老年多发性骨髓瘤全程管理专家共识2026

老年多发性骨髓瘤全程管理专家共识2026多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种以浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤［1］。MM好发于老年人且目前尚无法治愈，国外数据显示中位发病年龄为69岁，中国人群中位发病年龄为59岁［2］。诊断时年龄≥65岁定义为老年MM［3］，随着人口老龄化的进展，MM发病率逐年增加，老年MM的治疗面临愈益严峻的挑战。研究显示，老年与年轻MM患者相比，早期治疗死亡风险大、药物不良事件增多、长期生存时间也明显下降［4］。即使采用优化方案，仍有10%～15%的患者因不良事件而停药，≥80岁患者约10%因药物毒性而死亡［5］。因此，对老年MM患者需要进行衰弱评估，有利于早期判断临床预后，对合理选择用药至关重要。国际骨髓瘤工作组（InternationalMyelomaWorkingGroup，IMWG）于2015年建立的IMWG评分系统是目前应用最广的多发性骨髓瘤老年衰弱评分系统［6］。此外，还有数项临床试验评估了修订的衰弱指数（RevisedFrailtyIndex，RFI）、英国骨髓瘤研究联盟风险预测模型（MyelomaResearchConsortiumRiskPredictionModel，MRP）、修订的骨髓瘤合并症指数（RevisedMyelomaComorbidityIndex，R-MCI）、梅奥诊所评分（MayoClinicScore）和法语骨髓瘤协作组（IntergroupeFrancophoneduMyélome，IFM）简易评分的应用价值［7-11］。本工作组通过循证医学证据，以多发性骨髓瘤、老年衰弱为检索词搜索Pubmed、Embase、中国知网、万方医学等数据库中2013年至2023年的随机对照实验相关文献，探讨适用中国老年MM患者的评价和管理。本共识组织我国血液病学、循证医学等相关领域的多位专家共同通过改良德尔菲法，对老年MM患者全程管理中的关键问题进行了问卷调研及会议讨论。专家组通过文献调研和专家咨询收集相关临床问题，结合近年来循证医学证据更新，形成初步共识意见问卷调研表，于会议讨论后确认24项拟解决临床问题（45个5级评价条目和9个定性调研条目），由31位血液病学专家完成两轮德尔菲调查，专家权威系数为0.86。当推荐意见≥75%专家同意则视为达成共识；对于未达到75%专家同意的相关推荐，讨论后可酌情参考。本共识适用于二级及以上医院血液科医师在临床工作中对老年MM患者进行衰弱评估，同时建议对老年MM患者的共病和并发症进行全程管理。一、中国老年MM患者的衰弱评估目前，国际上常用的6种老年MM患者衰弱评分系统分别是：IMWG评分、IFM简易评分、RFI评分、MRP评分、R-MCI评分和Mayo评分（表1）［6-11］。这些评分系统结合MM患者年龄、体能状况、细胞遗传学异常、国际分期系统（InternationalStagingSystem，ISS）分期情况等多种因素，从不同侧重的角度充分评估老年MM患者的综合状态。对比IMWG评分系统，其他评分具有其优点和局限性。IMWG评分（表2）是首个应用于MM的衰弱评估体系［6］。独立于MM的临床分期、细胞遗传学分层和治疗，经过国内外的循证医学验证，该评分体系可以有效预测MM患者的总生存期（overallsurvival，OS）、无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）、预测药物不良事件和停药的发生率［6］，已经获得欧洲骨髓瘤网络（EuropeanMyelomaNetwork，EMN）等指南的推荐［12］。IMWG评分在国内一项新诊断MM老年患者的临床研究中获得了验证［13］。但是该评分系统存在一定的局限性，如评估过程繁琐、耗时长及主观性强，一定程度上放大了年龄权重而容易造成偏移。国内TM评分系统［14］通过起立行走测试（TimedUpandGoTest，TUG）和微型营养评估简化版（MiniNutritionalAssessment-ShortForm，MNA-SF）两个量表将老年MM患者分为良好、一般和衰弱三组（表3），具有良好的评估效果。