药物研发药学研究质量管理指南(试行)

药物研发药学研究质量管理指南(试行)药物研发药学研究是新药开发的核心组成部分，其质量管理水平直接影响药物的安全性、有效性和质量可控性。为规范药物研发过程中药学研究活动，确保研究数据真实、准确、完整、可追溯，促进研发质量与国际标准接轨，结合我国药物研发实际需求及国际通行的质量管理理念，制定本指南。本指南适用于化学药、生物制品、中药及天然药物等各类药物的临床前药学研究、临床试验阶段药学研究及上市后变更研究，涵盖从起始物料选择、工艺开发、质量研究、稳定性考察到数据管理的全生命周期关键环节。一、基本原则药物研发药学研究质量管理应遵循科学性、合规性、数据可靠性和风险控制四大基本原则。科学性要求研究设计、方法选择及结果分析基于药学科学原理，符合药物研发规律；合规性强调研究过程需符合国家药品监管部门发布的相关法规、技术指导原则及国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）等国际公认的技术标准；数据可靠性指研究数据应真实反映实验过程及结果，具备原始性、准确性、完整性、可追溯性；风险控制要求对研发过程中可能影响产品质量的潜在风险进行识别、评估和控制，通过建立科学的控制策略降低质量风险。二、关键环节管理要求（一）起始物料与对照品管理起始物料的质量直接影响终产品质量，需建立严格的供应商管理体系。研发机构应制定起始物料供应商审计标准，对供应商的生产资质、质量保证体系、工艺稳定性及历史供应情况进行全面评估，必要时开展现场审计。审计内容包括但不限于：生产场地的设施与设备是否符合要求、质量控制实验室的检测能力、关键工艺参数的控制情况、偏差处理及变更管理流程等。经审计合格的供应商需列入合格供应商清单，定期复评。起始物料的质量标准应基于其在制剂中的作用及对终产品质量的影响程度制定，至少包括性状、鉴别、含量（或效价）、有关物质、残留溶剂、微生物限度（如适用）等关键项目。每批起始物料需经检验或验证符合质量标准后方可使用，检验记录应完整保存，包括检验方法、仪器型号、检测数据、图谱及结论。对照品是质量研究的关键标准物质，应优先使用国家药品标准物质。如无国家药品标准物质，需自行制备对照品时，应按照《中国药典》或ICH相关指导原则要求进行标定，明确其来源、制备工艺、纯度分析（如HPLC、GC、NMR等方法）、定值方法及不确定度评估。对照品的保存条件需根据其稳定性确定，建立专用台账，记录名称、批号、制备日期、标定结果、有效期、使用记录等信息，确保可追溯。（二）研发过程管理工艺开发是药学研究的核心环节，需遵循“质量源于设计（QbD）”理念，系统开展工艺研究。首先应明确目标产品质量概况（QTPP），基于临床需求和制剂特性确定关键质量属性（CQA），如含量、溶出度、有关物质、粒径分布等。通过风险评估识别影响CQA的关键工艺参数（CPP），如温度、压力、搅拌速度、反应时间等，并设计实验（如设计空间研究、工艺参数范围验证）确定工艺参数的合理范围及相互作用。工艺开发过程中需详细记录实验设计、实施过程、数据采集及分析结果，对关键步骤的偏离需进行偏差调查并记录。工艺验证应在工艺开发完成后进行，通过至少三批连续生产的验证批次确认工艺的稳定性和重现性，验证方案需明确验证目标、评价标准、取样计划及数据分析方法，验证报告需总结验证结果并对工艺可行性作出结论。质量研究需覆盖原料药与制剂的全项目检测，包括鉴别、检查（如有关物质、残留溶剂、重金属、微生物限度等）、含量测定及特性检查（如粒度、晶型、溶出度等）。分析方法开发应基于待测物的理化性质选择合适的检测手段，如高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等，方法开发过程中需考察专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性等关键参数。分析方法验证需在方法开发完成后进行，验证方案应明确验证项目、可接受标准及实验设计，验证数据需完整记录，包括仪器型号、色谱条件、图谱原始数据及计算过程。对于生物制品，还需增加生物活性、纯度、糖型分析等特殊项目的研究，方法学验证需结合生物特性制定针对性方案。稳定性研究是评估药物在规定条件下质量随时间变化的重要手段，需按照《中国药典》及ICHQ1系列指导原则要求开展。长期稳定性试验应在注册申报的储存条件下进行（如25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH），加速稳定性试验在40℃±2℃/75%RH±5%RH条件下进行，必要时开展中间条件（30℃±2℃/65%RH±5%RH）试验。稳定性试验样品应具有代表性，为工艺验证批次或规模与生产一致的批次，取样量需满足全检需求。稳定性考察项目应涵盖所有关键质量属性，检测时间点应根据药物特性设置（如长期试验0、3、6、9、12、18、24、36个月；加速试验0、1、2、3、6个月）。稳定性数据需及时分析，若出现不符合质量标准的情况，需启动偏差调查，评估对产品质量的影响并制定改进措施。