北大普外科知识点：乳腺癌相关知识学习笔记

乳腺癌相关知识学习笔记概论：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，并且发病率每年约以2%的速度递增，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。北美、北欧是乳腺癌的高发地区，每7-10个妇女中有一人在其一生中会患乳腺癌，其发病率约为亚、非、拉美地区的4倍。近年来新病例数以每年3%-4%的速度递增，超出全球1至2个百分点。在国内，沿海大城市的发病率及死亡率高于内陆地区。在北京、上海等大城市，乳腺癌已经成为妇女第一位恶性肿瘤。人群分布:本病的绝大多数是女性，男性乳腺癌仅占乳腺癌的1％左右。年龄分布:30岁内少见，45－50岁的发病率较高，绝经后发病率继续上升，到70岁达到最高峰。乳腺癌的致病因素1.激素因素：⑴、月经情况：初次足月生产年龄（<20岁/>30岁：1/3）⑵、哺乳情况⑶、激素替代（相对危险因子1.02–1.35）避孕药的使用？2.遗传因素：⑴、家族聚集性：直系亲属乳腺癌史，一级亲属中有乳腺癌者，其发生乳腺癌的危险性较正常人群高2～3倍，危险性又与家属成员中乳腺癌发生年龄及是否患双侧乳腺癌有关⑵、P53，BRCA1-2突变3.乳腺良性疾病：上皮高度增生或不典型增生。4.生活方式及饮食习惯。（乳腺癌的发病率及死亡率与人均消耗脂肪量有较强的相关。可能与脂肪组织分泌的雄烯二酮转变为雌酮有关。）5.电离辐射：斗蓬野照射后。乳腺的常用辅助检查手段：1、乳腺超声检查2、乳腺钼钯X线检查3、乳腺红外线检查4、乳头溢液细胞学检查；溢液CEA检查5、乳管镜检查6、定位细针穿刺细胞学检查7、乳腺活组织切除病理检查。8、乳腺MRI检查。9、乳腺CT检查10、PET检查11、ECT检查。问题：1、请问你在临床上如何合理选择这些检查方式？他们各有什么优缺点。2、对于临床上最常使用的乳腺超声检查及乳腺钼钯X线检查你是如何选择适应症的。乳腺癌的诊断局部肿瘤诊断：①临床体检（月经来潮后第9–11天）②乳腺X线摄影：可以早期发现1cm以下的肿瘤③乳腺超声检查：对乳腺癌诊断的准确率在80%-85%④热图像检查：准确性不高。⑤组织学检查：针吸或肿瘤活组织检查远部位转移的诊断：①临床体检②实验室检查：血象、肝功能、CEA、CA15-3③对侧乳腺X线摄影④胸部X线摄影⑤腹部B超检查⑥全身骨骼ECT检查。医学界对乳腺癌治疗的认识过程：19世纪末Halsted通过大量的临床观察和病理解剖学研究认为，乳腺癌的发展规律先是肿瘤细胞的局部浸润，后沿淋巴道转移，最后出现血行播散，即在一定时间范围内，乳腺癌是一种局部疾病，若能将肿瘤及区域淋巴结完整切除，就可能治愈。于是他在1882年创立了乳腺癌根治术，即整块切除肿瘤在内的全部乳腺，包括相当数量的乳腺皮肤和周围组织，以及胸大肌、胸小肌和腋窝淋巴结，即Halsted乳腺癌根治术.Halsted学派是以病理解剖学为基础，把乳腺癌看做是乳腺的局部病变，把区域淋巴结当做是癌细胞通过的机械性屏障。Halsted手术开创了乳腺癌外科史上的新纪元，被誉为“经典”的乳腺癌根治术，得到了广泛的应用，同时也奠定了肿瘤外科的治疗原则，即肿瘤连同周围软组织及区域淋巴结的广泛切除。半个多世纪，Halsted手术在乳腺癌外科中的优势是无可争辩的。至20世纪40年代末，人们认识到乳腺癌的淋巴转移除腋窝淋巴途径外，内乳淋巴结同样也是乳腺癌转移的第一站，锁骨上和纵隔淋巴结则为第二站。