结直肠癌肝转移转化治疗策略

结直肠癌的流行病学——2015ChineseJournalofCancerResearch,Vol27,No1February2015发病率死亡率50%25%ADAMR,etal.Oncologist.2012;17:1225-39.VanCutsemE,etal.AnnOncol2010;21(S5):v93.TanakaK,IchikawaY.IntJClinOncol2011;16:452-463.肝脏是结直肠癌最常见转移部位约25%的患者初次诊断时已经有转移约50%的CRC患者会发展成为肝转移20-30%患者，肝脏是唯一的转移部位>50%结直肠癌死亡患者伴有肝转移：主要致死原因绝大部分肝转移患者是初始不能切除NordlingerB,etal,EurJCancer2007;43:2037-2045结直肠癌可切除10%-20%不能切除80%-90%手术化疗五年生存率

30-40%5年生存率1-2%10-30%可以转换成可切除肝转移EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221蔡建强.结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践.人民卫生出版社2013年第1版.治愈性治疗显著提高长期生存

姑息性治疗治愈性治疗（手术）生存率治愈性治疗姑息性治疗不进行治疗时间肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：5年OS≈50%，10年OS≈20%即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长2015ESMO指南--------

fit/unfit：是否适合积极治疗VanCutsemE,etal.WCGC2015fitunfit适合积极治疗不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗？，氟尿嘧啶类药物+-贝伐珠单抗，减量双药化疗，抗EGFR抗体转移性mCRC的治疗（2015ESMO共识）患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗

，减量双联化疗，抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)减少肿瘤负荷(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗+贝伐珠单抗双联化疗+贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术减少肿瘤负荷(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停RASwtBRAFmtRASmtCT+靶向治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线一线治疗选择的关键的问题判断患者是否耐受“标准治疗”方案----Fit/Unfi

-年龄、PS评分、脏器功能、合并症等确定患者的治疗目标Noevidenceofdisease(无瘤)Cytoreduction（以“减瘤”为治疗目标）DiseaseControl（以“疾病控制”为治疗目标）选择用药方案时了解患者基因数据-RAS、Braf初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗维持治疗转化性治疗的相关问题探讨化疗方案的选择三药双药靶向药物的选择靶向药物的获益CET

vs.BEV化疗与靶向的配伍手术时机的选择三药vs.双药GONO研究OLIVIA研究TRIBE3研究*DouillardLancet2000**MasiAnnOncol2004GONO研究分层

中心

PS0/1-2

辅助化疗FOLFIRICPT-11 180mg/m21-hd.1L-LV 100mg/m22-hd.1-25FU 400mg/m2bolusd.1-2，q2wksx125FU 600mg/m222-hd.1-2RFOLFOXIRICPT-11 165mg/m21-hd.1LOHP 85mg/m22-hd.1，q.2wksx12L-LV 200mg/m22-hd.15FU 3200mg/m248-hCId.1FOLFIRI

(122pts)FOLFOXIRI

(122pts)RR34%60%RO6%

(7pts)15%*(18pts)既往未治疗不可切除mCRCRBev+FOLFOXIRIBev+mFOLFOXOLIVIA：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6orFOLFOXIRIII期临床EndpointmFOLFOX6-BEV(n=39)FOLFOXIRI-BEV(n=41)DifferencePResectionR0/1/2rate,%(95%CI)48.7(32.4–65.2)61.0(44.5–75.8)12.3(−11.0–35.5)0.271Histopathologicalresponserate,n(%)*7/14(50)10/20(50)01.0Radiologicalresponserate,%(95%CI)61.5(44.6–76.6)80.5(65.1–91.2)18.9(−2.1–40.0)0.061Medianprogression-freesurvival,mo(95%CI)†12.0(9.5–14.1)18.8(12.4–21.0)−0.0009R0/R113.6(9.8–15.9)21.0(16.0–31.8)−−R2/otheroutcome10.3(7.4–12.4)12.4(8.5–19.6)−−TRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合

FOLFOXIRI与FOLFIRI的III期研究主要终点：PFS次要终点：缓解率，二次R0切除率，OS，安全性，生物标志物评价FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.既往未治疗的不可切除mCRC(n=508)Bev+FOLFOXIRI(最多12个周期)RBev+5-FU/LVBev+5-FU/LVPDPDBev+FOLFIRI(最多12个周期)诱导阶段维持阶段FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)PORR(%)53650.006FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)P根治性目的的二次手术(%)21260.210R0切除(%)12150.327仅肝转移亚组n=46n=59根治性目的二次手术(%)41391.000R0切除(%)28320.823FOLFOXIRI对比FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌：一项III期研究的荟萃分析结论：FOLFOXIRI作为一线治疗mCRC，疗效和不良事件发生率与FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗相似2015ESMOLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510ASCO#3510：TRIBE的分子分型亚组分析哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+bev组有PFS获益表明BRAFm的患者可能最能够在FOLFOXIRI中获益三药vs.双药小结FOLFOXIRI可以提高缓解了和R0切除率研究提示FOLFOXIRI不显著增加毒副反应基因突变状态（BRAF突变）可能是FOLFOXIRI疗效的预测因子。V308研究主要终点：PFS；次要终点：OS、RR、

