继发甲状旁腺功能亢进症指南

继发甲状旁腺功能亢进症指南继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症，其核心特征是甲状旁腺激素（PTH）分泌异常增多，本质是机体对钙磷代谢紊乱和维生素D不足的适应性反应失代偿。随着CKD进展，SHPT不仅导致骨骼病变（肾性骨营养不良），更与血管钙化、心血管事件及全因死亡率升高密切相关。深入理解其病理机制、规范诊疗流程对改善患者预后至关重要。一、病理生理机制与病因溯源SHPT的启动与CKD进程中三大核心失衡直接相关：低钙血症、高磷血症及活性维生素D缺乏。1.活性维生素D代谢障碍肾脏是1α-羟化酶的主要合成部位，CKD患者肾小球滤过率（GFR）下降时，1α-羟化酶活性降低，25-羟维生素D[25(OH)D]转化为1,25-二羟维生素D[1,25(OH)₂D₃]（活性维生素D）的能力显著减弱。活性维生素D通过与甲状旁腺细胞维生素D受体（VDR）结合，抑制PTH基因转录并促进甲状旁腺细胞凋亡。其缺乏导致PTH合成与分泌失去负反馈调控，甲状旁腺进入“失抑制”状态。2.高磷血症的直接刺激CKD患者磷排泄减少，血磷水平升高。高磷可通过两条途径刺激PTH分泌：其一，直接作用于甲状旁腺细胞，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进PTHmRNA转录；其二，血磷升高与血钙结合形成磷酸钙沉积，降低游离钙浓度，间接通过钙敏感受体（CaSR）反馈性增加PTH分泌。此外，高磷还可下调甲状旁腺细胞CaSR和VDR表达，进一步削弱钙与活性维生素D对PTH的抑制作用。3.低钙血症的反馈调节CKD患者肠道钙吸收减少（活性维生素D不足）、肾小管重吸收钙能力下降，加之高磷血症导致血钙降低。低钙通过甲状旁腺细胞膜上的CaSR（G蛋白偶联受体）激活磷脂酶C（PLC），促进细胞内钙释放，触发PTH分泌颗粒释放。长期低钙刺激会诱导甲状旁腺细胞增殖，从弥漫性增生逐步进展为结节性增生（约50%的CKD5期患者存在结节性病变），此时甲状旁腺对钙、活性维生素D的反应性显著下降，进入“自主性”分泌阶段。二、临床表现与风险分层SHPT的临床表现呈多系统受累，且与病程进展密切相关。早期（CKD3-4期）患者常无特异性症状，仅表现为实验室指标异常（iPTH升高、血磷轻度升高、血钙正常或偏低）；随着病情进展至CKD5期（透析），症状逐渐显性化。1.骨骼系统损害肾性骨营养不良是SHPT的典型表现，包括四种病理类型：①高转化性骨病（最常见）：甲状旁腺过度激活导致破骨细胞活性增强，骨吸收超过骨形成，表现为骨痛（以腰背部、下肢为主）、病理性骨折（椎体、股骨近端常见）、骨膜下吸收（指骨X线典型表现）；②低转化性骨病（包括骨软化症和骨再生不良）：多见于长期大剂量使用活性维生素D或糖尿病患者，表现为骨矿化障碍、骨密度降低；③混合性骨病：兼具高转化与低转化特征；④软组织钙化：钙磷乘积（Ca×P）>55mg²/dL²时，磷酸钙可沉积于关节、皮肤（皮肤瘙痒）、血管等部位。2.心血管系统损害SHPT是血管钙化的独立危险因素。PTH可直接促进血管平滑肌细胞向成骨样细胞转化，诱导碱性磷酸酶（ALP）表达和骨桥蛋白分泌，加速血管中膜钙化；同时，高磷血症通过激活核因子κB（NF-κB）通路，促进血管内皮损伤和钙化斑块形成。血管钙化进一步导致动脉僵硬度增加、左心室肥厚、心力衰竭风险升高，是CKD患者心血管死亡的主要原因。