从清扫乳腺癌区域淋巴结这个意义上讲，经典根治术遗漏了一处重要的乳腺淋巴引流区，即内乳淋巴链。由于当时人们对肿瘤的认识还停留在单纯的“局部根治”上，Halsted手术的疗效渐趋稳定，加上麻醉和胸外科技术的迅速发展，使Halsted手术受到了“扩大”手术的冲击。提出了根治术合并切除锁骨上淋巴结及内乳淋巴结的乳腺癌超根治术。乳腺癌的超根治术与根治术相比，术后并发症多，治疗效果差，很快放弃使用。这样曾在欧美煊赫一时的乳腺癌超根治术从此消声灭迹。以后，许多前瞻性临床试验和多中心的研究结果显示：乳腺癌的扩大根治术与根治术的疗效无统计学差异；加上放、化疗水平的不断提高，乳腺癌的扩大手术在历史的进程中逐渐被摒弃，结束了它对Halsted学派的冲击。随着生物学和免疫学研究的深入，Fisher首先提出：乳腺癌是一种全身性疾病，区域淋巴结虽具有重要的生物学免疫作用，但不是癌细胞滤过的有效屏障，血流扩散更具有重要意义。由此人们可以解释没有淋巴结转移的早期乳腺癌生存率为什么不是100%或接近100%，为什么临床上会出现仅有腋窝淋巴结转移而隐匿着原发病灶的隐匿性乳腺癌。大量的临床观察显示乳腺癌手术后进行综合治疗，能有效地提高病人的生存率，而病人所受到的医疗风险，却远远小于单纯扩大手术范围所造成的伤害。Halsted手术再次受到“缩小”手术的挑战。而“缩小”手术的浪潮并没有停止在改良根治术上，而是向保留乳房的各种“缩小”手术方向发展，包括象限切除、区段切除、局部切除，加上腋窝淋巴结清扫。保乳手术不仅考虑了生存率和复发率，还兼顾了术后上肢功能和形体美容。全世界几项有代表性的前瞻性随机临床试验，对保乳手术与根治术的疗效进行了比较。如来自米兰国立癌症研究院的临床试验，来自美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组NSABPB-06计划，来自欧洲癌症研究与治疗组织EORTC试验10801，均证实了保乳手术的可行性，同时也肯定了术后放疗的必要性。目前的观点：?乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病?其受体内多种因素的影响?治疗应包括全身和局部两部分?局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果，但局部肿瘤控制率直接影响长期生存率。问题：影响乳腺癌愈后的因素？影响乳腺癌愈后的因素：1.肿瘤大小2.腋窝淋巴结转移数量3.肿瘤组织学分级（SBR）4.患者年龄5.肿瘤组织激素受体（ER、PR）6.肿瘤细胞增殖特点：异倍染色体、S期比例高、Ki-67或PCNA表达7、EGFR、c-erbB2表达当前国际上乳腺癌的治疗原则：1、小体积非炎性单发肿瘤：肿瘤切除+腋窝淋巴结清扫＋辅助放化疗+/-三苯氧胺治疗。2、大体积非炎性肿瘤/多灶肿瘤：改良根治术+辅助放化疗+/-三苯氧胺治疗。3、炎性肿瘤：化疗＋改良根治术＋术后辅助放化疗+/-三苯氧胺治疗.转移性肿瘤：化疗或内分泌治疗为主外科手术在乳腺癌综合治疗中的作用：1、对于腋窝淋巴结清扫，其诊断意义大于治疗意义。随机分组研究证明：⑴、改良根治术与根治术比，长期生存率相同。⑵、保乳综合治疗与根治术比，长期生存率亦相同。以上观点提示手术方式不改变预后。乳腺癌的保乳治疗：问题：那些患者适合选择保乳手术？你对保乳手术的认识有多少？你们医院常规做前哨淋巴结活检吗？你知道前哨淋巴结活检的意义吗？