推荐1：使用IMWG评分和/或TM评分对所有中国老年MM患者进行衰弱评估。值得注意的是，鉴于多数老年MM患者存在MM骨病（MyelomaBoneDisease，MBD），且骨折后多因疼痛、卧床等导致如行走及日常生活能力下降，进而造成IMWG、TM等衰弱相关评分下降，因此，应重视在初诊时的骨病及骨折风险评估。二、衰弱评分与药物剂量调整目前已有多项临床研究将衰弱评估作为预测不良反应和指导药物剂量调整的工具。研究指出在包含伊沙佐米、泊马度胺、达雷妥尤单抗等新药的方案中，IMWG评分对于老年MM患者的预后均有预测作用，并且部分研究中的衰弱患者通过剂量调整取得临床获益［15］。有文献报道通过IMWG评分或者R-MCI评分将患者分为良好、一般和衰弱三组，同时将糖皮质激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等各种药物的剂量依次递减分为0、-1和-2级。对于不同衰弱程度的患者，采用不同级别的治疗剂量，以减少不良反应和治疗中断的发生［16］。推荐2：依据衰弱评分调整药物剂量（表4）。同时，应注意老年MM患者的衰弱状态会随治疗进程而改变［3］，建议临床诊治中纳入衰弱评分的动态监测，以便及时调整治疗方案及药物剂量。三、对老年MM患者进行安全性管理老年MM患者基础合并症较多、对治疗的耐受性下降，相较于年轻患者可能会出现更多的不良事件（adverseevents，AE）及并发症，如心血管不良事件、周围神经病变（peripheralneuropathy，PN）、感染及糖尿病等。加强对AE及并发症的管理，对于延长患者生存、改善生活质量方面与抗MM治疗同等重要，需引起高度重视。1.心血管相关疾病的管理：心血管相关疾病是老年人常见死亡原因，老年MM在诊断时合并心血管疾病及治疗期间发生心血管不良事件的风险较年轻患者更高。老年MM患者在诊断时常见的心血管合并症为高血压、心律失常及心力衰竭等，其中合并高血压者超过20%，存在心血管疾病的患者生存期明显更短。因此，强调在初诊时对老年合并心血管疾病患者进行评估并依据相应的疾病指南进行管理，以减少治疗中发生不良反应的风险，使患者能够接受更加积极的治疗［17］。老年MM患者在治疗过程中发生心血管不良事件的相关风险因素包括：患者本身基础条件或合并症（年龄、糖尿病、心血管疾病等）、MM疾病本身相关继发因素（如淀粉样蛋白沉淀、高输出性心力衰竭、肾功能衰竭等）、抗MM治疗药物［如阿霉素类、糖皮质激素、烷化剂、蛋白酶体抑制剂（proteasomeinhibitors，PI）］等，且已被证实对生存有不利影响。因此，对于发生心血管不良事件的MM患者需要鉴定其主要原因，并积极给予对症治疗及合理预防［18］。PI是MM治疗的基石药物。接受PI治疗的患者如出现左心室收缩功能障碍，无论是基线左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）降低，还是评估心脏毒性风险较高，都应考虑接受心脏保护治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-convertingenzymeinhibitors，ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensinreceptorblockers，ARBs）和β受体阻滞剂，他汀类药物也应考虑用于心血管毒性高风险患者的一级预防［19］。卡非佐米是目前可用的PI中心血管毒性最高的药物。卡非佐米的应用时机可参考如下：没有心血管风险和正常血压的患者可以立即开始卡非佐米治疗；低中度风险的患者应该纠正可改变的危险因素如控制血压，使血压＜140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）；密切监控液体摄入；高风险患者应根据风险/利益进行逐案评估；非常高风险的患者甚至可能具有不可改变的危险因素，应考虑除卡非佐米以外的治疗选择。卡非佐米的起始剂量可由20mg/m2或27mg/m2减量至15mg/m2或20mg/m2。