医药行业 GMP 质量管理手册

一、手册总则本手册依据《药品生产质量管理规范》（GMP）及国际通行法规（如WHOGMP、ICH指导原则）制定，旨在规范医药生产全流程质量管理行为，确保药品质量符合法定标准与临床需求，保障用药安全有效。适用范围：覆盖本企业所有药品（含原料药、制剂）的研发转产、生产、检验、储存、发运及售后管理环节，全体员工须严格遵循本手册开展工作。二、质量管理体系构建（一）质量方针与目标确立“以质量为核心，以合规为底线，以创新为驱动”的质量方针，围绕可量化目标（如“产品一次合格率≥98%”“客户投诉处理及时率100%”）分解质量责任，形成“部门协同、全员参与”的质量网络（如生产部对工艺合规性负责，质量部对检验准确性负责）。（二）质量风险管理采用FMEA（失败模式与效应分析）、HACCP（危害分析与关键控制点）等工具识别风险点（如无菌生产的环境监测、高活性物料的交叉污染）。对风险分级（高/中/低）：高风险项（如灭菌工艺参数偏离）需制定专项防控方案（如增加参数复核频次）；中低风险项（如仓储温湿度波动）纳入日常监控（如安装自动报警系统）。三、机构与人员管理（一）组织架构与职责设立质量管理部（QA）与质量控制部（QC）：QA负责生产全过程质量监督（如批记录审核、偏差调查）；QC负责物料与产品检验（如含量测定、微生物检测）；生产、物料等部门需配合QA开展质量活动，形成“全员质量责任链”。（二）人员资质与培训资质要求：关键岗位（如灭菌操作员、检验员）须持执业资格证或经考核上岗；质量管理人员需具备药学背景与3年以上行业经验。培训体系：新员工入职完成GMP法规、岗位SOP培训；在岗员工每年接受“理论+实操”复训（如洁净区行为规范、仪器操作校准），培训记录归档留存。（三）人员健康管理直接接触药品的员工（如灌装工、取样员）须每年体检，患有传染病、皮肤病者调离生产岗位；进入洁净区前需通过“更衣→洗手→消毒”流程，禁止佩戴首饰、化妆。四、厂房设施与设备管理（一）厂房设计与布局生产区与生活区物理隔离，洁净区（如D级洁净区）通过压差控制（≥10Pa）、气流组织（单向流/混合流）防止污染。仓储区按“待验、合格、不合格、退货”分区，特殊物料（如低温生物制品）设专用冷库，温湿度自动监控并记录。（二）设备管理采购与验证：新设备（如冻干机）需开展IQ（安装确认）、OQ（运行确认）、PQ（性能确认），验证方案经QA审核后实施，报告存档。维护与校准：设备设“使用-维护”台账，定期清洁（如制水系统每周消毒）、预防性维护（如压片机每月检查冲模）；计量器具（如天平、pH计）每年校准，校准标签注明有效期。五、物料管理规范（一）采购与供应商管理供应商审计：对原辅料供应商每2年开展现场审计（评估生产条件、质量体系）；包材供应商重点审核印刷内容合规性（如批号、有效期格式）。采购控制：物料采购合同明确质量标准（如原料药纯度≥99%）、检验要求，到货附出厂检验报告。（二）物料验收与储存验收流程：物料到货后，仓库凭“检验通知单”收货，核对名称、批号、数量；QC按标准取样检验，“待验”物料隔离存放，检验合格后方可放行。储存要求：易氧化物料（如维生素C）避光保存，易燃易爆物料（如乙醇）设防爆仓库；物料按“先进先出”发放，近效期物料（剩余有效期＜6个月）设专区预警。六、生产过程质量管理（一）工艺管理工艺规程：明确每步操作参数（如混合时间、压片压力）、质量标准（如片重差异±5%），经研发、生产、质量部门联合审核批准。批生产记录：实时记录物料投入量、设备运行参数、异常情况（如设备停机），记录须“及时、准确、可追溯”，操作者与复核者双签名。（二）污染与交叉污染防控不同产品生产前执行清场（如擦拭设备、更换滤芯），清场记录经QA确认；高致敏性物料（如青霉素）生产区独立设置，与其他产品生产区物理隔离。