保乳手术病人选择：1、肿瘤单发2、T＜4cm3、乳晕＞2cm4、乳房大小合适5、腋淋巴结无转移6、年龄＜60岁7、志愿保留乳房8、具备相应技术条件放疗核医学快速切片乳腺癌保乳综合治疗的绝对禁忌征1.两个或以上原发肿瘤分布于不同象限，或广泛的恶性显微钙化2.既往乳腺区域放疗史，再次放疗引起乳腺受量过高3.妊娠患者：但如有可能，可于妊娠6月后可先行保乳手术，生产后再行放疗乳腺癌保乳综合治疗的相对禁忌征1.有胶原脉管病，对放疗耐受性差的患者，如硬皮病和活动性红斑狼，但类风湿性关节炎则不是禁忌征2.同一象限内有多个较大肿瘤以及不确定的钙化3.肿瘤大小并非绝对禁忌征，但肿瘤相对于乳腺体积较大，保守手术后影响美观效果是相对禁忌征4.大乳房或乳房下垂，影响放疗摆位的重复性及剂量分布以下因素不应成为拒绝保乳综合治疗的理由1.腋窝淋巴结有转移2.肿瘤位置:表浅的乳晕区肿瘤可能需要切除乳头及乳晕，但不影响疗效，是否切除乳房需经医患双方共同讨论后决定3.乳腺癌家族史4.血行转移高危患者。此为辅助化疗的适应征，但不是保乳手术的禁忌征保乳手术技术要点：1.外科切缘的确定Lumpectomy⑴、局部切除⑵、扩大切除1-2cm⑶、象限切除1991年NIH推荐标准：切除肿瘤周围1cm的正常组织，前提是要取得肉眼和镜下无癌侵润的边缘。2.腋淋巴结清扫(Axillarylymphnodedissection,ALND)前哨淋巴结活检的应用：定义：前哨淋巴结是原发肿瘤发生淋巴道转移后必经的首个引流淋巴结。如病理检查未发现前哨淋巴结转移则发生同侧腋窝淋巴结转移的可能性仅为1-2%,故可避免不必要的腋窝淋巴结清扫。获取前哨淋巴结的方法⑴、染料示踪法；⑵、同位素示踪法；⑶、染料示踪法+同位素示踪法。3、乳腺癌综合治疗中内乳链的处理当前一般只在肿瘤位于中央区，有腋窝淋巴结转移时可给予内象限及内乳淋巴区照射，而且只照射第1-3个肋间，并注意合理改善放疗技术不使心脏受量过大，同时化疗时注意不使用心脏毒性大的阿霉素。放疗在乳腺癌综合治疗中的作用：根治术后放疗：?使2/3病人的局部复发率降低?降低1.7％的生存率问题：那些患者手术后需要行外放射治疗呢？对局部复发高危病人应放疗N+>3T>5cmT4a/T4b在腋窝Ⅰ、Ⅱ站淋巴结清扫发现转移后（特别是转移淋巴结≥4个）或检出淋巴结过少时，一般要照射同侧腋窝及锁骨上区，为减少上肢淋巴水肿的发生率，剂量以45Gy为宜对于已行腋窝淋巴结完全清扫术后对腋窝进行放疗会显著增加上肢淋巴水肿、臂丛病变的发生率，而且由于辅助化疗或内分泌治疗的应用，放疗对降低局部复发率的贡献不大，因而即使有淋巴结转移也不对腋窝及锁骨上区进行术后放疗。术后放射治疗适应症：?1、如为保留乳房的手术（如肿块切除术），应并用正规放疗。?2、改良根治术后，腋LN34个(+)者，或T35cm，或侵犯皮肤、肌肉者，应在术后加用胸壁及锁上放疗。?3、腋LN￡3个(+)者，放疗价值不明确，正在进行随机对照研究。?应采用现代放疗技术，并尽量减少心脏及大血管接受剂量。?4、既需术后放疗，又需术后化疗的患者，应先化疗至少2周期。在术后6个月内放疗，放疗后再辅助化疗。放疗不宜与阿霉素同时使用。?4、术后放疗可能增加患侧手臂水肿发生率。放疗在乳腺癌保乳综合治疗中的作用：国际上6项随机分组研究均显示,保乳手术后放疗不改变长期生存率，但可将局部复发率降低63%-89%辅助化疗并不能显著降低局部复发率最新的NSABPB-21随机分组研究发现，在肿瘤小于1cm、无腋窝淋巴结转移的绝经妇女，保乳术后单纯三苯氧胺治疗组的局部复发率是术后放疗加三苯氧胺治疗组的二倍以上而术后放疗在保乳综合治疗中是不可缺少的组成部分。