WO2025140046A1 一种前药组合物及辐射催化药物激活的方法 （北京师范大学）

(19)世界知识产权组织(51)国际专利分类号：A61K45/00(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61K47/54(2017.01)(21)国际申请号：PCT/CN2024/1(22)国际申请日：2024年12月20日(20.12.2024)(25)申请语言：中文(26)公布语言：中文(30)优先权：UNIVERSITY)[CN/CN];中国北京市海淀区新街口外大街19号100875(CN)。街口外大街19号100875(CN)。王健(WANG,区新街口外大街19号100875(CN)。(81)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的国家BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CCV,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EGB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,IDIR,IS,IT,JM,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KLA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,MGMU,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SASE,SG,SK,SL,ST,SV,SY,TH,TJUA,UG,US,UZ,VC,VN,WS,ZA,ZM(84)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的地区NA,RW,SC,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),欧亚(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),欧洲(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GBHU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,ME,MK,MTPL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OAPI(BFCG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML(74)代理人：北京路浩知识产权代理有限公司(CN-LIMITED);中国北京市丰台区万丰路68号院和谐广场西侧写字楼21层21009号100161(CN)。本国际公布：一包括国际检索报告(条约第21条(3))。在修改权利要求的期限届满之前进行，在收到该修改后将重新公布(细则48.2(h))。(54)发明名称：一种前药组合物及辐射催化药物激活的方法(57)摘要：一种前药组合物，包括前催化剂和前药分子，其中前催化剂由载体和配位分子组成，配位分子为二价钯盐，前药分子含有烯基或炔基，前催化剂在被辐射后能够诱导还原为零价钯，零价钯对前药分子进行催化生成活性药物。一种辐射催化药物激活的方法。一种前药组合物及辐射催化药物激活的方法交叉引用本申请要求2023年12月29日提交的专利名称为“一种前药组合物及辐射催化药物激活的方法”的第2023118567491号中国专利申请的优先权，其5全部公开内容通过引用整体并入本文。技术领域本发明涉及辐射化学技术领域，尤其涉及一种前药组合物及辐射催化药物激活的方法。背景技术10根据世界卫生组织显示，癌症的病例和死亡人数在迅速增加，癌症也将成为21世纪世界范围内的主要死亡原因。