生物药真实世界研究技术路径与真实世界证据质量评价指南

Q/LB.□XXXXX-XXXX前言本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。本文件由海南真实世界数据医保创新应用中心提出。本文件由海南省标准化协会归口。本文件起草单位：海南真实世界数据医保创新应用中心、海南省标准化协会。本文件主要起草人：生物药真实世界研究技术路径与真实世界证据评价指南范围本文件规定了生物药真实世界研究的技术路径、数据质量管理、证据质量评价指标体系、评价流程等。本文件适用于药品研发企业、医疗机构、医保部门、第三方评估机构等在生物药真实世界研究设计、实施、评价过程中的参考与执行。规范性引用文件本文件没有规范性引用文件。术语和定义下列术语和定义适用于本文件。

真实世界数据Real-WorldData,RWD来源于日常医疗实践中所收集的与患者健康状况、诊疗及保健相关的数据。

真实世界证据Real-WorldEvidence,RWE通过对RWD进行恰当分析所获得的关于医疗产品使用价值及潜在获益或风险的临床证据。

真实世界研究Real-WorldStudy,RWS收集并分析RWD以生成RWE的研究过程。

生物药BiologicalProducts利用生物技术制备的治疗用蛋白质、抗体、细胞治疗产品等。真实世界研究技术路径研究阶段路径方案设计明确研究问题应基于明确的决策需求（如支持医保准入、新增适应症、补充安全性信息等）提出科学问题。研究问题需聚焦，并明确其拟支持的决策场景（如有效性验证、安全性评估、经济性评价等）。清晰阐述的研究背景、研究目的、研究假设。明确研究样本根据研究问题，明确定义目标人群的纳入标准、排除标准和剔除标准。应充分考虑生物药的特殊性（如免疫原性）、适应症特点以及数据可获得性。建立评估指标设定与研究问题相匹配的终点指标。主要终点应优先选择指南推荐、临床意义明确的临床结局（如OS、PFS、缓解率、复发率等），而非替代终点或中间指标。安全性指标应重点关注不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）及生物药特有的免疫原性反应。数据处理数据收集选择与研究目标最匹配的数据源（如医院信息系统HIS、医保结算数据、登记研究数据等）。评估数据源的适用性、代表性、准确性和完整性。数据收集过程需符合《个人信息保护法》等法律法规要求，进行必要的脱敏和去标识化处理。数据清洗对原始数据进行预处理，包括处理缺失值、识别并处理异常值与逻辑错误、去除重复记录。应详细记录数据清洗的原则、方法和流程，并评估清洗过程对数据完整性的影响。数据匹配若研究设计包含对照组，需采用适当的统计方法（如倾向评分匹配PSM、精确匹配等）对处理组和对照组进行匹配，以尽可能减少混杂偏倚。应详细说明匹配变量、匹配方法、匹配比例（如1:1,1:3）及匹配后的均衡性检验结果。数据分析统计分析执行预先制定的统计分析计划（SAP），包括：描述性分析（展示基线特征）；主分析（回答主要研究问题，如采用Cox模型分析生存差异）；亚组分析、敏感性分析（评估结果稳健性）和安全性分析。结果与讨论客观解读分析结果，阐述其临床意义。重点讨论研究的局限性（如残留混杂、数据缺失、选择偏倚等）、结果的外推性以及对初始研究问题的回答。结论应审慎、客观，与证据强度相匹配。规范要求研究应满足以下六方面规范：研究前准备：制定详细研究方案，包括伦理审查、数据治理计划；研究设计：明确研究类型（观察性/干预性）、目标人群、因果推断方法；数据来源；选择适用性强、代表性高的数据源，并说明理由；数据管理：确保数据安全、隐私保护、标准化存储与提取；统计分析：预设分析计划，控制偏倚，进行稳健性检验；报告框架：完整报告研究设计、方法、结果、局限性与冲突声明。真实世界证据质量评价体系质量评价指标体系真实世界证据质量评价评分表采用扣分制，满分100分，起始不设满分，而是通过扣分反映证据缺陷。扣分越少，证据质量越高，见附录A。

