复发转移性宫颈癌诊疗指南（2025版）

复发转移性宫颈癌诊疗指南(2025版)摘要宫颈癌经过规范治疗，仍有30%~40%的治疗失败率。复发转移性的综合治疗模式。近年来，r/mCC的治疗效果有了显著提升。因此，南，旨在为我国r/mCC的规范化诊疗提供指导意见，提升诊治水平，参与本指南制定的专家组成员由全国30余位宫颈癌诊治领域资确定10个相关临床问题，并根据临床问题的解决方案及专家特点分为外科组、放疗组、系统药物治疗组，每组配备1位秘书。3个专业组分别进行系统性文献检索，检索的数据库包括Pubmed、Embace、WebofScience、Scopus、中国知网、万方、维普数据库，检索时间从建库开始到2025年3月22日，检索关键词为宫颈肿瘤、复发与转抗体偶联药物。优先纳入高级别证据文献(随机对照Ⅲ期临床试验或高质量、稳健的荟萃分析),高级别证据文献缺乏的情况下纳入较低水平证据级别的文献(优先程度依次为单臂多中心II期临床试验、单中心小样本Ⅱ期临床试验、非干预观察性研究、回顾性研究、个案报道),文献提供给所有专家组成员进行审阅。3个专业组主要参考美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)对相关问题提供汇总意见，全组专家进行了3次会议讨论形成初步意见，最终专家组成员进行投票，根据表1所述的共识程度整合证据等级，形成推荐等级分类，共分为1类、2A类、2B类、3类4个等级。表1中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会临床应用证据等级及推荐等级分类1基于高水平证据，并且专家组对该干预措施达成高度共识(≥85%专家支持),认为该干基于较低级别证据，专家组对该干预措施达成高度共识(≥85%专家支持),认为该干基于较低级别证据，专家组对该干预措施达成一定共识(≥50%,但<85%的专家支持),认为该干3二、复发转移性宫颈癌的概况约46%~92%的宫颈鳞癌复发时首先表现为血清SCC-Ag水平升高，比临床发现早2~7.8个月，宫颈鳞癌治疗后SCC-Ag水平持续升高或再antigen,CA)125或CA19-9水平会升高，尤其与腺癌相关，有助全性。复发转移病灶的组织切片推荐进行程序性死亡受体配体1P16、错配修复(mismatchrepair,MMR)等免疫组化的检测推荐意见：系统性治疗是r/mCC患者的基本治疗，建议寡转移、寡复发者接受局部治疗(2A类)。所有患者均推荐参加临床研究。未控、复发宫颈癌转移宫颈癌放疗后未控复发局部复发合并远处转移远处转移(既往未接受放疗)CCRT±系统治疗或手术+术后CCRT±系统治疗或或系统治疗+局部治疗系统治疗+再程放疗广泛转移(>5个)寡转移(≤5个)系统治疗图1复发、转移宫颈癌治疗流程图注：CCRT为同步放化疗；“局部治疗针对系统治疗反应良好，预泛转移经治疗后转归为寡转移(一)局部治疗1.手术治疗：手术主要针对可完全切除的局部病灶，也适于疾病过程中出现严重影响患者生活质量的病灶或并发症，如骨转移、脑转移的姑息减症手术，如膀胱阴道瘘、直肠阴道瘘等的对症处理。(1)宫颈癌根治术后的盆腔复发推荐意见：未接受过放疗的局限盆腔复发，选择手术+术后辅助放化疗(2A类);若为盆腔多处复发，病变广泛患者，无法达到完全切除，则手术效果差，生存期短，手术不作为首选治疗方式(2A宫颈癌术后盆腔复发者，中心性复发占比约为30%~45%,多位于阴道残端、膀胱和直肠之间。盆腔中心性复发患者手术切除后再辅助放化疗，能取得较满意的疗效，文献报道5年总生存(overallsurvival,OS)率为6%~77%。国内报道16例宫颈癌术后盆腔复发者接受手术治疗，2年OS率为37.5%,5年OS率为18.8%。