2026版儿童血友病诊疗规范

2026版儿童血友病诊疗规范儿童血友病诊疗需基于疾病分型、年龄特点及个体需求，遵循精准化、个体化原则。血友病A（FVIII缺乏）与血友病B（FIX缺乏）均属X连锁隐性遗传病，儿童以男性为主，女性多为携带者，罕见重型女性患者（如X染色体失活异常或双重杂合子）。诊断要点：临床表现以出血倾向为核心，新生儿期可出现头颅血肿、包皮环切术后出血不止；学步期及学龄期常见关节出血（膝、踝、肘为主），表现为肿胀、疼痛、活动受限，反复出血可致慢性滑膜炎、关节畸形；肌肉出血多见于腓肠肌、股四头肌、髂腰肌，深部出血可压迫神经（如股神经）或血管；黏膜出血包括鼻出血、牙龈出血、消化道出血（呕血、黑便），颅内出血（ICH）虽发生率低（约35%）但为致死主因，需警惕头痛、呕吐、意识改变等症状。家族史采集应涵盖母系三代男性亲属出血史，约30%患儿无明确家族史（新发突变）。实验室检查需序贯进行：初筛检测活化部分凝血活酶时间（APTT）延长（正常对照1.5倍以上），凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）正常；确诊需检测FVIII:C（血友病A）或FIX:C（血友病B）活性，根据活性水平分型：重型（<1%）、中间型（15%）、轻型（540%）。基因检测为金标准，可明确致病突变（如FVIII基因倒位、缺失、点突变等），用于携带者诊断及产前咨询。需注意新生儿期FVIII、FIX水平较低（约为成人5070%），建议生后6个月复查确认分型。预防治疗是儿童血友病管理核心，目标为预防出血、保护关节功能、提高生活质量。起始时机：重型患儿建议12岁开始（首次关节出血前或首次关节出血后6个月内）；中间型若年关节出血≥3次或有靶关节（6个月内同一关节出血≥2次）需启动。A型血友病预防方案：重组FVIII（rFVIII）2540IU/kg，每周3次静脉注射，目标谷浓度≥1IU/dL；B型血友病因FIX半衰期较长（约2430小时），采用rFIX4060IU/kg，每周2次，目标谷浓度≥2IU/dL。高风险患儿（如ICH史、频繁靶关节出血）需调整剂量或频率，必要时每日给药。家庭注射培训为关键，需确保家长/监护人掌握注射技术、出血识别及应急处理。按需治疗需根据出血部位及严重程度调整剂量：关节/肌肉出血，A型给予FVIII2530IU/kg（每12小时重复，直至肿胀消退），B型FIX3040IU/kg（每24小时重复）；深部肌肉（如髂腰肌）出血需维持治疗35天，监测血肿进展及神经功能。黏膜出血（鼻、口腔）首选抗纤溶药物（氨甲环酸25mg/kg，每日3次，最大2g/d）联合小剂量替代治疗（FVIII/FIX1015IU/kg）；消化道出血需评估出血灶，FVIII目标浓度≥3050IU/dL，维持至止血。颅内出血为急症，立即给予FVIII50IU/kg（A型）或FIX80IU/kg（B型），之后每812小时维持，目标谷浓度≥50IU/dL至少7天，同时行头颅CT/MRI明确出血范围，神经外科协作管理。抑制物管理是难点，儿童血友病A抑制物发生率约2030%（重型更高），多在首次暴露20个治疗日（ED）内发生。定期检测抑制物（每3个月或每20ED），采用Bethesda法，滴度≥0.6BU定义为阳性。低滴度（<5BU）可尝试增加FVIII剂量（100200IU/kg）或换用不同来源产品（如猪FVIII）；高滴度（≥5BU）需使用旁路药物：重组活化VII因子（rFVIIa）90120μg/kg，每23小时重复至止血；或活化凝血酶原复合物（aPCC）50100IU/kg，每812小时重复（监测D二聚体，警惕血栓风险）。免疫耐受诱导（ITI）为消除抑制物主要手段，方案：FVIII25100IU/kg/d（高剂量更适用于高反应者），联合利妥昔单抗（375mg/m²，每周1次×4次）可提高成功率，目标是抑制物转阴且FVIII回收率≥60%。关节健康管理需多学科协作：物理治疗师制定个体化康复计划（关节活动度训练、肌肉力量强化），避免长期制动；疼痛管理优先选择对乙酰氨基酚，避免非甾体抗炎药（NSAIDs）加重出血；超声或MRI每612个月评估关节结构（滑膜增厚、软骨损伤），早期滑膜炎可局部注射糖皮质激素（如曲安奈德1020mg）。骨科干预仅用于严重关节畸形（如膝关节屈曲挛缩>30°），儿童期尽量延迟关节置换，优先考虑滑膜切除术（关节镜下更微创）。其他支持治疗：围手术期管理需根据手术类型调整因子水平（大手术目标≥80100IU/dL，维持710天；小手术≥50IU/dL，维持35天），术后监测引流液及伤口渗血。疫苗接种选择皮下注射（如乙肝疫苗），避免肌肉注射（如百白破疫苗可改为灭活或亚单位疫苗）。心理支持纳入常规，通过游戏治疗、家庭咨询缓解患儿焦虑，关注学校适应及社会融入。监测与随访：每36个月评估出血频率（年化出血率，ABR）、关节功能（PedsBAT评分）、因子活性及抑制物；每年检测肝肾功能、铁代谢（反复输血者）、病毒学指标（乙肝、丙肝、HIV，虽经筛查仍需监测）。青春期患儿因生长加速，需调整预防剂量（FVIII需求可能增加2030%），关注性发育及生育咨询（女性携带者需行基因检测）。遗传咨询贯穿全程：明确先证者基因型后，对携带者母亲行产前诊断（孕912周绒毛膜取样或孕1620周羊水穿刺），提供遗传学信息支持生育决策。新生儿筛查：母系携带家庭的男婴，生后24小时检测FVIII/FIX活性（参考新生儿正常值），46个月复查确认；女性婴儿需检测基因（如为双重杂合子