（三）设备与设施管理研发用设备与设施需满足研究需求，设计应符合功能要求，避免交叉污染和混淆。关键设备（如反应釜、冻干机、高效液相色谱仪等）需进行确认与验证，包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。安装确认需检查设备的安装位置、电源、管路连接是否符合要求；运行确认需验证设备在设定条件下的运行状态是否稳定；性能确认需通过模拟实际生产或检测过程确认设备能否达到预期效果。设备需制定维护计划，定期进行预防性维护，记录维护内容、时间、责任人及维护后验证结果。计量器具（如天平、pH计、温度计等）需定期校准，校准机构应具备相应资质，校准证书需存档保存。研发实验室的设施需分区合理，如设置样品接收区、试剂储存区、仪器分析区、微生物检测区等，各区域标识清晰，避免交叉干扰。微生物实验室需符合无菌操作要求，配备生物安全柜、灭菌设备等，定期进行环境监测（如沉降菌、浮游菌、尘埃粒子数），监测结果需记录并评估。实验动物房（如涉及动物实验）需符合《实验动物管理条例》要求，具备合格的环境控制（温度、湿度、光照）、通风系统及动物福利设施，实验动物需来源明确，具有质量合格证明。三、文件管理文件管理是质量管理的重要支撑，需建立覆盖文件编制、审核、批准、发放、变更、归档的全流程管理体系。文件类型包括质量手册、程序文件、操作规范（SOP）、记录表格、报告等，其中SOP是指导具体操作的核心文件，需详细描述操作步骤、责任人员、注意事项等，确保不同人员执行同一操作时结果一致。文件编制需遵循“写你所做，做你所写”原则，内容应准确、清晰、可操作，避免歧义。文件审核需由熟悉相关领域的专业人员进行，重点检查内容的科学性、合规性及与现有文件的协调性；批准需由授权人员签字确认，明确生效日期。文件发放需建立发放记录，注明文件名称、编号、版本、接收部门及人员，确保使用人员获取最新版本文件。文件变更需通过变更控制流程，评估变更对研究质量的影响，必要时进行验证或确认，变更记录需包括变更原因、变更内容、批准人及生效日期。文件归档需分类整理，采用纸质与电子双备份（如无纸质文件，电子文件需满足《药品记录与数据管理要求（试行）》中电子数据可靠性的要求），保存期限应符合法规要求（如至少保存至药品上市后五年，或研究终止后十年）。四、人员与培训人员是研发活动的执行主体，需明确各岗位的职责与权限，确保责任到人。关键岗位（如质量保证人员、质量控制人员、工艺开发人员）需具备相应的专业背景（如药学、化学、生物学等）及工作经验，必要时需取得相关资质（如实验室认可内审员资格）。研发机构应制定人员培训计划，培训内容包括法规要求（如《药品管理法》《药品注册管理办法》）、质量管理体系（如GMP、GLP）、专业技术（如分析方法开发、工艺验证）及实验室安全等。培训方式可采用内部培训、外部培训、在线学习等，培训记录需完整保存，包括培训内容、时间、参与人员、考核方式及结果。培训效果需定期评估，通过现场观察、操作考核、理论测试等方式确认培训有效性，对考核不合格人员需进行再培训。五、质量控制与质量保证质量控制（QC）部门负责对物料、中间产品、成品及环境等进行检测，确保符合质量标准。QC实验室需配备与检测项目相适应的仪器设备，制定检测SOP，严格按照标准操作。检测原始数据需实时记录，采用纸质记录时需手写签名，不得随意修改，如确需修改需划改并签名；采用电子记录时需设置访问权限，保留审计追踪。检测报告需由检测人员、复核人员签字确认，注明检测依据、结果及结论。质量保证（QA）部门负责对研发全过程进行监督，确保符合质量管理体系要求。QA人员需独立于研发部门，具备良好的法规知识和质量意识，参与研发方案审核、关键实验监督、偏差调查及变更控制等活动。QA需定期对研发活动进行内部审计（如每半年一次），审计内容包括文件执行情况、数据可靠性、设备验证状态等，审计报告需列出发现的问题及整改要求，跟踪整改措施的落实情况。六、数据可靠性管理数据可靠性是药学研究的生命线，需贯穿研究全过程。原始数据包括实验记录、图谱、照片、电子数据等，需在产生时实时记录，不得补记或追记。纸质原始记录需使用不易擦除的笔书写，保持清晰，不得随意撕页或涂改，修改时需保留原记录可辨识，注明修改原因并签名。电子数据需设置唯一标识，采用安全的存储介质（如服务器、加密硬盘）保存，限制访问权限，防止数据被篡改或丢失。重要数据需进行备份，备份频率根据数据重要性确定（如每日备份或每周备份）。研发机构需建立数据审计机制，定期对数据的完整性、准确性、可追溯性进行检查，重点关注关键实验（如工艺验证、稳定性试验）的数据链是否完整，原始数据与报告数据是否一致，异常数据是否有合理解释。对于数据可靠性问题，需启动调查程序，明确责任，采取纠正与预防措施（CAPA），防止类似问题再次发生。七、委托研究管理研发过程中涉及委托研究（如部分分析检测、动物实验、中试放大等）时，委托方需对受托方进行严格的资质审核，包括营业执照、实验室认可证书（如CNAS）、相关研究经验及历史合作情况等。委托方与受托方需签订书面合同，明确研究内容、技术要求、交付时间、数据所有权及保密义务等。委托方需对受托方的研究过程进行监督，可通过现场检查、数据审核、关键实