(2)放疗后盆腔未控/复发：在盆腔未控/复发的患者中，约70%1)中心性未控/复发的手术治疗回顾性分析50例宫颈癌放疗后中心性未控/复发的患者，肿瘤最大径的中位数为2.5cm(范围为0~8cm),接受了根治性子宫切除，术后5年和10年总OS率分别为72%和60%,预后与肿瘤大小相关，复发肿瘤最大径<2cm者的5年0S率为90%,而更大肿瘤患者为64% (P0.01),泌尿道的损伤比较多见，28%的患或直肠阴道瘘。国内研究显示36例宫颈癌放疗后局部未控或中心性复发患者接受手术，中位生存时间为22个月，5年0S率为40.4%,其中筋膜外子宫全切除术29例，中位OS期为22个月，5年0S率为40.4%;子宫广泛或次广泛切除术患者7例，中位OS期为26个月，5年0S率为40.0%,差异均无统计学意义(均P=0.348),但子宫广泛推荐意见：病灶浸润膀胱和/或直肠但无盆壁受侵、无盆腔外转(pelvicexenteration,PE)是首选治疗(2A类)。1948年，Brunschwig博士报道了对中心性复发宫颈癌施行PE,旨在通过切除女性生殖道及其相邻的盆腔器官[如下尿路(尿道、膀胱、输尿管)和/或肛管、直肠]来切除肿瘤，并实现显微镜下无瘤边缘。根据切除的范围分为前PE、后PE、全PE。因放疗后盆腔纤维及缺血性坏死，手术后的总并发症率接近70%。5年0S率在20%~73%之间。Jurado等报道了48例放疗后复发的患者接受PE治疗，20例中心型复发的患者中，65%实现了完全的肿瘤切除，28例盆壁复发的患者中，仅28.6%实现了完全切除，中位随访114.6个月(范围为3.0~244.9个月),中心型复发患者中，10年局部控制率和疾病特异性生存率分别为43.1%和27.2%,中心性复发及盆侧壁复发10年的远处失败率分别为56.6%和83.2%(P=0.178)。一项来自美国国家癌症数据库的资料显示，517例患者接受PE,中位OS期为29.6个月，围巴结无转移、转移者的中位OS期分别为73.2、17.8个月，切缘阳性是预后的独立影响因素(HR=1.5,95%CI为1.04~2.27,P=0.029),2)非中心性未控/复发的手术治疗：非中心性未控/复发通常是2003年描述了侧向扩大盆腔内切除术(laterallyextendedendopelvicresection,LEER)的术式，用于治疗局部晚期或盆壁复发的患者，该手术在PE基础上，手术进一步向盆侧延伸，切除盆壁管，确保完整切除。文献报道61例复发或肿瘤持续的宫颈癌患者接受LEER,5年OS率为58%,近一半的患者出现Ⅱ度以上并发症，其(3)直肠阴道瘘和膀胱阴道瘘：直肠阴道瘘和膀胱阴道瘘是放(4)远处转移的手术治疗推荐意见：手术切除适合孤立或寡转移灶(≤5个)、有减症需求的病灶(2B类)。Yamamoto等报道29例肺转移患者，手术切除后的5年生存率为32.9%;分组研究显示，1~2个肺转移灶患者的5年OS率(42.2%)多于3~4个肺转移灶患者(0%),且鳞癌患者优于腺癌或腺鳞癌(47.4%比0%),孤立性肺转移或虽为多处转移但局限于一个肺叶者也可尝试手术治疗。脑转移在r/mCC中少见但严重威胁生命，发生率不足1%~2%,中位OS期约3~6个月。外科手术在脑转移瘤治疗中发挥着重分；原发宫颈病灶稳定(无广泛全身转移或未控盆腔病灶);单发脑转移灶(偶可考虑2~3个相邻病灶),直径≥3cm且占位效应显著。如患者存在严重颅内高压症状或脑疝风险，或者神经功能障碍(如肢体偏瘫),则有急诊手术指征。脑转移瘤单纯手术治疗的复发率超过50%,推荐术后补充局部放疗。近年来，有研究报道免疫检查点抑制剂(immunecheckpoint发生骨折、存在神经压迫症状(如脊髓压迫导致的神经功能障碍)的骨痛)。