【《对甲苯磺酸索拉非尼原料药生产的物料衡算和能量衡算计算案例》5600字】

对甲苯磺酸索拉非尼原料药生产的物料衡算和能量衡算计算案例

目录

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22625

对甲苯磺酸索拉非尼原料药生产的物料衡算和能量衡算计算案例

1

15843

1物料衡算

2

8221

1.1年用料量

2

11300

1.2生产批次与日用料量

4

28444

1.2.1年工作日

4

13179

1.2.2生产批次

4

14139

1.3物料衡算

4

3923

1.1.1反应阶段

4

31270

1.1.2缩合反应（II）阶段

8

2719

1.1.3缩合反应（III）阶段

9

16850

1.1.4成盐反应阶段

10

19059

1.1.5干燥阶段

12

21377

1.1.6粉碎包装阶段

12

3483

2能量衡算

14

3014

2.1计算方法以及基础数据的计算

14

30529

2.2物性数据估算方法及数据

14

8562

2.3各阶段能量衡算

14

1物料衡算

1.1年用料量

根据资料显示，制药公司的对甲苯磺酸索拉非尼原料药已经达到10吨，为满足市场的需要，将对甲苯磺酸索拉非尼原料药的年产量暂定位为10吨，含量为99.0%，另外合成对甲苯磺酸索拉非尼（化合物Ⅳ）的收率为80%，合成索拉非尼游离碱（化合物Ⅲ）的收率为61%，合成N-（4-氯-3-

（三氟甲基）苯基）-1H-咪唑-1-

甲酰胺的咪唑盐（化合物Ⅱ）的收率为90%，合成N-甲基-4-（4-氨基苯氧基）吡啶-2-甲酰胺（化合物Ⅰ）的收率为70%[10-11]。

所以对甲苯磺酸索拉非尼的物质的量为:

10×1000×0.99÷637.03×1000=15552mol

生产对甲苯磺酸索拉非尼的投入的原料物质的量为：

15552÷0.8÷0.61÷0.9=35740mol

根据资料，查询各阶段使用原辅料参数如表2所示。

表

SEQ表\*ARABIC

2

各阶段的原料参数

药物名称

相对分子质量

N,N-二甲基甲酰胺

71.09

4-氨基苯酚

109.13

氢氧化钾

56.11

4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

107.60

纯化水

18.00

二氯甲烷

82.93

无水乙醇

46.07

N,N-羰基二二咪唑

162.15

4-氯-3-三氟甲基苯胺

209.60

车间生产年用物料量如表3所示。

表

SEQ表\*ARABIC

3

原料的年度总用量

序号

药物名称

原辅料年用量（kg）

1

N,N-二甲基甲酰胺

35018

2

4-氨基苯酚

6168

3

氢氧化钾

5288

4

4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

8061

5

纯化水

274072

6

二氯甲烷

63139

7

无水乙醇

31857

8

N,N-羰基二二咪唑

6346

9

4-氯-3-三氟甲基苯胺

7297

10

对甲苯磺酸

8316

11

药用炭

966

1.2生产批次与日用料量

1.2.1年工作日

本次对甲苯磺酸索拉菲尼的原料药生产时间定为241天。

设备利用时间如图4所示。

图

SEQ图\*ARABIC

4

设备利用时间

1.2.2生产批次

如图4可知，一个生产周期为45h，所以暂定1批/天。则可计算出每天每批生产对甲苯磺酸索拉菲尼的量的原料药为：637.03×15552÷1000÷240=41.28kg，制备过程中会造成产量的损失，因此每批次的投入原料药稍多于计算量。

1.3物料衡算

1.1.1反应阶段

（1）缩合反应（I）

入料：在反应釜（1）中加入N,N-二甲基甲酰胺，4-氨基苯酚，氮气，氢氧化钾，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，无水乙醇，纯化水。

出料：反应完毕后，反应釜（1）中含有反应生成的化合物I，N,N-二甲基甲酰胺，4-氨基苯酚，氢氧化钾，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，无水乙醇和纯化水，还含有其他物质。缩合反应物料衡算如图表4所示。