3.其他系统表现PTH升高可抑制红细胞生成素反应性，加重肾性贫血；影响神经肌肉功能，出现肌无力、感觉异常；干扰糖代谢，降低胰岛素敏感性。部分患者可出现皮肤瘙痒（与高磷血症、继发性肥大细胞活化相关）、角膜钙化（带状角膜病变）等。三、诊断标准与评估要点SHPT的诊断需结合CKD病史、实验室指标及影像学检查，核心目标是早期识别、动态评估疾病进展。1.实验室指标-iPTH（全段甲状旁腺激素）：是评估SHPT的核心指标。KDIGO指南建议，CKD3期患者iPTH维持在35-70pg/mL（正常参考值15-65pg/mL），CKD4期70-110pg/mL，CKD5期（未透析）建议<250pg/mL，CKD5D（透析）患者目标值150-300pg/mL（需个体化调整）。-血钙与血磷：CKD5D患者血磷目标值1.13-1.78mmol/L（3.5-5.5mg/dL），血钙（校正后）目标值2.1-2.5mmol/L（8.4-10.0mg/dL）。需注意，部分患者可表现为“正常血钙性SHPT”（血钙正常但iPTH显著升高），易被漏诊。-25(OH)D：反映维生素D储备，建议维持>30ng/mL（75nmol/L）以保证VDR充分激活。-碱性磷酸酶（ALP）：高转化性骨病时ALP升高（>正常上限1.5倍），可作为骨代谢活跃的辅助指标。2.影像学检查-甲状旁腺超声：可评估甲状旁腺大小（正常<5×3×2mm）、数量及血流信号。结节性增生表现为腺体增大（长径>10mm）、回声不均、血流丰富。-骨密度检测（DXA）：腰椎或股骨颈T值<-2.5提示骨质疏松，但对肾性骨病的特异性较低。-骨活检：是肾性骨病分型的金标准，通过骨组织形态计量学区分高转化、低转化或混合性骨病，适用于疑难病例（如ALP正常但iPTH显著升高）。-血管钙化评估：超声（颈动脉内膜中层厚度）、X线（腹主动脉钙化评分）或CT（冠状动脉钙化积分）可量化钙化程度，指导治疗决策。四、规范化治疗策略SHPT的治疗需遵循“三达标”原则：控制血磷、维持血钙正常、降低iPTH至目标范围，同时关注血管钙化风险。治疗方案需根据CKD分期、SHPT严重程度及甲状旁腺增生类型（弥漫性/结节性）动态调整。（一）药物治疗1.磷结合剂控制血磷是SHPT治疗的基石。CKD3期起即应限制饮食磷摄入（800-1000mg/d），避免高磷食物（如加工食品、碳酸饮料、动物内脏）。当饮食控制无法达标时，需加用磷结合剂。-非钙磷结合剂：首选用于高钙血症或钙负荷过重患者（如冠状动脉钙化）。-司维拉姆（碳酸/盐酸盐）：通过离子交换结合肠道磷，不增加血钙，可降低Ca×P乘积，长期使用可能改善血管钙化。-碳酸镧：高效磷结合剂，生物利用度极低（<0.001%），长期使用需监测体内镧蓄积（罕见）。-钙基磷结合剂：包括碳酸钙（元素钙40%）和醋酸钙（元素钙25%），适用于低钙血症或正常血钙患者。需注意高钙血症风险（血钙>2.5mmol/L时停用），且长期使用可能加重血管钙化（尤其当Ca×P>55时）。2.活性维生素D及其类似物通过激活VDR抑制PTH转录，适用于iPTH升高且25(OH)D储备充足（>30ng/mL）的患者。-骨化三醇[1,25(OH)₂D₃]：起效快，需小剂量起始（0.25-0.5μg/d或透析后冲击治疗），监测血钙、血磷，避免高钙高磷。