会阴/阴道、肠道、尿道的重建，并发症发外照射技术包括三维适形放疗(threedimensionalconformalradiationtherapy,IMRT)、立体定向放疗(sradiationtherapy,SBRT(1)根治性手术后盆腔复发推荐意见：CCRT(含顺铂和/或紫杉醇)是宫颈癌根(未接受辅助放疗且无远处转移)盆腔复发的首选治疗方法(2A类)。疗和化疗年代，41例宫颈癌根治术后复发患者接受了放疗和化疗(氟尿嘧啶联合或不联合丝裂霉素),58%的患者对治疗有完全反应，5例复发，中位随访57个月时，45%患者无复发生存。一项多中心的回顾性研究显示，72例根治性子宫切除术后局部区域复发的宫颈癌患者在接受了基于IMRT的挽救性CCRT后，5年OS率为65.9%、5年无放疗(包含插植技术)可以赋予阴道残端、阴道、阴道旁复发病灶根治放疗剂量80~90Gy,联合同步化疗，达到与初治局部晚期宫颈癌(2)寡转移灶的放射治疗是一种可选择的放疗技术，无瘤间隔时间长者优选(2A类)。腹主动脉旁淋巴结(para-aorticlymph30%、0%(P0.001)。韩国对67例PALN转移3年总OS率为42.7%,32例孤立PALN转移的3年0S率为60.8%,21例PALN转移合并其他淋巴结转移者为42.1%,14例PALN转移伴远处转移者为7.7%;在多变量分析中，鳞癌(P=0.028)、无症状复发Ning等报道了38例接受根治性放疗的同时或异时寡转移的宫颈癌患PFS期为21.7个月，1、2年PFS率分别为63%、48%,2、3年OS率分别为74%、65%。KROG14-11研究对85例寡转移或复发的宫颈癌患者进行SBRT的多中心研究，中位OS期为32.7个月，2年0S率为57.5%。58例首次寡复发、寡转移的宫颈癌患者接受放疗，放疗中位剂量为44Gy(范围为31~68Gy),其中56%的患者接受了全身化疗，中位PFS期、OS期分别为16、28个月。越来越多的(stereotacticablativebodyradioth50Gy分5次，周围性转移灶45Gy分3次，安全性良好。肺转移者行SBRT可参考以下选择标准：①肺转移灶的最大直径不超过5cm;②肺转移灶的数量不超过3个；③无肺外远处转移，或远处转移已被症状。(3)初治IVB期的处理手术、热消融等(2A类)。初治IVB期是r/mCC的一种特殊情况，5年0S率为14.7%,通常癌症数据库的患者进行倾向评分匹配分析，比较仅化疗、体外放疗+疗的加入和强化，中位OS期有延长倾向。从美国国立癌症研究所监results,SEER)数据库获得的数据也表明，在8.5%和6.8%。在免疫治疗时代，通过放疗等实现局部肿瘤控制尤回顾性评估左锁骨上淋巴结转移的IVB期宫颈癌患者25例，其瘤生存(disease-freesurvival,DFS)率分别为49%和33%,宫颈肿瘤完全控制患者的3年OS率为68%,未完全控制者为29%,原发肿转移且无远处转移，23.8%有远处转移；患者接受了盆腔放疗±腹主control,LC)率分别为55.5%、40.6%、90%;在多变量分析中，高0.94~0.98,R0.001);(4)再程放射治疗虑淋巴引流区的照射(2A类)。疗区域的邻近区域出现新的肿瘤(与原照射野有部分重叠)的再次放 范围、大小、周边解剖关系等)、距离前次放疗的时间间隔及治疗相关不良反应。具体的放疗剂量及采用的放疗技术(IMRT、SBRT、近距离放疗等)需根据上述的实际情况调整。再程放疗通常仅照射累及病(5)姑息减症放射治疗：随着近年来r/mCC生存期的延长以及(6)术中放射治疗(intraoperativeradiotherapy,IORT):显微镜下残留病灶者IORT后的5年OS率约为37%,而大体残留病灶患者为10%。对17例复发性妇科恶性肿瘤行PE或者肿瘤切除，13例中位剂量为14Gy(范围为12~15Gy),结果显示，3年LC率为67%,种治疗模式中获益。