化疗在乳腺癌综合治疗中的作用：问题：你了解新辅助化疗的意义吗？1、术前新辅助化疗：目的在于缩小肿瘤体积为保乳手术创造机会，试验肿瘤对化疗的敏感性，消灭全身的微小转移癌灶。国际上三项前瞻性随机分组研究均显示，新辅助化疗可显著提高保乳率但不提高长期生存率。2、术后常规辅助化疗：目的在于消灭全身的微小转移癌灶，降低远地转移的发生，提高长期生存率。术后辅助化疗的作用：美国国家乳腺肠道外科辅助治疗研究计划(NSABP)B-13研究发现在无腋窝淋巴结转移、ER阴性的保乳患者，辅助化疗组8年同侧乳腺复发率仅为2.6%，而不加化疗则达13.4%。最新发表的涉及6367例患者的18项随机分组研究的荟萃分析亦表明，放疗与改良根治术及辅助化疗配合不但可以降低任何形式的肿瘤复发,而且还可改善有淋巴结转移患者的长期生存率。问题：你知道乳腺癌术后化疗的适应症吗？术后辅助化疗?适应症1、任何T>1cm的乳癌患者，不论腋LN(+)或(-)，均应术后辅助化疗。T<1cm者需否化疗，应个体化决定2、年龄>70岁，受体(+)患者，除内分泌治疗外，是否应用化疗尚缺乏足够资料。化疗可能有帮助，但需考虑耐受性问题临床常用的化疗方案*CMF（CPM，MTX，5-FU）*FAC（5-FU，ADM，CPM）*FEC（5-FU，Epi-ADM，CPM）辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的作用：1、辅助化疗在年轻、ER-的患者效果最明显2、超过6月的化疗并不显著提高长期生存率3、含anthracycline化疗/CMF方案比较：复发率降低12%，死亡率降低11%，5年生存率提高3%4、含anthracycline的化疗对HER-2阳性患者更有效目前观点：?1、无论绝经与否，有否淋巴结转移，对于<1cm的病人，化疗都受益。?2、含蒽环类的方案优于CMF?3、对于年龄>70岁、T<1cm、N－的病人化疗受益较小，是否化疗要酌情讨论。?4、ADM剂量应>60mg/m2；但CTX剂量>600mg/m2疗效增加不明显。?5、大剂量化疗的优势未被证实。除个别研究外，一般认为：高强度剂量化疗（±自体骨髓或外周血干细胞移植）并不能明显改善患者的长期生存率?6、紫杉醇类的优势有待进一步评价放疗与化疗的先后次序：国际上唯一的前瞻性随机分组研究结果显示，在244例复发危险性中高度患者，保乳术后4周期辅助化疗后再行放疗局部复发率明显升高，而先辅助放疗然后再化疗则远处复发率明显升高。但最近于中位随访135个月对病例进行重新统计未再发现两组有任何差别。NSABP对有淋巴结转移患者的B-15及B-16两项研究并未发现术后12周内再放疗会显著增加局部复发率年龄：小于45岁患者局部复发率高。问题：临床上都有那些内分泌治疗手段？他们的适应症及疗效？内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中的作用：通过抗雌激素作用抑制乳腺癌的增殖，有效率可达70%；当两种受体中只有一个为阳性时，有效率约为50%；而当ER和PR均为阴性时，有效率仅为10%左右。在转移性乳腺癌（M1期），内分泌治疗的中位有效持续时间为12–15个月。不同部位的转移病灶对内分泌治疗的反应也不同，其中对软组织（对侧乳腺，皮肤，淋巴结）及骨转移的疗效较好。临床上常用的内分泌治疗手段：1.