硼替佐米可考虑由1.3mg/m2减至1.0mg/m2，或1.0mg/m2减至0.7mg/m2。伊沙佐米通常不会引起较高的心血管毒性风险［19］。对于蒽环类药物，应该进行基线心脏功能评估。如果发现收缩功能障碍或明显的瓣膜心脏病，应考虑使用不含蒽环类化疗药物和/或采取心脏保护措施，并在治疗结束时进行第二次心脏功能评估。对于高剂量含蒽环类方案以及基线风险较高的患者，在多柔比星（或等效剂量）总累积达到240mg/m2后应考虑提前评估心脏功能［20］。由于不同治疗药物会发生不同心血管不良事件，如PI类与心衰、冠状动脉事件及高血压等相关，免疫调节剂（immunomodulatorydrugs，IMiDs）主要增加动静脉的血栓风险，单抗类与高血压等相关，而激素则与高血压及糖尿病等风险相关，且与其他药物联用时会进一步增加心血管不良事件的风险［21］，目前尚无指南或共识中有针对心血管不良事件高风险患者的治疗方案推荐。患者在心功能恢复到1级或基线后，是否应继续或停止针对MM的治疗应由血液科与心脏科医生密切合作，评估每例患者继续抗肿瘤治疗与心功能障碍的风险及收益［20］。推荐3：在治疗前需识别具有心脏毒性高风险的因素包括既往心脏病史（如心肌病、房颤、心脏及肺血管疾病等）、年龄＞75岁、影像学检查异常（左室射血分数＜50%，QT间期延长）、实验室检查异常［心肌酶、脑钠肽（BNP）升高］等，并依据以上危险因素对患者进行危险分层以指导干预措施。推荐4：治疗过程中控制血压，使血压＜140/90mmHg（特殊病例需24h监控）；密切监控液体摄入、是否有心脏衰竭的迹象、缺血、呼吸困难以及容量负荷过重等。若出现≥3级心血管事件，则停止MM治疗。出现心血管事件，建议联合心血管专科医生协助诊疗。2.PN的管理：由于老年MM患者具有合并疾病较多、药物耐受性较差、需要长期治疗等特点，PN的发生率较高。老年患者2型糖尿病的患病率明显高于年轻人群，因血糖控制不良所导致的皮肤和PN损害发生率较高。有数据显示部分患者的PN症状在开始MM治疗前就已存在，在初诊时即合并PN的MM患者占1%～20%［22］。基线PN与年龄相关，基线有PN的患者PFS和OS均比基线无PN的患者更差。MM在治疗过程中也会出现药物治疗相关的PN，包括硼替佐米治疗相关PN（Bortezomib-inducedPeripheralNeuropathy，BiPN）、沙利度胺治疗相关PN（Thalidomide-inducedPeripheralNeuropathy，TiPN）、长春新碱、顺铂等药物所致PN。药物治疗相关PN的发生率相较基线PN更高，如TiPN的发生率为25%～75%，BiPN的发生率为40%～60%。基线存在PN且以硼替佐米为主要方案的4个疗程诱导治疗中，会发生更严重的BiPN，且诱导治疗后PN结局更差［23］。推荐5：PN的管理可以参考《多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识（2015）》［23］。对于老年MM患者为更好地提前预知PN的存在并合理地选择治疗方案，可考虑在治疗前做神经传导检查。3.感染的管理：各种病原引起的感染是MM患者死亡的首要原因。MM疾病本身原因造成B细胞功能障碍、T细胞数量及功能异常等导致的固有免疫缺陷增加了感染的风险。据统计有10%的新诊断MM患者在接受治疗后、药物起效前由于出现与感染相关的并发症而导致早期死亡［24-25］。老年MM患者的免疫系统减退，机体对肺炎球菌和流感病毒等易感，严重的合并症也会增加。因此，更应重视对于老年患者感染的识别和预防。新型冠状病毒（CoronaVirusDisease2019，COVID-19）感染也是MM患者死亡的原因之一［26］。中国数据显示在恶性血液系统疾病COVID-19感染的22例重症患者中，浆细胞疾病占8例（36.4%），比例高于其他血液病患者［27］。MM患者在治疗过程中接受一些新型治疗手段如以成熟B细胞为靶点的免疫疗法也会进一步增加感染的风险。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的嵌合抗原受体T细胞（ChimericAntigenReceptorT-Cell，CAR-T）治疗感染率达45%～72%，12%～48%的患者发生严重感染。