IORT可以通过2种技术实现：电子线和HDR近(二)药物治疗转移阶段已经存在或潜在的肿瘤全身扩散(1类)。r/mCC的系统性药物治疗经历了4个关键发展阶段：从单药顺铂(taxel+carboplatin,TC)联合化疗，再到TP/TC化疗±贝伐珠单1.传统药物治疗：早期妇科肿瘤学组(GynecologicOncologyGroup,GOG)研究报道的单药顺铂化疗的OS期为6.1~7.1个月，反应率在17%~38%之间，与剂量有微弱关系，50mg/m²的总20.7%,100mg/m²的反应率为31.4%,但PFS和OS无显著改善。2004紫杉醇135mg/m²)与顺铂单药两个队列的疗效比较，总反应率分别为36%、19%(P=0.002),中位PFS期分别为4.8、2.8个月(P0.001),中位OS期分别为8.8、9.7个月，差异无统计学意义，顺铂+紫杉醇疗效，与其他组相比，顺铂+紫杉醇的组合显示出明显更长的3年中位OS期(12.87个月)和更高的客观反应率(objectiveresponserate,ORR;29.1%)。由此奠定了顺铂+紫杉醇是r/mCC的标准试验用卡铂[曲线下面积=5mg/(ml·min)]代替顺铂，显示了紫杉醇和顺铂的方案中添加贝伐珠单抗，中位OS期可达17.5个月，贝伐珠单抗与TP的联合方案在2014年被美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准为一线r/mCC的系统(1)二线r/mCC治疗：KEYNOTE-158试验中，帕博利珠单抗治疗在77例复发或转移性疾病治疗后进展的PD-L1阳性患者中具有抗L1阳性[联合阳性评分(combinedpositivityscore,CPS)≥1]并在化疗期间或化疗后进展的晚期宫颈癌患者。对于PD-L1阳高频微卫星不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)/错配修复缺陷(mismatchrepair-deficient,dMMR)的晚期宫颈ClinicalOncology,CSCO)指南均将帕博利珠单优先选择。然而帕博利珠单抗在r/mCC总人群中的ORR仅为12.2% (KEYNOTE-028试验)和14.6%(KEYNOTE-158试验)。纳武利尤单抗在r/mCC患者中的ORR为26.3%(CheckMate358试验)。NCT03104699试验显示巴替利单抗在r/mCC患者中的ORR为15%;西米普利单抗在复发性宫颈癌患者中的ORR为16.4%。不管PD-L1状态如何，西米普利单抗较医生选择的化疗有生存获益(12.0个月比8.5个月，任何原因死亡的HR=0.69,95%CI为0.56~0.84,P0.001)。NCCN指南推荐西米普利单抗(350mg)作为首选的二线治疗选择，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗可用于PD-L1阳性患者。由此可见，药物之外的新治疗选择。在一项程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-1)/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteantigen4,CTLA-4)双特异性抗体卡度尼利单抗的研究中，99例r/mCC患者的ORR为32.3%,中位PFS期为3.7个月，12个月OS率为59.9%,63例PD-L1阳性(CPS≥1)患者的ORR为42.9%。另一项PD-1/CTLA-4双功能组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗治疗二线r/mCC(QL1706-206)的研究，在2024年欧洲妇科肿瘤学会 (EuropeanSocietyofGynaecologicalOncology,ESGO)大会的报道中称148例r/mCC的ORR为33.8%,中位PFS期为5.4个月，12治疗(表2)。