【《福多司坦的制备方法及其进展文献综述》2400字】

XXXV福多司坦的制备方法及其进展文献综述综合过往文献，将其方法进行比较发现，合成福多司坦的方法主要为以下两种：在起始原料均为L-半胱氨酸的情况下，一种方法是用加热引发、紫外光照或在过氧化物自由基催化剂存在下，与烯丙醇发生反应[11]来制备福多司坦，这种方法的缺点也很明显：就是光照条件不适用于工业化生产；而在单独使用无机类的过氧化物做为引发剂时，由于在分解的时侯会放热，导致温度过高，同样不适用于工业化生产。另一种方法则是在碱性的条件下，与卤代丙醇[12]反应，在反应完成后，将产品进行酸化，以达到除去无机盐的目的，之后再使用氨水进行洗脱便可得到产品，这种合成方法：收率较高，但所存在的缺点是：这种合成方法会产生无机盐，而因为福多司坦溶于水，不易溶于有机溶剂，所以不能很方便的从产物中除去无机盐，来得到比较纯净的产物，从而致使产品的纯度下降，收率较低且反应的时间较长，同时又因为该合成方法的生产成本较高，无益于工业化生产。但随着科技不断地发展，有关福多司坦的制备方法也越来越成熟1.1改变温度促成福多司坦药物制备的研究2005年3月，北京德众万全医药科技有限公司发明以L-半胱氨酸和烯丙醇为原料，通过加热至50-60℃进行反应，得到最终产品福多司坦。该发明优点是避免了强酸或强碱以及溴化物的使用，从而使得整个反应避免了强酸强碱的中和反应，有利于生产的安全和环境的保护[13]。1.2使用紫外光照促成药物福多司坦合成的研究2006年10月，王亚江等人通过试验研究，确定了以L-半胱氨酸与丙烯醇为原料的反应，进而得到福多司坦的合成路线。在其研究过程中发现：在紫外光线的照射下，L-半胱氨酸能与丙烯醇极好的发生反应，收率与不经过紫外光线照射的方法相比较，有非常大幅的提升（由40%提高到87.8%）[14]。另外,他在试验选用L9（34）正交表进行试验,在尽可能少的试验次数下,确定了反应的最佳条件（光源254nm、丙烯醇用量3倍、反应时间90min、反应温度40℃），提高了试验效率，且使得福多司坦的收率达到了87.8%，比前文献报道提高了16.8%。这个反应进程简单,适合于工业化生产福多司坦。其合成方法如下：1.3催化剂促成药物福多司坦合成的研究2010年9月徐桂清及其团队，通过研究发现，以L-半胱氨酸的盐酸盐为起始原料，用高硫酸钾-亚硫酸氢钠（K2S2O8-NaHSO3）作为催化剂，在氧化-还原体系的催化下，与烯丙醇发生反应，从而制得福多司坦的粗品，再采用新的精制方法对粗品进行精制，从而获得福多司坦。此方法绿色环保，适用于工业化的生产，而且总物料收率达到了91%[15]。在实验研究中，团队发现，在一定的PH值得条件下，福多司坦可以溶解于乙醇中而不溶解于丙酮中，这个发现也为后来工业设计生产福多司坦的精制工段，提供了更加有用的精制方法与思路。合成方法如下：1.4微波促进合成药物福多司坦2012年2月任绮男等人采用L-半胱氨酸与丙烯醇为原料，直接在微波照射条件下进行反应，合成祛痰药物福多司坦。在实验研究的过程中，任绮男团队发现：L-半胱氨酸在水中的溶解度极低，当蒸馏水的用量很少的时候，合成反应的发生将会不完全，从而会造成原料药的额外浪费和最终产物的收率降低；当蒸馏水的使用量过多的时侯，又会造成产物溶解增多，这样又会为之后的产品的分离带来困难。在通过实验分析后，任绮男团队确定了在原料药L-半胱氨酸用量为1.2g（0.01mol），蒸馏水的用量为10mL的时侯，产品的最终产率最高。在实验研究完成后，最终确定，使用微波促进福多司坦合成的最佳物料比例及反应条件是：反应物配比（L-半胱氨酸：丙烯醇）为1：4.5，反应温度为38℃，微波反应时间为3min，蒸馏水用量为10ml，此时物料收率可达到92.74%，纯度为99%[16]。1.5改变起始原料药来制备福多司坦的研究2018年6月姜玉钦等人发现了一种在医药范畴合成福多司坦的方式。在研究实验中，姜玉钦团队使用3-卤代丙基乙酸酯或3-卤代丙基丙酸酯与L-半胱氨酸为起始的原料，在碱性的水溶液中进行反应，来制得福多司坦粗品，福多司坦粗品再经过一系列精制反应，便能够得到纯度较高的福多司坦。这种合成方法所需的反应条件温和、产品收率高、反应步骤较少、成本低廉，且能够将杂质的含量降低到0.1%以下，适于工业化的生产，得到了国家的一致性评价[17]。由于近年来呼吸系统疾病的不断高发，此种药物的市场需求也不断加大，因此，这种新的合成福多司坦的方法，对于在实际中的工业化生产具备了非常重要的意义。1.6改变溶液PH值促成福多司坦合成的研究2019年12月韩浩吉和他的团队发现了一种能够获得纯度很高的福多司坦的合成方法。他们以L-半胱氨酸与丙烯醛为原料，在酸性水溶液中，进行Micheal加成反应，之后加入硼氢化钠还原，一锅法合成福多司坦，再经过重结晶等精致方法，来得到高纯度的福多司坦，收率95%，液相纯度99.8%[18]。