表

SEQ表\*ARABIC

4

缩合反应物料衡算表

进入

流出

药物名称

质量/kg

含量

药物名称

质量/kg

含量

N,N-二甲基甲酰胺

145.91

0.097

化合物（I）

31.58

0.022

4-氨基苯酚

25.69

0.017

N,N-二甲基甲酰胺

145.91

0.097

氢氧化钾

22.03

0.015

4-氨基苯酚

5.00

0.003

4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

31.58

0.023

氢氧化钾

22.03

0.015

无水乙醇

132.73

0.088

4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

11.19

0.008

纯化水

1141.97

0.760

无水乙醇

132.73

0.088

纯化水

1141.97

0.760

其他

7.50

0.007

总和

1501.91

1

总和

1501.91

1

（2）萃取

入料：将反应釜（1）中化合物（I），N,N-二甲基甲酰胺，4-氨基苯酚，氢氧化钾，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，纯化水等通入萃取机。

出料：化合物（I），N,N-二甲基甲酰胺，4-氨基苯酚，氢氧化钾，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，纯化水以及溶剂二氯甲烷等其他。萃取阶段如图表5所示。

表

SEQ表\*ARABIC

5

萃取阶段物料衡算表

进入

流出

入料

成分

质量/kg

总质量/kg

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

缩合后溶液

化合物（I）

31.58

1369.20

萃取液

化合物（I）

32.91

926.33

N,N-二甲基甲酰胺

145.91

二氯甲烷

891.42

4-氨基苯酚

5.00

4-氨基苯酚

5.00

1390.20

氢氧化钾

22.03

氢氧化钾

22.03

4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

11.19

4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

11.19

纯化水

1141.97

纯化水

1141.97

其他

7.50

N,N-二甲基甲酰胺

145.91

萃取剂

二氯甲烷

891.42

891.42

其他

8.17

总和

2262.70

总和

2262.70

洗涤

入料：含有化合物（I）的二氯甲烷溶液。

出料：含有化合物（I）的二氯甲烷和水的溶液。洗涤物料衡算如图表6所示

表

SEQ表\*ARABIC

6

洗涤物料衡算

进入

流出

入料

成分

质量/kg

总质量/kg

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

萃取液

化合物（I）

32.91

926.33

洗涤后的液体

化合物（I）

32.91

980.07

二氯甲烷

891.42

二氯甲烷

891.42

纯化水

51.73

洗涤液

纯化水

537.39

537.39

纯化水

481.66

481.66

总和

1461.72

总和

1461.72

常压蒸馏

入料：含有化合物（I）的二氯甲烷和水的溶液。

出料：含有化合物（I）的二氯甲烷，及少量的水等。常压蒸馏物料衡算如图表7所示。

表

SEQ表\*ARABIC

7

常压蒸馏阶段物料衡算表

进入

流出

入料

成分

质量/kg

总质量/kg

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

化合物（I）

32.91

980.07

浓缩液

化合物（I）

32.91

926.87

二氯甲烷

891.42

二氯甲烷

891.42

纯化水

51.73

其他

0.53

镏出液

纯化水

52.12

51.20

损耗

1.07

总和

980.07

总和

980.07

（4）减压浓缩

入料：含有化合物（I）的二氯甲烷溶液及少量的水。

出料：化合物（I），少量的二氯甲烷和水等。减压浓缩物料衡算如图表8所示。

表

SEQ表\*ARABIC

8

减压浓缩阶段物料衡算

进入

流出

入料

成分

质量/kg

总质量/kg

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

化合物（I）

32.91

926.87

浓缩液

化合物（I）

32.58

31.45

其他

0.53

其他

0.53

二氯甲烷

891.42

镏出液

二氯甲烷

891.42

891.42

损耗

0.32

总和

926.87

总和

926.87

（5）过滤洗涤

