2025年阿拉杰里综合征诊疗指南

2025年阿拉杰里综合征诊疗指南阿拉杰里综合征（Alagillesyndrome，ALGS）是一种常染色体显性遗传的多系统发育障碍性疾病，主要由JAG1基因（约94%病例）或NOTCH2基因（约12%病例）突变引起，涉及Notch信号通路异常，导致胆管、心血管、骨骼、眼部等多器官发育缺陷。基因突变多为新发（约3050%），少数为家族遗传，子代遗传风险约50%。临床表现以多系统受累为特征。肝脏方面，胆汁淤积是核心表现，约90%患儿新生儿期出现黄疸（生后2周内）、陶土色大便、尿色深，伴血清结合胆红素升高（>2mg/dL）、γ谷氨酰转移酶（γGT）显著升高（常>300U/L），肝酶（ALT、AST）轻至中度升高。肝活检可见小叶间胆管减少（缺如率>50%），汇管区纤维化随病程进展逐渐加重。心血管系统受累率约95%，以周围肺动脉狭窄最常见（约85%），可表现为分支性狭窄或单侧肺血管发育不良；其他常见畸形包括法洛四联症（约15%）、室间隔缺损（约10%）、主动脉缩窄等，部分患儿可出现肺动脉高压或心力衰竭。骨骼异常发生率约85%，典型表现为蝴蝶椎（胸椎或腰椎椎体矢状裂），X线检查可见椎体中央缺损呈“蝴蝶”样；其他包括肋骨前端增宽、长骨皮质增厚。眼部特征中，后胚胎环（Schwalbe线突出）发生率约90%，需通过裂隙灯检查确诊，为重要的辅助诊断体征。面部特征具有特异性，表现为前额突出、眼距增宽、鼻梁低平、下颌尖小（“三角形面容”），约80%患儿可观察到。肾脏受累率约50%，主要为肾小管功能障碍（如Fanconi综合征）、肾发育不良或多囊肾，可导致电解质紊乱（低钠、低钾）、酸中毒或肾功能不全。此外，约30%患儿存在生长发育迟缓，与胆汁淤积导致的脂肪吸收不良、营养摄入不足相关。诊断需结合临床特征与基因检测。2025年更新的诊断标准强调基因检测的核心地位：JAG1或NOTCH2致病性突变阳性即可确诊，即使临床特征未完全满足；无明确突变时，需满足至少3项以下标准（1项主要标准+2项次要标准或3项次要标准）。主要标准包括：①胆汁淤积（结合胆红素升高持续>2周）；②肝活检证实小叶间胆管减少（缺如率>50%）；③典型面部特征。次要标准包括：①心血管畸形（尤其周围肺动脉狭窄）；②后胚胎环；③蝴蝶椎；④肾脏异常（肾小管功能障碍或肾结构异常）；⑤家族史（一级亲属确诊ALGS）。初诊评估需全面覆盖多系统：肝功能检测应包括总胆红素、直接胆红素、ALT、AST、γGT、胆汁酸、白蛋白、INR；血脂分析关注总胆固醇、甘油三酯及脂蛋白X（提示胆汁淤积）；维生素水平检测（A、D、E、K）需定期监测，因脂溶性维生素吸收障碍常见。影像学检查中，腹部超声用于排除胆道闭锁（胆囊发育不良或缺失提示ALGS可能），MRCP可评估肝内外胆管结构；心脏超声需重点评估肺动脉分支、心内结构及血流动力学；脊柱X线（正侧位）筛查蝴蝶椎；眼科裂隙灯检查明确后胚胎环。基因检测推荐采用靶向测序（JAG1/NOTCH2外显子及剪接位点）或全外显子测序，需结合生物信息学分析确认致病性变异。肝活检适用于黄疸持续>2周且超声未提示胆道闭锁者，标本需至少包含10个汇管区以评估胆管数量。长期监测需根据受累系统制定个体化方案。