注射用缓控释给药系统课件

可注射缓控释给药系统研究进展当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。注射用缓控释制剂分类溶液型药物络合溶液药物油溶液原位凝胶胶体型纳米囊 纳米粒混悬型可注射混悬剂乳剂微球微囊脂质体按粒按径粒大小径分大类小分类10～100nm<1nm0.1～100μm当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。主要内容前言1溶液型缓控释注射剂2聚合物胶体型缓控释注射剂3微粒(混悬)型缓控释注射剂4总结和展望5当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。前言为什么开发可注射缓控释制剂？注射很疼，但很多疾病需要频繁注射或延长单次注射作用时间胰岛素注射治疗糖尿病局部注射缓解关节炎疼痛当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。前言可注射缓控释给药系统的优点延长药物作用时间，避免频繁注射，提高了患者顺应性。血药浓度稳定，峰谷波动小，降低了不良反应有些可局部注射，具有靶向的优点，减少药物全身应用的系统毒性可避免药物的肝首过效应治疗效果高，减少了临床制剂配发，服药和监护的工作量，而使总的治疗费用降低。当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂溶液型缓控释注射剂药物与金属离子生成络合物溶液药物的油溶液

原位凝胶注射剂当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂药物与金属离子生成络合物溶液四环素类MetalionsM＋当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂溶液型缓控释注射剂药物与金属离子生成络合物溶液药物的油溶液

原位凝胶注射剂当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂药物的油溶液药物血液中药物sc.

or

im.药物油性贮库局部组织液中药物如：氟哌啶醇,其水溶液肌注后10～20分钟血药浓度达峰值,

半衰期为21小时。而氟哌啶醇癸酸酯的油溶液肌注后4～11天达峰值,半衰期延长至21天,故可每4 周注射1次,用于精神分裂症的维持治疗。当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂药物的油溶液药名油相推荐给药周期氯噻吨癸酸酯(Clopixol®.Clopixol

Conc®)癸酸氟哌丁苯(Haldol

Decanoate®)棕榈酸哌泊噻嗪(Piportil

Depot®)癸酸氟奋乃静(Modecate®Modecatee

Concentrate®)稀植物油

2-4周芝麻油

4周芝麻油

4周芝麻油

2-5周癸酸氟哌噻吨(Depixol®,DepixolConc.®Depixol

LowVolume®)稀植物油1-4周庚酸炔诺酮(Noristerat®)蓖麻油8周丙酸皋酮、苯丙酸皋酮及异己酸睾搴酮(Sustanon®)花生油2周庚酸睾酮(Primoteston

Depot®)蓖麻油3-6周苯丙酸诺龙(南诺龙)(Deca-Durabolin®.Deca-Durabolin100®)花生油1-3周己酸羟孕酮(Proluton

Depot®)蓖麻油怀孕前半期每周内酸睾酮(Virormone®)油酸乙酯每周2-3次庚酸睾酮1周当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂溶液型缓控释注射剂药物与金属离子生成络合物溶液药物的油溶液

原位凝胶注射剂当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂原位凝胶注射剂原位凝胶(In

situ

gel)是一类能以液体状态给药，并在用药部位转化为半固体的制剂。近年来发展起来的ReGel是可用于瘤内注射的原位凝胶，其水溶液具有受热反向胶凝的性质。利用该平台制备的紫杉醇原位凝胶(OncoGelTM)瘤内注射后可以缓慢释放紫杉醇长达50d，具有很高的治疗效果。当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂原位凝胶注射剂制备原理方法1

低临界溶液温度（LCST）法如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物，泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等温度升高凝胶聚合物水溶液反向胶凝当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂如：单油酸甘油酯（GMO）等高浓度时：层流状低浓度时：立方相原位凝胶注射剂制备原理方法2

液晶法某些脂肪酸甘油酯吸水稀释sc.or

im.当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物，泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等聚合物的油水混溶液原位凝胶注射剂制备原理方法3

聚合物沉淀法油扩散聚合物沉淀当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。溶液型缓控释注射剂原位凝胶注射剂制备原理方法4