在抗B细胞成熟抗原（B-CellMaturationAntigen，BCMA）CAR-T细胞治疗后，病毒感染比细菌感染更多见，但细菌感染在前8周占主导地位［28］。双特异性抗体是一种新型的免疫治疗方法，包括BCMA和T细胞CD3受体为靶点的双特异性抗体、Fc受体样蛋白5（Fcreceptor-like5，FcRH5）和T细胞CD3受体双特异性抗体等目前被用于MM的治疗。这些双特异性抗体的应用使患者感染的风险增加。荟萃分析16项临床试验共纳入1666例患者，中位随访7.6个月，所有级别感染的发生率为56%，而≥3级感染的发生率为24%［29］。对有严重感染高风险（即疾病负荷高或血清乳酸脱氢酶升高）、临床显著合并症（特别是肾功能不全）、年龄大于65岁的老年患者应优化治疗剂量强度。推荐6：根据2022IMWG指南对于老年MM患者推荐，在感染风险增加的冬春季节，可以考虑使用左氧氟沙星预防细菌感染；对接受PI或单克隆抗体治疗的患者使用阿昔洛韦预防病毒感染；对于有肺炎风险的患者，例如复发和难治性MM患者或接受大剂量地塞米松治疗的患者（例如每周4d≥40mg/d），建议使用复方新诺明预防感染。硫过敏患者可考虑使用替代药物，如氨苯砜。推荐7：建议MM患者每年接种灭活流感疫苗；静脉注射免疫球蛋白的使用仅限于特定情况，如危及生命的感染以及IgG浓度低于40g/L且反复感染。4.血糖的管理：老年MM合并糖尿病的比例并不低，一方面是随着年龄增加，MM患者在初诊时即合并糖尿病的发生率呈增长趋势，有研究显示诊断时合并糖尿病的患者比例为8.4%［19］；另一方面在治疗过程中由于糖皮质醇激素在MM治疗中不可或缺的地位，激素的长期使用也会进一步增加高血糖症甚至糖尿病的发生。老年糖尿病具有患病率高、起病隐匿、异质性大、危害大等特点。推荐8：根据《中国住院患者血糖管理专家共识》［30］对住院患者血糖控制的目标分层标准及特殊群体住院患者血糖控制目标见表5、表6。推荐9：在地塞米松或泼尼松治疗期间监测血糖水平。对于未控制的高血糖患者和有发生糖尿病相关大血管和微血管并发症风险的患者，应考虑减少地塞米松的剂量。标准剂量的地塞米松40mg每周1次可改为20mg每周2次，以达到更好的血糖控制。如患者血糖仍控制不佳可进一步将激素减少到20mg至10mg每周一次以减少毒性。5.血栓的管理：由于大多数MM患者为高龄且伴有高免疫球蛋白血症所致高凝状态、治疗过程中应用IMiD和大剂量糖皮质激素以及因手术或疼痛制动等危险因素，因而容易并发静脉血栓栓塞症（VenousThromboembolism，VTE）。老年患者由于活动的减少，合并症较多，合并用药的相互作用，血栓的风险明显高于年轻人。VTE的发生不仅限制了治疗药物的应用，还严重影响患者的生活质量，严重者可致残甚至威胁生命［31］。推荐10：对于老年MM血栓的风险评估及预防可参考《MM相关静脉血栓栓塞症防治中国专家共识（2022年版）》［32］，用药时需考虑老年人的肝肾功能及合并用药进行相应的调整。6.骨质疏松的管理：老年骨质疏松症的发病因素和发病机制是多方面的，年龄的增加造成的器官功能减退、组织细胞老化是主要因素。此外，老年人常并存多器官疾病，这些疾病及相关的治疗药物，都可能引起继发性骨质疏松症，因此，在初诊时合并骨质疏松的发生率较高，尤其是绝经后的老年女性患者；同时MM本身疾病导致的骨病也会引起骨质疏松，甚至骨折的发生。MM患者在治疗过程中糖皮质激素也会导致骨质疏松，糖皮质激素诱导的骨质疏松是继发性骨质疏松最常见的原因。抗骨吸收药物是目前有糖皮质激素相关骨质流失和骨质疏松风险患者的标准治疗，国际指南推荐双膦酸盐或地舒单抗，而对于骨折高风险的骨质疏松症患者则可能需要更加积极的治疗［33］。推荐11：老年MM可以在治疗原发病的基础上待血钙不高时给予联合补充钙与维生素D以增加骨质密度，降低骨折风险。7.第二肿瘤的管理：随着MM治疗新方法的应用，患者的OS明显延长，第二肿瘤（secondprimarytumor，SPM）的发生率也明显增加。多因素分析证实年龄≥65岁与较短的SPM时间相关［34］。