安全性Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237FOLFIRI进展进展进展A组B组进展RFOLFOX6FOLFIRIFOLFOX6mCRC转移不可切除距辅助化疗结束≥6月N=2261:1一线二线FOLFOXvs.FOLFIRIPFSP=0.64OSP=0.99Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237V308研究V308研究：不良反和二次手术率Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237由于神经毒性，所以FOLFOX比FOLFIRI发生更多的3/4级不良反应（74%vs53%，P=.001）。但FOLFIRI比FOLFOX有更多的严重不良反应（14%vs5%，P=.03）转化率高二次手术率不同的细胞毒药物与肝损伤的相关性VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪性肝炎显著增加术后死亡率和肝脏衰竭VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响结论VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.奥沙利铂相关的肝损伤和围手术期发病率和死亡率的增加不相关。相反，伊利替康相关的脂肪型肝炎与围手术期的死亡风险增加相关，特别是在肝切除手术合并射频消融术时。FOLFOX对照FOLFIRI治疗转移性结直肠癌一项系统性回顾的meta分析：ORR（8项研究）meta分析显示：FOLFOX方案反应率（ORR）显著高于FOLFIRISasseAandSaitoH.2011WCGICFOLFOXvs.FOLFIRI小结FOLFOX与FOLFIRI均可选择两者毒副反应谱不同，肝损伤程度不同453538385748645757405734BEV+CT

(n=402)CT

(n=411)BEV

+CT(n=699)CT

(n=701)Pani

+CT(n=325)CT

(n=331)

cetuximab

+CT

(n=362)CT

(n=367)cetuximab

+CT

(n=316)CT

(n=350)

cetuximab

+CT

(n=82)CT

(n=97)Responserate(%)p=0.004AVF2107g*

(ITT)p=0.99NO16966

(ITT)p=0.018PRIME*

(KRASwt)COIN*

(KRASwt)p=0.049CRYSTAL*

(KRASwt)p<0.001p=0.0027OPUS*

(KRASwt)010203040506070*SignificantvschemotherapycontrolVanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;7:1535–1546;

MaughanTS,etal.Lancet2011;377:2103–2114;DouillardJ-Y,etal.ASCO2011(AbstractNo.3510);

HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–2342;SaltzL,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019RR靶向药物是否获益抗EGFRvs.抗VEGFR1.

Schwartzberg,etal.ASCOGI2013;2.Heinemann,etal.ASCO2013

3.Venook,etal.WCGC2013Untreated

KRASWTmCRC

(n~1,200)Bevacizumab+

FOLFOXorFOLFIRICetuximab+

FOLFOXorFOLFIRIRPDPDCALGB804053

(phaseIII)Untreated

KRASWTmCRC

(n=592)Bevacizumab+

FOLFIRICetuximab+

FOLFIRIRPDPDFIRE-32

(phaseIII)PEAK1

(phaseII)Primaryendpoint:ORRPrimaryendpoint:OSOnlyCALGB80405hasaprimaryendpointofOSUntreated,

unresectable

KRASWTmCRC

(n=285)Bevacizumab+

mFOLFOX6Panitumumab+

mFOLFOX6RPDPDⅡ期PEAK:

贝伐单抗+mFOLFOX6vs帕尼单抗+mFOLFOX6KRASWTmCRCSchwartzberg,etal.ASCOGI2013Bevacizumab+mFOLFOX6

(n=143)Panitumumab+mFOLFOX6

(n=142)MedianOS(months)24.334.2HR;p-value0.62;0.009MedianPFS(months)10.110.9HR;p-value0.84;0.22MedianORR(%)5458OR;95%CI[45–62][49–66]Untreated,

unresectable

KRASWTmCRC

(n=285)Bevacizumab+

mFOLFOX6Panitumumab+

mFOLFOX6RPDPDBevacizumab+FOLFIRI(n=295)Cetuximab+FOLFIRI

(n=297)MedianOS(months)25.028.7HR;p-value0.77;0.017MedianPFS(months)10.310.0HR;p-value1.06;0.547MedianORR(months)58.062.0OR;p-value1.18;0.183Ⅲ期FIRE-3:贝伐单抗+FOLFIRIvs西妥昔单抗+FOLFIRIHeinemann,etal.ASCO2013Primaryendpoint:ORRUntreated

KRASWTmCRC

(n=592)RBevacizumab+

FOLFIRICetuximab+

FOLFIRIPDPDFIRE-3或

PEAK均没有达到主要研究终点对比贝伐单抗和EGFR抑制剂治疗KRASWTmCRC的头对头研究——仍然没有定论CALGB80405：研究设计整个研究历经10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初设计(未筛选)化疗+BEVv.化疗+CETUXv.化疗+BEV/CETUX最终设计(KRAS野生型)化疗+BEVv.化疗+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]数据发布MCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OS医生选择化疗方案辅助治疗后>12mECOGPS0-1CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间

(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：PFS(研究者判断)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间

(月)化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：OS(FOLFOX亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间

(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB80405：