蔗糖酯沉淀法方法5

丙烯酸酯端基法方法6

以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA法当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂胶体型缓控释注射剂纳米囊纳米粒聚合物胶束微乳当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂粒径多在10~100nm之间，二者统称毫微粒纳米球纳米囊当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。被动靶向粒径靶向部位0.05~2μm很快被单核-巨噬细胞系统（亦称为网状内皮系统，RES）吞噬2~7μm肝、脾或其它组织>7μm可被肺的最小毛细血管机械过滤被动靶向制剂(passive

targeted

preparation)是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂隐形纳米粒nanocapsule&nanosphere亲水性聚合物，如：聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)等当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂纳米粒注射剂紫杉醇纳米粒注射混悬液2005年由FDA批准上市，用于治疗乳腺癌等。磁性纳米粒注射剂目前已在临床上应用，主要用于诊断。当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂固体脂质纳米粒（SLN）生物相容性好较高载药量控制释放靶向性提高药物稳定性高熔点脂质：饱和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、混合脂质等制备方法：熔融-匀化法、冷却-匀化法、微乳法等当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂乳化聚合法天然高分子凝聚法溶剂蒸发法自动乳化溶剂扩散法超界流体法两性嵌段共聚物胶束化接枝共聚物胶束化纳米球和纳米囊的制备常用制方法纳米球纳米囊当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂聚合物胶束（两亲嵌段共聚物型）水中自组装两亲性嵌段共聚物亲水外壳：赋予生物相容性和立体稳定性疏水内核：包裹药物粒径通常<100nm反应性基团：引入靶向功能组分当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂+++++---------------++++++++++----------++++++++++非离子亲水链段聚合物胶束（聚电解质型）带相反电荷聚离子链段电中性内核当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂亲水高分子链段聚合物胶束（接枝共聚物型）疏水骨架链段带-COOH、-NH2基团：具有pH敏感性以N-异丙基丙烯酰胺为单体：温敏性当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。聚合物胶体型缓控释注射剂微乳（纳米乳）微乳的粒径通常也在10~100nm之间，可静脉注射，广泛用于药物的胶体型载体。特点：粒径均匀热力学稳定体系外观透明加热或离心不分层当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂可注射混悬剂注射乳剂微囊微球脂质体当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂可注射混悬剂水不溶性药物水溶液不稳定或刺激性大分散介质为水分散介质为油给药途径：皮下、皮内、肌肉和软组织注射当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂可注射混悬剂药物产品用法用量醋酸可的松，如Cortone®acetate(Merck)IM每日25~30mg,用于肾上腺素皮质缺乏病人的替代治疗醋酸甲波尼龙，如

Depomedrol®(Pharmacia&Upjohn)IM

10~80mg;大关节20~80mg;小关节4~40mg；每1~5周重复一次。主要作抗炎剂。醋酸甲羟孕酮，如Depo-Provera®(Pharmacia&Upjohn)IM每三个月150mg,用于女性避孕混合纯化的猪胰岛素，如Mixtard®(Novo

Nordisk)成人饭前或临睡前皮下注射5~10U，剂量和给药次数必须根据个人情况而定当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂内相外相高速混合形成粗乳高能乳化滤除大粒子分装到大容器中灭菌分装到最终容器中可注射乳剂典型乳剂生产工艺流程当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂可注射乳剂乳剂 粒径应用普通乳1~100μm热力学动力学不稳定，多用于口服亚微乳0.1~1μm可静注，微粒型注射剂微乳10~100nm可静注，胶体型注射剂复乳＜50μm多局部注射，W/O/W型可静注当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂可注射乳剂乳剂商品名生产商药物名适应症现状Diprivan®Zeneca二异丙酚镇静剂眠在美国和欧洲上市Diazemuls®Dumex地西泮 镇静在欧洲上市Dizac®Ohmeda地西泮 抗焦虑在美国上市Vitralipid®Kabi维生素 营养剂在欧洲上市Liplc®绿十字