帕博利珠单抗200mg+顺铂50mg/m²,联合紫杉醇175mg/m²±贝伐珠单抗15mg/kg,每3周1次1类帕博利珠单抗200mg,第1天+卡铂[AUC=5mg/(ml·min)],联合紫杉醇175mg/m²±贝伐珠单抗15mg/kg,每3周1次1类顺铂50mg/m²,联合紫杉醇175mg/m²±贝伐珠单抗15mg/kg,每3周1次卡铂[AUC=5mg/(ml·min)],联合紫杉醇175mg/m²±贝伐珠单抗15mg/kg,每3周1次1类卡度尼利单抗10mg/kg+顺铂50mg/m²,联合紫杉醇175mg/m²±贝伐珠单抗15mg/kg,每3周1次艾帕洛利托沃瑞利单抗5mg/kg+顺铂50mg/m²,联合紫杉醇175mg/m²±贝伐珠单抗15mg/kg,每3周1次顺铂50mg/m²,联合紫杉醇175mg/m²,每3周1次卡铂[AUC=5mg/(ml·min)],联合紫杉醇175mg/m²,每3周1次托泊替康0.75mg/m²,第1~3天，联合紫杉醇175mg/m²,联合贝伐珠单抗15mg/kg,每3周1次1类1类1类托泊替康0.75mg/m²,第1~3天，联合紫杉醇175mg/m²,每3周1次顺铂50mg/m²,联合托泊替康0.75mg/m²,第1~3天，每3周1次顺铂50mg/m²,每3周1次2B类2B类TMB-H或PD-L1阳卡度尼利单抗6mg/kg,每2周1次(含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌)1类氟尿嘧啶400mg/m²,持续96h,每4周1次吉西他滨1000mg/m²第1、8天，每3周1次培美曲塞500mg/m²,第1天，每3周1次托泊替康0.75mg/m²,第1~3天长春瑞滨30mg/m²,第1、8天，每3周1次伊立替康60mg/m²,第1、8、15天，每4周1次化2+或3+)塞普替尼(<50kg:120mg口服，每日2次；≥50kg:口服160mg,每日2次)性拉罗替尼(体表面积超过1.0m²者每次口服100mg,每日2次)注：药物剂量可以根据患者的实际情况做合理、可解释的调整；PD-L1为程序性死亡受体配体1;TMB-H为高肿瘤突变负荷；M患者中位OS期达到28.6个月，r/mCC患者的药物治疗效果得到了显著的提升。该研究将617例未经治疗的r/mCC患者随机分配接受使用或不使用帕博利珠单抗治疗，帕博利珠单抗或安慰剂200mg,每3周一次，最多35个周期，加上TP/TC标准化疗±贝伐珠单抗。中位随访39.1个月，在CPS≥1(548例)、所有人群(617例)和CPS≥10(317例)人群中，帕博利珠单抗组与安慰剂组的中位OS期分别为28.6比16.5、26.4比16.8、29.6比17.4个月，中位PFS期分别为10.5比8.2、10.4比8.2、10.4比8.1个月。结果表明，帕博利珠单抗进一步改善了r/mCC患者的OS和PFS,两组24个月的OS率分别为52.1%、38.7%(P0.001),无论是否使用贝伐珠单抗，帕博利珠单抗均改善了OS率。≥3级不良事件的发生率，帕博利珠单抗组为82.4%,安慰剂组为75.4%。在帕博利珠单抗组中未观察到对生活质量的负面影响。2021年10月13日，FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1阳性的一线r/mCC患者，帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗BEATcc(ENGOT-cx10/GEICO68-C/JGOG1084/GO比较了阿替利珠单抗+紫杉醇联合