化学药物治疗和放射治疗是有效抑制肿瘤细胞继续生长的治疗手段。但化疗药物都会随着血液的不断循环而遍布身体内的绝大部分器官和组织，选择性差。放疗也会损伤肿瘤细胞附近的正常细胞，副作用也非常大，同时辐照部位的组织敏感度下降，15无法进行二次化疗。由于癌症的病情复杂多变，传统单一的治疗方法已经无法应对。针对于以上的问题，研究学者提出了多种方法来提高治疗肿瘤对于新型的肿瘤治疗方法，现在主要有抗肿瘤光动力(PDT)和光热(PTT)疗法，通过产生活性氧或提高病灶部位的温度消除癌症细胞。目20前的研究在理解PDT和PTT在细胞、血管和肿瘤微环境水平的生物学效应，以及在临床上转化这两方面，都已经取得了巨大进展。同时也有大量的证据显示，PDT和PTT可凭借自不相同的作用机制而发挥协同效果，其不重叠的毒性特征使这种组合具有潜在的疗效。PDT可以保护周围的胶原结构和神经。此外，由于ROS扩散距离短，PDT可用于靶向浸润性和不可25扩张性肿瘤成分。对于一些光敏剂来说，眼部和皮肤的光敏剂积累可能会引起光敏性，危及安全性。与PDT不同，PTT选择性主要依赖于局部光传工2递，不可避免地会产生温度梯度。缺乏热约束机制会导致额外的热损伤，增加不良反应的风险。PDT和PTT之间的另一个重要区别是所需的光源类型。由于PDT使用低通量率和总通量，可以使用各种发光二极管、相对便宜的低功率激光器甚至日光来激发光敏剂。而PTT需要更昂贵、更高能量5的激光器、复杂的光纤冷却和在线温度监测。但PDT和PTT二者都受光照深度的影响，对于机体内部的治疗效果很差，所以临床更多应用对于皮肤表层的治疗。目前，有研究利用有机金属化学的优势，使用过渡金属进行键裂解反10细胞毒性更低，选择性更高。近年来，过渡金属在生命科学领域的应用有很多。钯作为一种毒性较小的过渡金属，可以成功激活包括荧光化合物、药物和完整蛋白质的酸侧链在内的笼蔽分子，并在活细胞内合成生物活性药物。文献中已有报道零价钯去丙基化反应的机制，传统的Tsuji-Trost反应是其主要机制之一，该机制主要过程包括氧化加成、与水反应和还原消等报道了具有跨细胞膜能力的树脂微球，包载了预先制备的零价钯纳米颗粒，作为催化剂用于释放烯丙基氨基甲酸酯的水解。2022年，顾臻课题组开发了智能微针，含有负载了零价钯颗粒的二氧化钛纳米片，催化脱笼皮肤部位的肿瘤药物，从而激活药物在肿瘤部位的释放。202020年，北京大学刘志博教授报道了基于辐射产生的羟基自由基诱发的脱笼反应，并将其用于罗丹明分子、抗癌药物MMAE等的放疗靶向活化。MarkBradley课题组通过X射线照射介导癌症前药的激活，实现了同步化疗放疗与放疗局部激活前药，使用电离辐射释放磺化叠氮化物和苯基叠氮化物的帕唑帕尼和阿霉素的前药，在肿瘤部位进行实时药物降解。252022年，刘志博教授团队发展了利用X射线诱导的水合电子来激活氮氧化物药物的输送策略，以及通过辐射诱导的季铵盐基团裂解进行前药激活的策略。这一类策略的最主要受限因素是水中辐射产生的活性物种，包括3水合电子、羟基自由基等，通常产额较低，在根本上制约了其辐射响应的灵敏度，决定其所需要辐射剂量较高。但现有技术目前仍存在如下技术问题：(1)光疗存在的问题有：穿透深度有限，对于表皮瘤的治疗治疗效果较好，但无法治疗深度部位的治疗；5存在皮肤光毒性，游离在非肿瘤部位的药物，会对皮肤产生损伤。(2)钯催化存在的问题：通过血液循环的材料，可能会激活非肿瘤部位的药物脱笼，使得药物对正常组织有伤害。金属离子还原为纳米颗粒，会使得表面能会随着颗粒尺寸的减小而增大，这通常会导致小颗粒的严重聚集。为了避免聚集，各种稳定剂，如聚合物、不同类型的配体被用作封盖剂来稳定10钯纳米颗粒。然而，它们可能严重限制催化活性，并且生物降解性导致的生物积累和长期毒性。另外，利用化学还原剂的方法，时空可控性较差，不利于靶向治疗。(3)低剂量的辐射对肿瘤的治疗效果有限，高剂量的辐射人体难以承受，因而对于肿瘤治疗存在一定矛盾。(4)之前的策略通常侧重于关注水中的辐射化学。水辐射分解会产生自由基、水合电子和H₂O₂15等活性物种，参与或诱发次级反应，进一步引起体系的变化。