洁净区定期监测悬浮粒子、微生物（如D级区每周监测沉降菌），监测结果超标时启动偏差调查。七、质量控制与质量保证（一）检验管理检验标准：物料与产品检验依据法定标准（如《中国药典》）或企业内控标准，检验方法经方法学验证（如准确度、精密度）。OOS（检验结果超标）管理：出现OOS时，立即启动调查流程（如复测、样品追溯），排除检验误差后，评估对产品质量的影响，必要时召回产品。（二）稳定性考察对上市产品开展加速试验（如40℃/75%RH）与长期试验（如25℃/60%RH），每3个月检测关键项目（如含量、有关物质），考察结果用于确定有效期与储存条件。（三）质量回顾每年开展产品质量回顾，分析批生产数据、检验结果、客户投诉，识别潜在质量风险（如某批次溶出度波动），输出改进措施（如优化混合工艺）。八、文件管理体系（一）文件分类与起草分类：含标准类文件（如工艺规程、检验标准）、记录类文件（如批生产记录、检验报告）、管理类文件（如偏差处理单、变更申请单）。起草要求：文件内容“清晰、简洁、可操作”，如SOP需明确“做什么、谁来做、怎么做、何时做”。（二）文件审核与修订文件经跨部门审核（如工艺规程由生产、质量、研发审核），批准后生效；修订时需说明变更原因（如法规更新），旧版文件收回销毁，新版发放至相关岗位。（三）文件保存电子文件备份至服务器，纸质文件存于受控文件柜，保存期限为“产品有效期后1年”（含追溯期），过期文件经审批后销毁。九、自检与持续改进（一）自检计划每年制定自检方案，覆盖质量管理全要素（如人员培训、设备验证、文件管理），自检小组由QA、生产、物料等部门人员组成，独立于被检查部门。（二）自检实施与整改自检发现问题（如某SOP未及时修订），开具“整改通知单”，责任部门须在规定时限（如15个工作日）内提交整改报告，QA跟踪验证整改效果。（三）外部审计应对接受药监部门、客户审计时，需如实提供文件、记录，对审计发现的缺陷项，参照自检整改流程闭环管理，并举一反三优化体系。十、产品发运与召回管理（一）发运管理产品发运前，QA审核“批放行单”，确认检验合格、质量回顾无异常；运输过程需控制温湿度（如冷链产品用GPS温湿度记录仪），运输记录随货同行。（二）召回流程发现产品质量问题（如标签印刷错误），立即启动召回程序：评估召回级别（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ级），通知经销商、医疗机构停止销售，召回产品隔离存放，调查原因并整改。十一、变更与偏差管理（一）变更控制变更分类：重大变更（如工艺路线改变）需报药监部门备案，次要变更（如设备备件更换）由企业内部批准。变更实施：提交“变更申请单”，经风险评估、验证（如工艺变更需做3批验证）后实施，变更后产品需加强检验。（二）偏差管理偏差分类：关键偏差（如灭菌时间不足）立即暂停生产，次要偏差（如清场记录填写不及时）限期整改。偏差处理：24小时内报告QA，开展根本原因分析（如鱼骨图分析灭菌时间不足原因），制定纠正措施（如校准灭菌设备），验证措施有效性。十二、纠正与预防措施（CAPA）（一）根本原因分析通过5Why分析法（如“为什么灭菌失败？→设备参数错误→为什么参数错误？→操作员未培训→为什么未培训？→培训计划未更新”）挖掘问题根源，避免“头痛医头”。（二）措施实施与验证针对根本原因制定CAPA（如修订培训计划、增加设备校验频次），措施实施后需跟踪验证（如连续3批灭菌参数正常），确保问题彻底解决。十三、供应商管理优化（一）供应商审计与评估新供应商现场审计重点关注质量体系（如是否通过GMP认证）、生产能力（如产能是否匹配需求）；现有供应商每年度绩效评估（如物料合格率、交货及时性），评分低于70分的启动淘汰程序。（二）供应商再评价发生重大质量问题（如原辅料含量不达标）时，对供应商开展专项审计，要求其提交整改报告，整改后需提供3批合格样品方可恢复合作