-帕立骨化醇（19-去甲-1,25(OH)₂D₂）：选择性激活VDR，对肠道钙吸收的促进作用弱于骨化三醇，高钙风险更低，适合合并高钙血症的SHPT患者。-度骨化醇（1α-羟维生素D₂）：需经肝脏25-羟化转化为活性形式，适用于轻中度肾功能不全患者。3.拟钙剂（CaSR激动剂）通过模拟钙离子与CaSR结合，抑制PTH分泌，同时降低血钙和血磷，是SHPT药物治疗的重要突破。-西那卡塞：口服后2-6小时达峰，推荐起始剂量25mg/d，根据iPTH调整（目标剂量25-100mg/d）。常见不良反应为低钙血症（需监测血钙）、胃肠道反应（恶心、呕吐）。适用于：①iPTH持续>300pg/mL（CKD5D）且活性维生素D治疗无效；②合并高钙血症（血钙>2.5mmol/L）；③甲状旁腺结节性增生（药物难以控制）。4.维生素D补充剂对于25(OH)D<30ng/mL的患者，需补充普通维生素D（胆骨化醇或骨化二醇）以纠正储备不足。推荐剂量：25(OH)D15-30ng/mL时，口服胆骨化醇1000-2000IU/d；<15ng/mL时，50000IU/周×8-12周后维持。补充后需监测25(OH)D至>30ng/mL，以增强活性维生素D的治疗效果。（二）手术治疗当药物治疗无法控制SHPT（iPTH持续>800-1000pg/mL），或出现以下情况时需考虑手术：-严重高钙血症（血钙>3.0mmol/L）或高磷血症（血磷>2.26mmol/L）经药物治疗无效；-进行性血管钙化或严重软组织钙化（如皮肤坏死）；-显著骨痛、病理性骨折或近端肌无力影响生活质量；-甲状旁腺超声提示结节性增生（腺体长径>10mm，或4枚腺体均增大）。手术方式选择：-甲状旁腺全切除+自体移植（PTX+AT）：切除全部4枚甲状旁腺，取部分腺体（约50-100mg）移植于非优势前臂肌肉内。优点是降低术后复发率（约10-15%），移植腺体可通过超声监测，复发时便于局部切除；缺点是存在移植腺体功能亢进风险。-次全切除（STX）：保留1枚腺体（约50-100mg）。优点是操作相对简单；缺点是残留腺体可能再次增生（复发率20-30%），且无法定位残留腺体，复发后再次手术难度大。术后管理：术后需警惕“饥饿骨综合征”（HBS），即大量钙磷进入骨骼导致严重低钙血症（血钙<1.8mmol/L），表现为手足搐搦、心律失常。预防措施包括：术前评估骨代谢活跃程度（ALP、iPTH水平），术后6小时起监测血钙（每6-12小时1次），静脉补充钙剂（葡萄糖酸钙或氯化钙）直至口服钙剂（元素钙1.5-3.0g/d）联合活性维生素D（骨化三醇0.5-2.0μg/d）能维持血钙稳定。同时，调整磷结合剂（术后早期可能出现低磷血症，需减少或停用磷结合剂）。五、全程监测与个体化管理SHPT的管理需贯穿CKD全病程，强调多学科协作（肾内科、内分泌科、骨科、心血管科）。监测频率：-CKD3-4期：每3个月检测iPTH、血钙、血磷；每6个月检测25(OH)D；每年评估骨密度及血管钙化。-CKD5期（未透析）：每1-2个月检测iPTH、血钙、血磷；每3-6个月检测25(OH)D。-CKD5D期：每月检测iPTH、血钙、血磷（稳定后每3个月）；每3-6个月检测25(OH)D；每6-12个月甲状旁腺超声；每年血管钙化评估。个体化调整：-年轻患者（<60岁）：目标更严格（iPTH接近正常范围），以延缓血管钙化和骨病进展；-老年患者（>75岁）或预期寿命短者：适当放宽iPTH目标（如300-500pg/mL），避免过度治疗导致低钙血