卵巢去势：可通过手术、放疗（常规分割剂量15Gy左右）或药物（LHRH类似物）手段进行。EBCTCG报道了2102例年龄小于50岁患者接受手术或放疗卵巢去势后的疗效，发现去势组的复发和死亡率相对减少25%和24%，15年无复发生存率和总生存率均提高6%；去势治疗在淋巴结阳性的年轻患者收益最大，淋巴结阴性和阳性患者的生存率分别提高9%和13%。近年来随着化学去势的发展，手术和放疗永久性去势已较少被采用。2.竞争性内分泌治疗：三苯氧胺与雌激素受体结合，从而阻断雌激素对乳腺癌细胞增殖的刺激作用3.孕激素内分泌治疗：通过孕激素对抗雌激素的作用达到治疗目的4.抑制性内分泌治疗：氨基苯乙哌啶酮等药物可阻断肾上腺及肿瘤组织芳香化酶的活性，从而阻断雌激素的合成，达到治疗目的目前研究的热点是评价术后去势、辅助性化疗及三苯氧胺治疗各自的疗效。现有资料显示术后化疗加去势并不优于单纯术后化疗或单纯去势辅助性TMX治疗的适应症1、(ER+)2、T>1cm(ER+)3、第二乳腺癌发生可能性大辅助TMX在乳腺癌综合治疗中的作用：随机分组临床研究表明:5年TMX辅助治疗可预防对侧乳腺癌的发病率(降低47%/年)，而且与ER表达无关浸润性乳腺癌患者发生远部位转移的机率远大于对侧乳腺复发5年服用TMX：降低复发率47%/年，死亡率26%/年治疗效果在年轻或老年患者相似治疗效果加/无辅助化疗相似问题：那些患者可以从内分泌治疗中获益？术后内分泌治疗的适应症1、任何ER(+)&/orPR(+)或受体不明的乳癌患者，不论年龄，月经状况，肿瘤大小，腋LN有无阳性，均应术后内分泌治疗2、受体(-)患者不推荐内分泌辅助治疗3、以下情况，虽受体(+)，也可考虑不用内分泌辅助治疗⑴、绝经前，年轻患者，T<1cm，顾虑剥夺雌激素引起的不良反应⑶、绝经后患者有静脉血栓病史者4、内分泌辅助治疗有时单用，有时与辅助化疗并用⑴、受体(+)，年龄370岁，N0或N1，无重要脏器受犯者，可单用内分泌辅助治疗。如复发进展，再考虑改用/加用化疗⑵、其他有辅助化疗适应症的受体(+)患者，特别是绝经前患者，应考虑辅助化疗+内分泌治疗，二者可有协同作用。几点启示：1.乳腺癌手术的演进，源于治疗观念的转变与更新。基础理论研究的进展，使人们对乳腺癌生物学特性的认识不断深入，新的概念：乳腺癌是一种全身性疾病，取代了乳腺癌是局部疾病的概念。大量的有代表性的临床随机试验结果的出现，乳腺钼靶摄影和乳腺“B”超的应用，肿瘤知识的宣传与普及，放疗设备和技术的完善与成熟，新的化疗及内分泌药物的问世和优选方案的应用，以及人们对乳腺癌术后生活质量及形体美容需求的加强，促进了乳腺癌治疗水平的提高，全身性综合治疗、疗效与生活质量兼顾的新观念取代了“局部根治”的旧观念，形成了局部与全身治疗并重的治疗模式。医疗实践证明：综合治疗在不影响生存率和复发率的前题下，缩小了手术范围，改善了形体效果，保持了上肢功能，提高了生活质量。2.综合治疗是乳腺癌治疗的方向，外科“单打一”的状况已成为过去，片面宣扬外科手术的作用和一味崇拜“一把刀主义”的思想都是错误的。临床试验显示：乳腺癌术后辅助治疗能减少1/3的病例复发，降低10年死亡率1/6～1/5。早期乳腺癌保乳手术加放、化疗的综合治疗，无论在局部和区域控制率方面，还是在长期生存率方面，均与根治术和改良根治术相同，但提高了患者的生活质量。综合治疗中应避免出现医生持“各自为政”的陈旧观念。外科、放疗科、化疗科、病理科医生要重视总体治疗计划的合理设计和各疗法间的有机配合，团结协作，以保证综合治疗的成功。