合成方法如下：1.7展望目前，我国有关呼吸系统疾病的形势较为严峻，特别是慢性阻塞性肺病，是老年人群体中多发的一种呼吸系统疾病。但是由于很多病人前期对此类病没有较好的认知，所以常导致错过最佳的治疗时间，导致病情的加重并出现严重的并发症。并且呼吸系统疾病如果治疗不理想，不仅会对患者的生命造成巨大的威胁，还会给患者的家属带来巨额的经济负担。因此有关于福多司坦的工艺优化研究或者新型的治疗呼吸系统疾病的药物的研发显得尤为重要。参考文献[1]KoichiTakahashi,HirofumiKai,HiroyukiMizuno,TadayukiKoda,TakeshiMiyata.Effectoffudosteine,anewcysteinederivative,onmucociliarytransport[J].JournalofPharmacyandPharmacology,2001,53(6)：911-914[2]KoichiTakahashi,YoshikuniIto,HiroyukiMizuno,TadayukiKohda,ShujiYamaguchi,HirofumiKai,TakeshiMiyata.Inhibitoryeffectoffudosteine,anewmucoactiveagent,onhyperplasiaofgobletcellsinrattrachealepithelium[J].JapaneseJournalofPharmacology,1998,76(Supl.1).[3]GeorgiosHillas,SofiaNikolakopoulou,SabahHussain,TheodorosVassilakopoulos.AntioxidantsandMucolyticsinCOPDManagement:When(ifever)andinWhom?[J].CurrentDrugTargets,2013,14(2).[4]钟巧,符英,蔡晓玉,常越.福多司坦与消坦立对COPD合并PF患者肺功能及肺纤维化的影响[J].北华大学学报(自然科学版),2020,21(06):769-774.[5]TomoeUeno-Iio,MisakoShibakura,KojiIio,YasushiTanimoto,ArihikoKanehiro,MitsuneTanimoto,MikioKataoka.Effectoffudosteine,acysteinederivative,onairwayhyperresponsiveness,inflammation,andremodelinginamurinemodelofasthma[J].LifeSciences,2013,92(20-21).[6]丁黎,杨劲,李荣珊,周梅,沈建平,张银娣.福多司坦在健康受试者体内的药代动力学[J].药学学报,2005(10):945-949.[7]谢小晨,王娜娜,陈亮,孟自力,洪永青,朱蓉.福多司坦联合噻托溴铵治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病临床疗效观察[J].中国实用内科杂志,2017,37(08):749-751.[8]TomoeUeno-Iio,MisakoShibakura,KojiIio,YasushiTanimoto,ArihikoKanehiro,MitsuneTanimoto,MikioKataoka.Effectoffudosteine,acysteinederivative,onairwayhyperresponsiveness,inflammation,andremodelinginamurinemodelofasthma[J].LifeSciences,2013,92(20-21).[9]桂金艳,张丽颖,孙莲.福多司坦治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺纤维化效果及对肺功能、肺纤维化和血清涎液化糖链抗原-6、转化生长因子β1、趋化因子13水平的影响[J].实用医院临床杂志,2021,18(01):109-112.[10]杨青茹,李若然.福多司坦联合布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床研究[J].现代药物与临床,2017,32(12):2368-2372.[11]TakahashiK,IwaseN,IshikawaM,MizunoH,KodaT,KaiH,MiyataT.[Effectsoffudosteine,anewcysteinederiv