这一类策略的主要受限因素是水中辐射产生的活性物种通常产额较低，这从根本上制约了其辐射响应的灵敏度。鉴于此，特提出本发明。发明内容20本发明的目的是提供一种前药组合物及辐射催化药物激活的方法，通过结合辐射化学和催化化学，能够解决了电离辐射需要高剂量的问题以及过渡金属还原催化的局限性等问题；可以在较低的辐射剂量下控制药物释放，实现了空间和时间上的可控激活，从而大大降低全身细胞毒性，将药物潜在的副作用降低。25本发明的具体技术方案如下：第一方面，本发明首先提供一种前药组合物，包括：前催化剂和前药分子；其中，所述前催化剂由载体和配位分子组成；所述配位分子为二价4钯盐，所述前药分子含有烯基或炔基；所述前催化剂在被辐射后能够诱导还原为零价钯，而后所述零价钯对所述前药分子进行催化，能够催化生成活性药物。利用医用放疗射线诱导的化学键可控解离从而释放或激活是一种非5常有应用前景的策略，可用于放疗诱导的靶向化疗。但目前传统的放化疗结合普遍采用前药通过辐照之后释放出功能分子以释放生物活性的方案。比如专利CN114539320A公开了一种辐射激活的四价铂配合物及其用途，其使用高能射线辐照作为激活前体配体的外部触发器，由于在空间和时间上可以控制辐射引发的化学反应，可精确控制此类前体配体转化为其活性子进行化学反应，激活铂配合物的能力仍直接依赖于辐射剂量大小，由于辐射产生的水合电子产额低(280nM/Gy),因而该方法所需的辐射剂量仍较高，该发明中所用最低剂量为4Gy,仍高于临床放疗病人每日可用剂量15而本发明通过结合辐射化学和催化化学，提出了辐射驱动的催化的新概念：电离辐射激活前催化中心，催化前药化合物激活或者药物的释放，从而实现活性药物的产生，减小或避免对辐射产生的初级活性物种的限制。采用本发明中的前药组合物和方法，1Gy辐照即可产生明显的细胞毒性。具体而言，利用高分子聚合物作为载体，通过配位装载过渡金属离子，20在电离辐射作用下实现过渡金属的辐射还原和催化能力的激活。高能射线辐照可在水中产生水合电子、羟基自由基、氢自由基、过氧化氢等活性物种，其中，水合电子或氢自由基具有较低的还原电位，可还原产生具有催化活性的零价钯；而零价钯可催化烯丙氧基羰基或炔丙氧基羰基脱保护，只在肿瘤部位激活药物释放，提高肿瘤部位治疗效果，减少对正常组织的25伤害；此外，零价钯还可催化交叉偶联等反应。同时，本发明通过具有生物相容性和生物正交性的钯作为辐射断键的催化剂，以此来降低辐照所需的最低辐照剂量，为同步放化疗提供了新材料。5WO2025/140046所述D为显影剂或治疗癌症的治疗剂，包括但不限于罗丹明、香豆素、萤光素、5-氟脲嘧啶、吉西他滨、盐酸阿霉素、单甲基澳瑞他汀E、单甲基奥瑞他汀F、米托蒽醌或蛋白质降解靶向嵌合体(PROTAC);所述M为可5由钯催化离去的化学基团，包括但不限于：;所述D和所述M可以任意组合。作为优选，所述前催化剂和前药分子的质量比为1~230:1;更优选地，钯和前药分子的质量比为0.1~2:1;进一步优选地，钯和前药分子的质量比为1~1.5:1。10本发明中，所述载体可以是含氮小分子，例如不含芳环和芳杂环的小吖啶、噻唑、吖啶二酮、咪唑、吡啶酮、吖啶醇、噻唑啉、吖啶酮、咪唑酮、哒嗪醇、吖啶酮、戊酮胺、吖啶磺酰胺、哒嗪胺醇、吖啶甲醇、戊二胺酮、咪唑啉酮、戊醇胺、噻唑酮胺、丙胺酮等；含氮的芳基和杂芳基：15氨基苯基、亚甲基苯胺基、二甲胺基苯基、吡啶基、哒嗪基、咪唑基、吖咔唑基、喹啉酮基、吖啶酮基、哒嗪酮基、吡啶甲醇基、哒嗪磺酰基、吖啶磺酰基、吖啶酮基、咪唑啉酮基、吖啶酮甲酯基、哒嗪基甲酯、咪唑啉20三嗪醇、二乙二醇三嗪、三嗪酮、三嗪胺、三嗪酯、三嗪硫醚、三嗪甲醇等、还有一些含氮多齿有机配体，结构式如下所示；也可以是一些聚合物，例如：金属有机框架(MOFs)、共价有机骨架(COFs)、分子筛、介孔材料、多孔高分子等，在此不作限定。6所述含氮多齿有机配体的结构式如下所示：85其中，4a:R=OH;4b:R=OBn。作为优选，所述载体为多孔有机聚合物，所述多孔有机聚合物的孔径为18~60A。