评价流程

初步形式审查检查报告是否包含标题、摘要、方法、结果、讨论、参考文献等基本结构，不符合“结构规范”指标者退回修改。原则性错误评估评估是否存在以下原则性错误（示例）：样本量过少（<100例）数据来源未认证或存在篡改嫌疑。未控制基线混杂或未进行稳健性分析。错误处理方式：否决证据：直接不予采纳；修改调整：退回修订后重新评估。总扣分计算与质量等级判定总扣分计算总扣分=

各指标实际扣分之和。质量等级判定证据质量等级总扣分范围决策应用强度建议高质量0~6分可作为主要参考依据中质量7~15分可作为辅助决策参考低质量≥16分不予采纳

（规范性）

真实世界证据质量评价评分体系表表A.1为真实世界证据质量评价评分体系表。真实世界证据质量评价评分体系表一级分类二级分类指标编号指标名称评价要点与扣分细则缺陷扣分实际扣分一、研究前准备1问题明确研究背景、目的、假设是否清晰，是否与医保准入的具体决策需求（如补充长期疗效、验证真实安全性）相关联。研究目的模糊，未明确其旨在支持的决策场景，扣2二、研究设计样本与指标2样本合理样本量是否充足，样本来源（如多中心、数据库代表性）是否能代表目标患者人群。样本量过小，未进行功效分析或分析不合理，扣2分样本来源单一（如仅来自单一医院），且未评估对结果外推性的影响，扣2分入排标准与RCT完全一致，未能体现真实世界“广泛人群”特点，扣1分3指标规范评价要点：主要疗效和安全性指标的选择是否有指南、共识或明确的临床合理性依据关键指标（如OS、PFS、特定不良反应率）选择未引用权威依据，扣2分主要使用替代终点或中间指标，但未充分论证其与最终健康结局的关联性，扣2分合规与安全4数据合规研究是否通过伦理委员会审查，数据获取和使用是否符合相关法律法规研究报告未提及伦理审查批准号或声明豁免理由，原则性错误（否决证据）5安全审计数据安全管理措施是否到位，是否有审计追踪记录未描述数据加密、访问控制、脱敏等安全措施，扣1分未提及数据操作日志记录情况，扣1分三、数据来源数据处理6有效提取数据来源是否适用于研究问题，数据维度是否完整，提取方法是否可靠所选数据库明显缺乏关键变量（如缺失结局指标数据），扣2分数据提取方法未经验证，无法保证与源数据的一致性，扣2分7合理清洗数据清洗流程是否透明、合理，如何处理缺失值和异常值未描述数据清洗的具体步骤和方法，扣2分缺失值处理方式不合理（如直接删除缺失率>10%的变量而未说明），扣2分未对异常值进行识别和处理，扣1分8高标准化多源数据是否进行了有效的术语映射和结构标准化合并多源数据时，未描述编码（如ICD-10、ATC）的统一过程，扣1分未使用通用数据模型，或使用但未说明其适用性，扣1分四、数据管理数据质量9条件统一实验组与对照组的基线是否可比，若使用匹配方法，其过程和效果是否报告未对基线特征进行比较，或存在显著差异但未采用统计方法调整，扣2分使用倾向评分匹配但未报告匹配比例、卡钳值及匹配后的平衡性检验结果，扣2分10变量合理协变量（混杂因素）的选择是否有理论或文献支持纳入重要的无关变量或遗漏关键的已知混杂因，扣2分变量选择未考虑因果路径图，存在过度调整或调整不足的风险，扣1分11最小偏倚是否识别并尽可能减少了选择偏倚、信息偏倚等未讨论研究可能存在的潜在偏倚类型，扣1分虽识别偏倚但未采取任何统计方法（如加权、工具变量）进行控制或评估，扣2分五、统计分析分析过程12过程合理评价要点：是否有预先设定的统计分析计划，分析流程是否完整分析计划缺失或与最终报告的分析方法存在重大不一致，扣2分缺失关键分析步骤，如未进行描述性分析、未定义分析数据集，扣1分13方法有效所选统计模型是否适用于研究设计和数据类型，假设是否被验证模型选择错误（如对生存数据使用线性回归），扣2分未检验模型的关键假设（如Cox比例风险模型的PH假设），扣1分14分析稳健是否通过敏感性分析等方式检验结果的稳定性未进行任何敏感性分析（如不同缺失数据处理方式、不同模型设定），扣2分