肝脏方面，每36个月复查肝功能、胆汁酸、维生素水平（A、D、E、K）及INR；每年通过瞬时弹性成像（FibroScan）评估肝纤维化程度，必要时重复肝活检（尤其肝酶持续升高或出现脾大）；监测门脉高压征象（如脾大、血小板减少、食管静脉曲张），每12年行胃镜检查。心血管系统需每年行心脏超声，评估肺动脉狭窄程度及心功能；中重度狭窄或出现活动后气促、发绀者，需行CT/MRI评估肺血管发育，必要时行心导管检查。骨骼系统每年复查脊柱X线，监测蝴蝶椎进展；骨密度（DXA）检测用于评估骨质疏松风险，维生素D水平需维持>30ng/mL，不足时补充骨化三醇（0.250.5μg/d）或阿法骨化醇。眼部每年行裂隙灯检查，关注后胚胎环是否进展及有无继发青光眼。肾脏每6个月检测尿常规、血肌酐（计算eGFR）、电解质及尿β2微球蛋白（评估肾小管功能），出现肾功能不全时调整药物剂量并限制蛋白摄入。生长发育监测需每月测量身高、体重，绘制生长曲线，低于同年龄第3百分位时需营养科介入，调整饮食或添加营养补充剂。治疗以多系统对症管理为主。胆汁淤积的核心治疗是熊去氧胆酸（UDCA），剂量1015mg/kg/d，分2次口服，可改善胆汁流动并降低胆汁酸水平；瘙痒严重者，首选考来烯胺（14g/d，与其他药物间隔4小时），效果不佳时加用利福平（10mg/kg/d，最大600mg/d，需监测肝酶）或纳曲酮（0.51mg/kg/d）。脂溶性维生素补充需个体化：维生素A（15003000IU/d）、维生素D（8002000IU/d，目标血25OHD>30ng/mL）、维生素E（400800IU/d，水溶性制剂更佳）、维生素K（510mg/周，皮下或口服），需每36个月复查水平调整剂量。营养支持强调低脂饮食（脂肪供能<30%），添加中链甘油三酯（MCT）油（占脂肪摄入50%以上），必要时使用MCT配方奶；严重营养不良者需鼻胃管喂养或短期静脉营养。肝脏并发症管理：门脉高压者，普萘洛尔（0.52mg/kg/d，分2次）用于预防食管静脉曲张出血，内镜下套扎术适用于急性出血或高危静脉曲张；脾功能亢进导致严重血小板减少（<50×10⁹/L）时，可考虑脾动脉栓塞术。肝功能衰竭（ChildPugh评分≥7分）或难治性门脉高压是肝移植的明确指征，需综合评估心脏功能（如严重肺动脉狭窄未纠正者手术风险高）及其他系统受累程度（如肾功能不全需考虑肝肾联合移植）。心血管系统干预：无症状的轻度周围肺动脉狭窄定期随访；中重度狭窄（跨瓣压差>30mmHg）或合并右心功能不全时，首选球囊扩张或支架置入术；复杂先心病（如法洛四联症）需心外科评估手术矫正。骨骼异常通常无需特殊处理，蝴蝶椎本身不影响脊柱稳定性，但需筛查脊柱侧弯（每年脊柱全长X线）；骨质疏松者在补充维生素D和钙剂基础上，可考虑双膦酸盐（如阿仑膦酸钠0.5mg/kg/周，需监测肾功能）。肾脏受累时，肾小管酸中毒予枸橼酸合剂（23mEq/kg/d）纠正；肾发育不良者避免使用肾毒性药物（如非甾体抗炎药），eGFR<30mL/min/1.73m²时需肾脏替代治疗（血液透析或腹膜透析），终末期肾病可考虑肾移植（需与肝移植联合评估）。多学科协作（MDT）是管理关键，团队需包括儿科肝病科、心血管科、肾