作为优选，所述多孔有机聚合物和钯的质量比为1:(1~1.5)。7第二方面，本发明提供给一种辐射催化药物激活的方法，包括：使用辐射源对所述的前药组合物进行辐射，将所述前催化剂诱导还原为零价钯，而后所述零价钯对所述前药分子进行催化激活。优选地，所述辐射催化药物激活的方法包括：先对所述前药组合物中5的所述前催化剂进行辐射，将其诱导还原为零价钯，而后所述零价钯对所述前药分子进行催化激活。本发明中，所述辐射催化药物激活的方法不仅适用于钯催化的水解反应或脱笼反应，也可用于偶联反应，如钯催化的suzuki偶联反应，10作为优选，所述的辐射催化药物激活的方法包括：将癌细胞在培养基中孵育，再将所述前催化剂、水和所述前药分子加入所述培养基中继续培养，然后进行电离辐射；更优选地，所述的辐射催化药物激活的方法按照如下顺序操作：S1:将癌细胞在培养基中孵育，再将所述前催化剂和水加入所述培养15基中继续培养，而后进行电离辐射；S2:将所述前药分子加入所述培养基中进行反应。本发明发现，按照上述顺序操作，即电离辐射后再加入所述前药分子，有利于高效得到活性较高的零价钯，有效催化激活所述前药分子。进一步优选地，S1所述电离辐射后，控制在24~28h加入含有丙基的20前药分子，能够有效保证零价钯的催化活性，有利于催化前药化合物激活或者药物的释放。作为优选，所述辐射源包括放射性核素衰变所产生的α射线、β射线或Y射线；或外部辐射源产生的X射线、Y射线、高能电子、质子、重离子或硼中子俘获治疗产生的α粒子及其他可能的外源或内源辐射等。25更优选地，所述辐射源的辐照剂量为0.1~100Gy;进一步优选地，所述辐射源的辐照剂量为1~20Gy。作为优选，所述的辐射催化药物激活的方法还包括：在所述培养基中8加入异丙醇或者DMSO。作为优选，所述催化激活的时间为20~30h。第三方面，本发明提供上述辐射催化药物激活的方法在治疗癌症方面5第四方面，本发明提供上述前药组合物在治疗癌症方面的应用。基于上述技术方案，本发明的有益效果在于：本发明通过结合辐射化学和催化化学，利用辐射射线的精确性和化疗药物的强效细胞毒性，可以在较低的辐射剂量下控制药物释放，实现空间和时间上的可控，从而大大降低全身细胞毒性，将药物潜在的副作用降低，10有可能在临床应用具有广阔的前景。同时，放疗与化疗相结合更加容易实现可控药物释放，能够减少药物毒性对身体带来的损伤。附图说明为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面15描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是本发明提供的实施例1中多孔有机聚合物POP合成路线图；图2中的图a是本发明提供的实施例1中多孔有机聚合物POP材料的透射电镜图；图2中的图b是本发明提供的实施例1中γ射线辐照前20POP/Pd材料的透射电镜图；图2中的图c是本发明提供的实施例1中Y射线辐照后POP/Pd材料的透射电镜图；图3是本发明提供的实施例1中POP/Pd材料元素分布测试结果；其中，图3中的图a是HAADF-STEM图像及元素分布图；图3中的图b是25图4是本发明提供的实施例1中N-烯丙氧羰基罗丹明110合成路线图5是本发明提供的实施例1中N-烯丙氧羰基罗丹明110的HNMR9图6是本发明提供的实施例1中不同浓度罗丹明110的荧光标准曲线图7是本发明提供的实施例1中不同剂量辐照催化脱笼荧光光谱图；5图8是本发明提供的实施例1中辐照催化影响结果；其中，图8中的图a是不同质量比的POP与Pd的辐照催化脱笼结果，图8中的图b是加入不同淬灭剂的荧光脱笼结果，图8中的图c是三种不同条件对荧光脱笼的影响结果，图8中的图d是随着时间变化三种不同条件对荧光脱笼的影响结果；10图9中的图a是本发明提供的实施例2中细胞内辐照催化实验流程图；图9中的图b是本发明提供的实施例2中细胞内不同剂量下荧光脱笼共聚焦图像；图9中的图c是图b中荧光定量分析图；图10是本发明提供的实施例3中辐照药物激活流程图；图11是本发明提供的实施例3中不同浓度的POP/Pd、Pro-DOX和15DOX对A549细胞细胞毒性测试结果；其中，图11中的图a是不同浓度POP/Pd对A549细胞的细胞毒性测试图，图11中的图b是不同浓度的Pro-DOX和DOX对A549细胞的细胞毒性测试图；图12中的图a是本发明提供的实施例3中不同影响因素催化激活前药的细胞活性结果图；图12中的图b是本发明提供的实施例3中不同剂20量辐照对细胞活性影响结果图。