有研究显示诊断为SPM导致一半患者停止任何抗MM治疗，尤其是血液SPM患者均未继续进行抗MM治疗，这种“停止治疗”的策略可能是由于针对SPM和/或医生对继续治疗的“恐惧”而暂停抗MM治疗，特别是应用IMiDs的患者［35］。推荐12：目前有限的临床数据显示持续治疗或停止治疗对SPM进展的影响并不明确，尚不能针对SPM的发现提出关于MM管理的建议。考虑到相关研究队列中最常见的死亡原因是SPM，而不是MM的进展，建议合并SPM时，开展多学科MDT，综合判断后决定选择何种治疗方案。四老年MM患者的综合管理1.依从性管理：老年患者由于基础疾病与合并症较多，往往存在需要同时服用多种药物的情况，其治疗的依从性管理显得尤为重要。既往进行的众多研究证明在年老与衰弱MM患者中全口服方案因其便捷性，持续用药性良好，随着用药时间的延长，可给患者带来更好的长期生存［36］。推荐13：为更好地提高患者的依从性，需对老年MM患者进行长期随诊，及时根据不良反应进行剂量调整。2.心理管理：相当大比例的MM患者报告的心理社会健康状况表现在抑郁（17%）和焦虑（20%）方面［37］。心理管理与干预对肿瘤患者的治疗有积极作用。国外有研究提示超过半数的MM患者在诊断时有接受心理干预的期望，尤其是基线状态存在抑郁症状的患者，而且这些患者对心理管理与干预的期望呈现多样化特征。处于维持期的患者尽管症状有所缓解，但仍会出现心理障碍，却往往被医生所忽视。MM患者因骨破坏、周围神经病等常会伴随疼痛，研究显示MM患者的疼痛评分越高，抑郁和焦虑的风险就越高。老年MM患者由于社会活动和家属陪伴的减少，更易出现心理方面的问题。目前针对MM患者的心理管理指导较少，未来探索心理-生物综合干预模式将必不可少［38］。推荐14：需关注老年MM患者在治疗期间的情绪问题。医师应定期评估老年MM患者的抑郁和焦虑状态，尤其要注意发病时曾主诉疼痛的患者。对于老年MM患者必要时需同心理疾病科共同判断及处理。3.营养状况的管理：年老与衰弱的MM患者通常合并症较多，同时由于抗MM治疗的联合方案所存在毒性反应并造成的营养代谢异常，营养状态普遍较差［38］。营养状况是老年评估（geriatricassessment，GA）或衰弱评估中需要考虑的一个重要因素，营养状况与化疗反应和化疗相关毒性严重程度具有相关性也已被证实。此外，《中国成人患者肠外肠内营养临床应用指南（2023）》［39］指出恶性血液肿瘤患者的营养状况对患者的生存影响高于实体肿瘤患者。充分营养支持治疗有利于减少并发症，提高治疗依从性，缩短住院时间，降低住院费用。回顾性分析表明使用体重和白蛋白水平作为主要指标的营养风险指数（nutritionalriskindex，NRI）能有效预测长期生存结果［40］。对年老衰弱的MM患者，除使用衰弱评分等系统评估体能状态外，特异性营养指标也有助于识别出群体中存在营养障碍需要提前干预的个体。推荐15：对于老年MM患者可以应用现阶段应用最广泛的恶性肿瘤营养风险筛查工具营养风险筛查（NutritionalRiskScreening，NRS）2002［41］和营养评估工具患者主观整体营养评估（Patient-GeneratedSubjectiveGlobalAssessment，PG-SGA）［42］，尽早识别营养状况不良的患者，根据患者情况给予肠内/肠外营养支持治疗，可能会改善患者预后。4.康复管理：对处于姑息治疗期的老年MM患者，肿瘤康复管理的价值不仅在于控制生理性疼痛，更重要的是帮助获得心理、社会与精神“疼痛”症状的缓解。MM的康复主要从肌肉康复、心血管康复这些角度入手。肌肉康复主要针对长期卧床等物理运动功能受损，这些患者在此基础上通过早期干预与活动恢复等措施有助于提高肌力及肌肉关节的活动范围。而心血管疾病是早期肿瘤患者重要死因，越早识别出潜在的心脏功能失代偿的高风险患者有助于更好的对其进行心脏康复干预［43］，MM患者的浆细胞病变常累及心脏，治疗药物中也有不少会引起心脏功能或电生理异常，因此，有效的心脏康复干预对于帮助患者迅速恢复以开始后续治疗和生存期的延长都非常重要。推荐16：对于老年MM患者应尽早在相应科室的支持下进行肌肉和心肺功能的康复。5.镇痛管理：MM患者在疾病的各个时期都会伴发疼痛。老年MM患者由于反应能力的下降，对于疼痛敏感程度普遍低