前列腺 外周血管 在日本上市素E1 疾病当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂t1/2仅3～5min，一次肺循环即可灭活总量的80％普通粉针剂o肺灭活大大减少o乳滴可在病变处聚集o继而维持12～24h缓慢释放药物o病变处药物浓度可达到普通制剂的10～20倍可注射乳剂凯时(前列地尔注射液)当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂可注射乳剂将氯喹磷酸盐制成W/O/W型复乳注射液后,内、外水相中都有药物,外水相药物起快速消灭虐原虫的作用,内水相药物作为维持剂量起持久治疗的作用。图1复乳制备机制图2复乳显微镜当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微囊微囊就是利用天然或合成的高分子材料包裹药物所形成的直径为1～500μm微小胶囊。药物通过囊壁扩散初期突释：来自微囊表面的药物慢速释放：逐渐溶解的药物透过囊壁扩散较快稳态释放：来自囊心药物的饱和溶液后期缓慢释放：来自残留的不饱和溶液囊壁的溶解，消化降解当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂常用制方法微囊单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法相分离法改变温度法液中干燥法物理机械法化学法当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂a.囊心物分散在液体介质中b.加囊材c.囊材的沉积d.囊材的固化微囊制备-相分离法当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂微球是一种将药物分散或包埋在多聚物中,形成粒径为微米级的球状载体给药系统。当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂通过皮下或肌肉给药，缓慢释药。延长药物的作用时间（可达1-3个月）。聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）——常用良好的生物相容性无免疫反应，安全性高（最终降解为二氧化碳和水）可通过调节两单体比例及聚合条件调节其降解速度亮丙瑞林奥曲肽曲普瑞林利培酮当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂善龙微球，PLGA肌肉注射长效，每月一次善宁®皮下和静脉注射半衰期：90min每日多次用药注射用缓释奥曲肽微球（善龙）当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂左炔诺孕酮微球—长效避孕药第一天由于突释，血药浓度8ng/ml此后，以2ng/ml的速度匀速持续释放15周当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂-左炔诺孕酮微球体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图2周当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂-左炔诺孕酮微球体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图8周当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂-左炔诺孕酮微球体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图20周当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂-左炔诺孕酮微球注射部位降解电镜图1周当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂-左炔诺孕酮微球注射部位降解电镜图8周当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂-左炔诺孕酮微球注射部位降解电镜图20周当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂微球注射剂产品药物剂型含量传递基质其他LupronDepot®亮丙瑞林固体3.75mgLGACMC-Na,甘露醇,7.5mg乙酸聚山梨酯80LupronDepote®-亮丙瑞林固体7.5mgPLACMC-Na,甘露醇,Ped11.25mg乙酸聚山梨酯8015mgLupronDepot®-3个亮丙瑞林固体22.5mgPLACMC-Na,甘露醇,月和LupronDepote®-4个月乙酸聚山梨酯80ZoladexDepote®-1亮丙瑞林固体3.6mgPLA乙酸个月和ZoladexDepot®-3个月10.8mg当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂脂质体注射剂脂质体是由磷脂双分子在水中定向排列而成的直径几纳米至几微米的小囊泡,双分子层内外可分别包封脂溶性和水溶性药物。脂溶性药物水溶性药物当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂脂质体注射剂脂质体的主要类型：SUV

MLVLUVMVV0.02~0.1μm0.1~5μm0.1~1μm1~100μmSUV——小单室脂质体

LUV——大单室脂质体MLV——多室脂质体

MVV——多囊泡脂质体当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂脂质体注射剂脂质体注射后的药物吸收图大分子药物小分子药物当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂脂质体注射剂单室脂质体多室脂质体多囊脂质体0.1-0.5μm0.2-5μm1-100μm脂溶性药物血管内注射

几小时至几天增加辅料：三酰甘油水溶性药物（阿糖胞苷）皮下、肌内、关节内几天至几周当二次电子数最少为一个时，可代替初始电子的作用，继续不断从阴极发出电子形成不依赖外界因素的初始电子，从而产生自持放电。微粒混悬型缓控释注射剂