为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实25施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。若非特别说明，实施例中所用的各种原料均为市售常规原料，所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。实施例1辐照催化POP/Pd验证Pro-Rh110荧光脱笼本实施例首先提供一种辐射催化药物激活的方法，其具体包括如下步1、多孔聚合物/钯材料(POP/Pd)的合成本实施例中选取了孔径为18A的多孔有机聚合物来作为二价Pd配位和零价Pd纳米颗粒的载体。选用均三苯甲醛和对苯二胺为单体，等质量的单体均溶于1,4-二氧六环中，充入氮气保护，逐滴滴加入浓度为3M的乙酸，反应3天，得到黄色固体为多孔有机聚合物(POP),合成路线如图110所示。而后使用POP作为钯的载体，选用醋酸钯作为配位分子，将质量比为1.5:1的醋酸钯和POP通过搅拌形成配位键，得到POP/Pd固体。通过透射电镜(TEM)观察到POP的层状结构，如图2中图a所示，这是由于相邻层之间的π-π堆叠相互作用，形成了共平面的聚集体。在Pd配位之后，形貌依旧为层状，未改变POP的结构，如图2中图b所示。用2015Gy伽马射线辐照之后，如图2中图c所示，可以观察到明显的颗粒状，这由于辐照产生的水合电子将二价Pd还原为零价Pd纳米颗粒。在低剂量1Gy辐照下，通过扫描透射电子显微镜依旧观察到了Pd纳米颗粒的生成，并对其进行了元素分布测试。如图3所示，通过高角环形暗场扫描透射电子显微镜(HAADF-STEM)和POP/Pd元素图证实，C、N20和Pd元素均匀分布在POP材料中，并且能谱仪(EDS)分析可以看到三种元素的存在。辐照后的样品用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)对其中的Pd元素进行含量测定，得到Pd元素含量5.74wt%。2、笼蔽分子N-烯丙氧羰基罗丹明(Pro-Rh110)的合成罗丹明110(Rh110)(50mg),吡啶(70μL)溶于700μL超干二甲酰胺25(DMF)中，超声完全溶解，充氮气并将反应置于0℃冰浴中，将氯甲酸烯丙酯(52μL)加入该溶液中，将最终的反应溶液加热到室温并搅拌一夜。24小时后，在溶液中加入乙酸乙酯，用同体积的5%盐酸溶液洗涤两次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。收集乙酸乙酯相，在无水MgSO₄上干燥，并通过旋转蒸发器浓缩。所得油状液体用乙酸乙酯收集，用硅胶柱纯化，以石油醚/乙酸乙酯(2:1)为洗脱溶剂。将收集到的部分浓缩干燥，得到Pro-Rh110为5合成路线如图4所示。Pro-Rh110的HNMR如图5所示。3、体外辐照催化性质为了验证辐照催化去烯丙基的反应，使用Pro-Rh110分子脱笼为具有荧光的Rh110分子，其中，POP/Pd与Pro-Rh110的质量比为1:1.2。将POP/Pd分散在超纯水中，使用0Co伽马射线进行辐照不同剂量。根据测10定的标准曲线测定其脱笼率，如图6所示。结果表明，随着辐照剂量的增加，荧光强度也在增加，具体结果如图7所示。这是因为由于辐照剂量的增加，水中产生的水合电子的量也在增加，还原的零价Pd也在增加，Pro-Rh110脱笼的量也在增加，因此，看到荧光光谱图中的荧光变化也在随剂量增加。并且发现在低剂量1Gy的辐15照下，依旧能够催化荧光分子的脱笼，可能是由于POP材料中孔的大小限制了辐照还原的Pd纳米颗粒大小，随着颗粒的减小，Pd催化剂的比表面积增加，增加了其催化活性。