入料：将反应釜中的反应物经过滤后，滤饼用纯化水洗涤。

出料：出料得化合物I，以及洗涤液。过滤洗涤物料衡算如图表9所示。

表

SEQ表\*ARABIC

9

过滤洗涤阶段物料衡算表

进入

流出

入料

组成

质量/kg

总质量

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

浓缩液

化合物（I）

32.58

31.11

滤饼

化合物（I）

31.93

31.93

其他

0.53

其他

0.53

672.59

纯化水

671.74

洗涤

纯化水

671.74

671.74

损耗

0.32

总和

702.85

总和

702.85

1.1.2缩合反应（II）阶段

（1）缩合反应

进料：向反应釜2加入二氯甲烷，开启搅拌，一次性加入N,N-羰基二咪唑，搅拌降温后，将4-氯-3-三氟甲基苯胺溶解在二氯甲烷，缓慢加入反应釜中。

出料：反应结束后，反应釜中含有二氯甲烷，N,N_羰基二咪唑，4-氯-3-三氟甲基苯胺，以及其他物质。

缩合反应物料衡算如图表10所示。

表

SEQ表\*ARABIC

10

缩合反应阶段物料衡算表

进入

流出

药物名称

质量/kg

含量

药物名称

质量/kg

含量

二氯甲烷

261.07

0.82

化合物（II）

48.91

0.153

N,N-羰基二二咪唑

26.44

0.08

二氯甲烷

261.07

0.822

4-氯-3-三氟甲基苯胺

30.40

0.09

N,N-羰基二咪唑

1.80

0.006

4-氯-3-三氟甲基苯

0.69

0.002

其他

5.43

0.01

总和

319.92

1

总和

319.92

1

（2）过滤洗涤

进料：将化合物（II）过滤离心后，用纯化水洗涤。

出料：出料得化合物（II），洗涤液等。过滤洗涤物料衡算如表11所示

表

SEQ表\*ARABIC

11

过滤洗涤阶段物料衡算表

进入

流出

入料

成分

质量/kg

总质量/kg

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

缩合反应后溶液

化合物（II）

48.91

319.92

滤饼

化合物（II）

47.93

47.93

N,N-羰基二二咪唑

1.80

滤液

二氯甲烷

261.07

475.21

4-氯-3-三氟甲基苯胺

0.69

N,N-羰基二咪唑

1.80

二氯甲烷

261.07

4-氯-3-三氟甲基苯胺

0.69

其他

5.43

纯化水

201.22

洗涤液

纯化水

201.22

其他

5.92

损耗

0.48

总和

521.14

总和

521.14

1.1.3缩合反应（III）阶段

（1）缩合反应

进料：将化合物（II）溶于二氯甲烷加入反应釜3中，降温搅拌，将溶于二氯甲烷的化合物（I）缓慢加入。

出料：索拉菲尼，二氯甲烷，化合物（I），化合物（II）等。

缩合反应物料衡算如图表12所示。

表

SEQ表\*ARABIC

12

缩合反应阶段物料衡算表

药物名称

质量/kg

含量

药物名称

质量/kg

含量

二氯甲烷

946.62

0.92

索拉菲尼

48.09

0.04

化合物（II）

47.93

0.03

二氯甲烷

946.62

0.92

化合物（I）

31.93

0.03

化合物（I）

6.76

0.00

化合物（II）

10.91

0.00

其他

12.09

0.01

总和

1026.48

1

总和

1026.48

1

（2）过滤洗涤

进料：将反应釜中的反应物经过滤后，滤饼用二氯甲烷洗涤。

出料：出料得索拉菲尼。以及洗涤液。过滤洗涤物料衡算如表13所示。

表

SEQ表\*ARABIC

13

过滤洗涤阶段物料衡算表

进入

流出

入料

成分

质量/kg

总质量/kg

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

缩合后溶液

二氯甲烷

946.62

1026.48

滤饼

索拉菲尼

47.13

47.13

化合物（II）

10.91

滤液

二氯甲烷

999.35

1032.08

化合物（I）

6.34

化合物（I）

6.34

索拉菲尼

48.09

化合物（II）

10.91

其他

12.09

其他

12.57

洗涤液

二氯甲苯

52.73

52.73

损耗

0.48

总和

1079.21

总和

1079.21

1.1.4成盐反应阶段

（1）成盐反应

入料：向反应釜（4）加入无水乙醇、化合物III、对甲苯磺酸、药用炭。

出料：反应完毕后，反应釜（4）中含有生成产物对甲苯磺酸索拉菲尼，无水乙醇，对甲苯磺酸，药用炭，其他物质。成盐反应物料衡算如表14所示。

表

SEQ表\*ARABIC

14

成盐反应阶段物料衡算表

进入

流出

药物

质量/kg

总质量/kg

药物

质量/kg

总质量/kg

无水乙醇

668.15

0.889

对甲苯磺酸索拉菲尼

42.27

0.059

索拉菲尼

