利用诱导多能干细胞（iPSC）修复受损血管内皮或平滑肌细胞，尚需克服移植效率和免疫排斥等