4、辐照催化影响因素本实施例验证了在催化荧光脱笼的反应中，有不同的条件存在。如图208中的图a所示，Pd的含量对辐照催化脱笼结果影响非常明显，降低POP和Pd的质量比后，48小时内的荧光脱笼明显下降，在之后辐照催化脱笼的实验中，都用了POP与Pd质量比为1:1.5的POP/Pd。根据辐照催化脱笼的原理可知，在辐照还原的过程中，水合电子是非常重要，但是在辐照水的过程中，产生具有氧化性的羟基自由基，会影响水合电子还原二价Pd25的过程。为了探究水合电子和羟基自由基对辐照催化脱笼过程的影响，分别加入水合电子淬灭剂硝酸钾(KNO₃)和羟基自由基淬灭剂异丙醇(IPA)测定催化脱笼荧光结果，如图8中的图b所示，在加入KNO₃后，由于对5果，如图8中的图c~d所示，只有在三种因素都存在的条件下，辐射催化的脱笼结果最好，并且在48小时内依旧存在这样的结论，作为多孔材料，分散了Pd纳米颗粒，降低了纳米颗粒的尺寸，增加了Pd实施例2细胞内辐照催化基础培养基加入10%胎牛血清、1%青霉素-链霉素。先在共聚焦小皿中铺5000个/皿，在37℃、5%二氧化碳培养箱中孵育过夜；之后，将分散在水中的POP/Pd固体加入培养基中，继续培养24小时；然后，再用PBS清洗的质量比为1:1。在细胞外的辐照催化实验证明辐照条件下，POP/Pd能够催化Pro-Rh110脱笼。接下来，研究了在细胞内辐照介导的催化性质，如图9中的光信号产生，如图9中的b~c所示。结果表明，在伽马射线辐照、POP/Pd实施例3细胞内放化疗协同根据辐照催化荧光分子脱笼的结果，本发明进一步验证体外激活前药来治疗癌症。阿霉素(DOX)在临床上用于癌症治疗；它通过结合DNA和引发酶介导的链断裂起作用。通过将阿霉素的伯胺与烯丙基氨基甲酸酯基团笼化，得到笼蔽阿霉素(Pro-DOX)。Pro-DOX与DNA结构能力较弱，由5于六碳氨糖部分正电荷的减少使DNA-药物嵌入复合物不稳定，可以提供活性较低的前药。根据图10所示进行测试。采用A549细胞进行细胞活力测定，结果如图11所示。Pro-DOX、DOX以及POP/Pd,DOX的毒性随着浓度的增加而升高，而Pro-DOX的毒性要之后对Pro-DOX进行辐照脱笼实验，使用A549细胞进行细胞测试，使用DMEM基础培养基加入10%胎牛血清、1%青霉素-链霉素。首先，在共聚焦小皿中铺5000个/皿细胞，在37℃、5%二氧化碳培养箱中孵育过夜；之后，将分散在水中的POP/Pd固体加入培养基中，继续培养24小时；15然后，再用PBS清洗掉未被细胞吞进去的固体，在不同剂量的60Co伽马射线下进行辐照。辐照后，在培养箱中静置过夜。最后，加入Pro-DOX溶液(终浓度1μM)于培养基中，反应24小时后，测定细胞活性，其中，POP/Pd与Pro-DOX的质量比为24:1。如图12所示，对不同条件的进行了细胞活力进行测定，只有在POP/Pd、Pro-DOX、伽马射线存在的条件下20才能有明显的细胞毒性，说明辐照还原的Pd能够催化Pro-DOX前药的激活，同时也验证了放化疗协同的可行性。在不同辐照剂量下，Pro-DOX前药的脱笼也是随着剂量的增加而增加，在低剂量1Gy的辐照下，依旧能催最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对25其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。工业实用性本发明提供一种前药组合物及辐射催化药物激活的方法。所述前药组合物包括：前催化剂和前药分子；其中，所述前催化剂由载体和配位分子5组成；所述配位分子为二价钯盐，所述前药分子含有烯基或炔基；所述前催化剂在被辐射后能够诱导还原为零价钯，而后所述零价钯对所述前药分子进行催化，能够催化生成活性药物。本发明通过结合辐射化学和催化化学，利用辐射射线的精确性和化疗药物的强效细胞毒性，可以在较低的辐射剂量下控制药物释放，实现空间和时间上的可控，从而大大降低全身细10胞毒性，将药物潜在的副作用降低，有可能在临床应用具有较好的经济价值和应用前景。