3.规范化治疗是乳腺癌治疗成败的关键，在我国应大力提倡和加强。欧美国家各期乳腺癌都有相应的综合治疗指导原则（Guideline）。规范化方案的提出是建立在“循证医学”基础上的，是以前瞻性随机临床试验的结果为依据的。我国乳腺癌的治疗水平落后于欧美国家，原因之一就是不规范。治疗方法极不一致，治疗效果差异较大，国外摒弃的手术国内还有人做，国外普及的技术国内仅少数医院开展。乳腺癌治疗的规范与社会经济状况、国家医疗设施、种族等因素密切相关。保乳手术在欧美国家是早期乳腺癌的首选术式，但在美国乡村，由于一些病人不能完成所有的常规治疗，外科医生并没有按照NSABP提出的保乳治疗原则，而倾向行全乳房切除。Paik等在21届圣安东尼奥国际乳腺癌会议和第3届亚洲乳腺癌会议上分别报道了朝鲜妇女乳腺癌行保乳治疗的疗效优于欧美同期乳腺癌保乳治疗组。亚洲妇女乳腺癌是否具有不同于西方妇女的特点有待研究。保乳手术需要较高的医疗技术、放疗设备和治疗费用，在我国一些条件不具备的医院不要勉强开展。总之，乳腺癌治疗的规范化不应完全照搬欧美国家的治疗模式，而应结合我国医疗资源和需求制订相应的治疗规范。迄今为止没有一种手术能适用于各期、各部位的乳腺癌。所以，在强调规范化治疗的同时，还要遵循个体化的治疗原则。乳腺癌患者可以在外科医生指导下，从不同治疗方案中选择最理想的方案，多学科组成的综合治疗组将在乳腺癌个体化治疗中发挥重要的作用。4.预见未来一段时间，乳腺癌的治疗将出现几种手术并存，治愈与生活质量兼顾的个体化综合治疗模式。保乳手术加前哨淋巴结活检已成为欧美国家治疗早期乳腺癌的首选术式，在我国由于放疗设备和技术尚不普及，仅在少数医院开展，但将成为今后的发展趋势。改良根治术在我国仍占主导地位，但终究会被保乳手术所取代。即刻乳房重建的安全性已得到肯定，并不影响乳腺癌患者的预后和随访，在有条件的医院和病人需求的情况下，也将有它的发展空间。手术可以提高乳腺癌治疗的局部和区域控制率，减少复发率。新辅助化疗、放疗、巩固化疗、内分泌治疗和生物治疗，可进一步减少复发和死亡，提高生存率。临床预后指标和肿瘤标志物的检测，有助于确定辅助治疗的力度。乳腺癌外科将在综合治疗中不断寻求自己的位置和价值，与时俱进。乳腺外科医生也将审时度势，不断完善乳腺癌外科的新内涵。附录:1997年UICCTNM分期T0原发癌未触及；Tis原位癌T1肿瘤最大径≤2cmT2肿瘤最大径>2cm，但≤5cmT3肿瘤最大径>5cmT4肿瘤直接侵犯胸壁（T4a）、皮肤（T4b）、同时侵犯胸壁和皮肤（T4c）或炎性乳腺癌（T4d）N0无区域淋巴结转移N1同侧腋窝淋巴结转移，但活动N2同侧腋窝淋巴结转移，互相融合，或与其它组织粘连N3同侧内乳淋巴结转移M0未发现远地转移M1有远地转移（包括锁骨上淋巴结转移）关于非典型增生非典型增生是一个病理学上的概念。一般认为，从正常细胞发展到肿瘤细胞，都要经历一个这样的过程，即：正常──增生──非典型增生──原位癌──浸润癌，而非典型增生则是从良性改变到恶性改变的中间站，是由量变到质变的关键点，因此，将非典型增生称之为“癌前病变”。非典型增生的程度可分为轻、中、重度，或称为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。随着程度的加重，细胞极性的破坏及异型性也相应增加，其癌变的几率也随之增高，至重度非典型增生时（即Ⅲ级非典型增生），已与原位癌非常接近。（乳腺增生病按导管上皮增生的形态可将其分为四级：Ⅰ级：不