47.13

0.059

无水乙醇

668.15

0.889

对甲苯磺酸

32.68

0.047

对甲苯磺酸

19.72

0.026

药用炭

2.02

0.005

药用炭

2.02

0.005

索拉菲尼

2.78

0.003

其他

12.94

0.018

总和

751.32

1

总和

751.32

1

（2）过滤洗涤

入料：将反应后的溶液经脱色后，趁热过滤，降温结晶后，用无水乙醇过滤洗涤。

出料：对甲苯磺酸索拉菲尼，无水乙醇和其他物质。过滤洗涤物料衡算如表15所示。

表

SEQ表\*ARABIC

15

过滤洗涤阶段物料衡算表

进入

流出

入料

成分

质量/kg

总质量/kg

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

无水乙醇

668.15

751.97

滤饼

对甲苯磺酸索拉非尼

41.39

48.89

索拉菲尼

2.87

药用炭

2.02

对甲苯磺酸

19.72

无水乙醇

1.47

药用炭

2.02

滤液

索拉菲尼

2.87

761.68

对甲苯磺酸索拉非尼

42.27

对甲苯磺酸

19.72

其他

12.94

无水乙醇

725.27

其他

11.91

洗涤液

无水乙醇

58.60

58.60

损耗

0.44

总和

812.57

总和

812.57

1.1.5干燥阶段

入料：将洗涤过滤得到的产品放入烘箱中干燥。

出料：干燥后的对甲苯磺酸索拉菲尼，挥发成分有水、无水乙醇等其他组份。干燥过程物料衡算如表16所示。

表

SEQ表\*ARABIC

16

干燥阶段物料衡算表

进入

流出

入料

组成

质量/kg

总质量/kg

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

对甲苯磺酸索拉菲尼

41.39

42.86

对甲苯磺酸索拉菲尼

41.39

41.40

无水乙醇

1.47

含液量

0.01

无水乙醇

1.46

1.46

总和

42.86

总和

42.86

1.1.6粉碎包装阶段

粉碎包装物料衡算如表17所示

表

SEQ表\*ARABIC

17

粉碎包装阶段物料衡算表

入料

成分

质量/kg

总质量/kg

出料

成分

质量/kg

总质量/kg

精致对甲苯磺酸索拉菲尼

精致产品

42.97

41.40

每批产量

精致对甲苯磺酸索拉菲尼

42.88

41.31

杂质

0.43

杂质

0.43

损失量

精致对甲苯磺酸索拉菲尼

0.08

0.08

杂质

0.00

总和

41.40

总和

41.40

4能量衡算

在药品制备过程中，物理变化和化学反应过程的设备，都存在热效应，因此需要能量衡算[12-14]。

2.1计算方法以及基础数据的计算

根据热力学第一定律可知，输入系统中的热量等于从系统中输出的热量[14-16]：

Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6（1）

2.2物性数据估算方法及数据

2.2.1纯化合物的比热估算

Cp=∑NiCi/M（2）

各元素原子的比热容相关数据如表18所示。

表

SEQ表\*ARABIC

18

元素原子的比热

原子

固态Ci[kcal/（kmo•℃）]

液态Ci[kcal/（kmo•℃）]

碳

1.8

2.8

氢

2.3

2.3

氧

4

6

氮

2.6

-

其他

6.2

8

注：1kcal/（kmol•℃）=2.1868kJ/（kmol•℃）

2.3各阶段能量衡算

2.1.1工艺过程中各物质比热容

20℃各药物定压比热值如表19所示。

表

SEQ表\*ARABIC

19

20℃各药物定压比热值

药物

相态

比热kg/（kg·℃）

N,N-二甲基甲酰胺

固态

2.140

4-氨基苯酚

固态

2.010

氢氧化钾

固态

2.125

4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

固态

2.140

纯化水

液体

2.200

二氯甲烷

液体

0.200

无水乙醇

液体

2.300

N,N-羰基二二咪唑

固态

1.050

4-氯-3-三氟甲基苯胺

固态

1.015

化合物（I）

固态

0.809

化合物（II）

固态

0.894

索拉菲尼

固态

0.800

对甲苯磺酸

固态

1.417

药用炭

固态

0.628

对甲苯磺酸索拉菲尼

固态

1.100

2.1.2缩合反应（I）阶段能量衡算

（1）缩合反应

能量衡算阶段，将25℃和1.013×105Pa设为计算基准。进料温度为25℃，加入物料后提高温度，反应过程温度为90℃。反应结束时，缩合反应液（I）中可能存在的物质为：化合物（I）、N,N-二甲基甲酰胺、4-氨基苯酚、氢氧化钾、4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺等为主。计算中杂质热量忽略不计。缩合反应阶段能量衡算如表20所示。