WO2025/140046所述前催化剂由载体和配位分子组成；所述配位5所述前催化剂在被辐射后能够诱导还原为零价钯，而后所述零价钯对2、根据权利要求1所述的前药组合物，其特征在于，所述前药有如图所示结构：F、米托蒽醌或蛋白质降解靶向嵌合体；所述M为可由钯催化离去的化学3、根据权利要求1或2所述的前药组合物，其特征在于，所述前催化15剂和前药分子的质量比为1~230:1;优选地，钯和前药分子的质量比为4、根据权利要求1~3任一项所述的前药组合物，其特征体为多孔有机聚合物，所述多孔有机聚合物的孔径为18~60A。20使用辐射源对权利要求1~4任一项所述的前药组合物进行辐射，将所激活；优选地，先对所述前药组合物中的所述前催化剂进行辐射括：将癌细胞在培养基中孵育，再将所述前催化剂、水和所述前药分子加入所述培养基中继续培养，然后进行电离辐射；优选地，所述的辐射催化药物激活的方法包括：S1:将癌细胞在培养基中孵育，再将所述前催化剂和水加入所述培养5基中继续培养，而后进行电离辐射；S2:将所述前药分子加入所述培养基中进行反应。7、根据权利要求6所述的辐射催化药物激活的方法，其特征在于，S1所述电离辐射后，控制在24~28h加入所述前药分子。8、根据权利要求5~7任一项所述的辐射催化药物激活的方法，其特征10在于，所述辐射源包括放射性核素衰变所产生的α射线、β射线或Y射线；或，外部辐射源产生的X射线、Y射线、高能电子、质子、重离子或硼中子俘获治疗产生的α粒子；优选地，所述辐射源的辐照剂量为0.1~100Gy;更优选地，所述辐射源的辐照剂量为1~20Gy。159、根据权利要求6~8任一项所述的辐射催化药物激活的方法，还包括：在所述培养基中加入异丙醇或者DMSO。10、根据权利要求6~9任一项所述的辐射催化药物激活的方法，其特征在于，所述催化激活的时间为20~30h。5babPro-DOXababA61K45/00(2006.01)i;A61K47/54(2017.01)i;A61P35/00(2006.01)iMinimumdocumentationsearched(classificationsystemfollowedbyCNTXT,ENTXT,DWPI,CNKI,CAPLUS,REGISTRY北京师范大学，曹玮，王健，徐静，辐射，钯，还原，前药，烯基，炔radiation,palladium,Pd,reduction,prodrug,vinyl,aCitationofdocument,withindication,whereappropriate,oftherPXCN118021990A(BYCN101733172A(CHINBEIJINGRESEARCHINSTITUTEYCN113336631A(NANKAIUNIVERSITY)03September2021(2021-ACN11131UNIVERSITYOFCHINESEACADEMYOFSCIENCES)23June2020(2020-06-AWO2018229261A1(ETHZÜRICH)20December2018(2018-12-20)tobeofparticularrelevance“D”documentcitedbytheapplicantintheinternationalapplication“X”d“E”earlierapplicationorpatentbutpub“L”documentwhichmaythrowdoubtsonpriorityclaim(s)orwhichis“Y”documentspecialreason(asspecified)“0”documentreferringtoanoraldisclosure,use,exhibitmeans"P"documentpublisheFormPCT/ISA/210(secondshClaimsNos.:becausetheyrelatetosubjectmatternotextentthatnomeaningfuli