表

SEQ表\*ARABIC

20

缩合反应阶段能量衡算表

进入

流出

项目名称

热量/kJ

项目名称

热量/kJ

N,N-二甲基甲酰胺：145.91kg

0

反应液

30458.40

氨基苯酚：25.69kg

氢氧化钾：22.03kg

4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺：31.58kg

过程热效应

0

设备向环境散失的热量加热剂加热设备的量

3382.30

补充加热

33842.70

合计

3382.70

合计

33842.70

（2）常压浓缩

查询资料知，水的汽化热约40.8kJ/kg，由物料衡算可知，水的质量为51.738kg，计算得：Q汽化热=40.8×51.738=2192.51kJ，结合公式Q3=-Q汽化热，则Q3=-2192.51kJ。常压浓缩能量衡算如表21所示。

表

SEQ表\*ARABIC

21

常压浓缩阶段能量衡算

进入

流出

项目名称

热量/kJ

项目名称

热量/kJ

二氯甲烷：891.42kg

0

浓缩液

8620.03

化合物（I）：32.91kg

水：51.73kg

过程热效应

-2192.51

设备向环境散失的热量加热剂加热设备的量

957.78

补充加热

11770.32

合计

9577.81

合计

9577.81

（3）减压浓缩

查询资料知，二氯甲烷的汽化热约29.00kJ/kg，由物料衡算可知，二氯甲烷的质量为891.422kg，计算得：Q汽化热=29.00×891.422=25909.24kJ，结合公式Q3=-Q汽化热，则Q3=-25909.24kJ。减压浓缩能量衡算如表22所示。

表

SEQ表\*ARABIC

22

减压浓缩阶段能量衡算

进入

流出

项目名称

热量/kJ

项目名称

热量/kJ

化合物（I）：32.91kg

8620.03

浓缩液

12451.69

杂质：0.53kg

二氯甲烷：891.42kg

过程热效应

-25909.24

设备向环境散失的热量加热剂加热设备的量

1381.74

补充加热量

31126.64

合计

13837.43

合计

13837.43

（4）结晶

由物料衡算可知，化合物（I）的质量为32.91kg，结晶阶段能量衡算如表23所示。

表

SEQ表\*ARABIC

23

结晶阶段能量衡算

进入

流出

项目名称

热量/kJ

项目名称

热量/kJ

化合物（I）：32.914kg

1597.05

混合液

-76918.84

杂质：0.538kg

过程热效应

0

设备向环境散失的热量加热剂加热设备的量

-8546.54

补充加热量

-87062.43

合计

-85465.38

合计

-85465.38

2.1.3缩合反应（II）阶段能量衡算

（1）缩合反应（II）

加入物料后降低温度，反应过程温度不超过10℃。反应结束时，缩合反应液（II）中可能存在的物质为：化合物（II）、二氯甲烷、N,N-羰基二咪唑、4-氯-3-三氟甲基苯胺等为主。计算中杂质热量忽略不计。缩合反应阶段能量衡算如表24所示。

表

SEQ表\*ARABIC

24

缩合反应阶段（II）能量衡算

进入

流出

项目名称

热量/kJ

项目名称

热量/kJ

二氯甲烷：261.07kg

0

反应液

-1822.71

N,N-羰基二咪唑：26.44kg

4-氯-3-三氟甲基苯胺：30.40kg

过程热效应

0

设备向环境散失的热量加热剂加热设备的量

-202.75

补充加热

-2027.46

合计

-2027.46

合计

-2027.46

2.1.4缩合反应（III）阶段能量衡算

（1）缩合反应（III）

加入物料后降低温度，反应过