急性白血病骨髓抑制期抗病毒治疗进展

202X演讲人2026-01-07急性白血病骨髓抑制期抗病毒治疗进展04/抗病毒治疗策略的演变：从经验性到精准化03/骨髓抑制期病毒感染的流行病学与临床意义02/引言01/急性白血病骨髓抑制期抗病毒治疗进展06/特殊人群的抗病毒治疗考量05/常用抗病毒药物的研究进展08/总结与展望07/未来研究方向与挑战目录01PARTONE急性白血病骨髓抑制期抗病毒治疗进展02PARTONE引言引言急性白血病（acuteleukemia,AL）作为起源于造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，其治疗以高强度化疗或造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT）为核心。然而，这些治疗手段在杀灭白血病细胞的同时，也会不可避免地导致骨髓严重抑制——中性粒细胞缺乏伴发热（febrileneutropenia,FN）是骨髓抑制期最突出的临床表现，持续时间通常为7-14天，部分患者甚至更长。在此期间，患者固有免疫和适应性免疫功能均严重受损：中性粒细胞数量减少（常<0.5×10⁹/L）导致吞噬和杀菌能力下降，T细胞、B细胞功能紊乱使病毒清除能力减弱，加之黏膜屏障破坏（如口腔、胃肠道黏膜炎），极易发生病毒感染或潜伏病毒再激活。引言据临床研究数据，AL骨髓抑制期病毒感染发生率可达30%-50%，其中巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）、单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus,HSV）、水痘-带状疱疹病毒（varicella-zostervirus,VZV）、EB病毒（Epstein-Barrvirus,EBV）等尤为常见，严重者可进展为肺炎、脑炎、出血性膀胱炎等致命性并发症，直接导致治疗相关死亡率（treatment-relatedmortality,TRM）升高10%-20%。因此，抗病毒治疗已成为AL骨髓抑制期综合管理中不可或缺的关键环节。回顾十余年来抗病毒治疗的进展，从经验性用药到基于监测的抢先治疗，从传统广谱药物到靶向新型制剂，从单一抗病毒策略到联合免疫调节，每一项突破都深刻改变了患者的临床结局。本文将结合循证医学证据与临床实践经验，系统梳理AL骨髓抑制期抗病毒治疗的现状、挑战与未来方向。03PARTONE骨髓抑制期病毒感染的流行病学与临床意义1常见病毒类型及其致病特点AL骨髓抑制期病毒感染可分为原发感染和潜伏病毒再激活两大类，前者多见于血清学阴性患者接触病毒后发病，后者则与免疫功能下降导致内源性病毒复活密切相关。根据病毒基因组结构和致病机制，主要分为以下几类：1常见病毒类型及其致病特点1.1疱疹病毒科（Herpesviridae）-HSV：包括HSV-1（主要引起口唇、口腔黏膜感染）和HSV-2（主要引发生殖器感染及播散性疾病）。在AL患者中，HSV再激活发生率约为5%-15%，临床表现以口腔炎、食管炎最常见（占70%以上），严重者可出现肺炎、脑炎或disseminatedherpes（累及多个器官）。我曾接诊一名急性淋巴细胞白血病患者，化疗后第10天出现高热、口腔广泛溃疡伴吞咽疼痛，HSV-1DNA检测阳性，经阿昔洛韦静脉治疗后症状迅速缓解——这一病例提示，HSV感染虽常见，但早期诊断和规范治疗可有效避免重症化。-VZV：原发感染引起水痘，再激活表现为带状疱疹。AL患者VZV再激活发生率约3%-8%，与化疗强度、CD4⁺T细胞计数显著相关。值得注意的是，免疫抑制患者VZV再激活后可能表现为“泛发性带状疱疹”（皮损超过体表面积20%）或“无疹性带状疱疹”（仅表现为神经痛而不出现皮疹），极易漏诊。1常见病毒类型及其致病特点1.1疱疹病毒科（Herpesviridae）-CMV：属于β-疱疹病毒，血清学阳性人群中，AL骨髓抑制期CMV再激活发生率高达20%-40%，是导致病毒性肺炎的首要病原体。CMV感染可表现为无症状病毒血症（CMVviremia）、CMV疾病（如肺炎、结肠炎、视网膜炎等），其中CMV肺炎病死率可达50%-80%，即使经更昔洛韦等抗病毒治疗，死亡率仍超过30%。-EBV：属于γ-疱疹病毒，与移植后淋巴增殖性疾病（post-transplantlymphoproliferativedisorder,PTLD）密切相关。接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的AL患者，EBV再激活发生率约5%-15%，其中约30%可进展为PTLD，表现为发热、淋巴结肿大、肝脾大或多器官浸润。1常见病毒类型及其致病特点1.1疱疹病毒科（Herpesviridae）-人类疱疹病毒6型（HHV-6）：可在T细胞中潜伏，再激活后可引起间质性肺炎、骨髓抑制加重（与化疗后骨髓恢复延迟相关），甚至与“移植后微血管病”（如血栓性微血管病,TMA）存在潜在关联。1常见病毒类型及其致病特点1.2其他病毒-腺病毒（Adenovirus）：多见于儿童AL患者或接受CD34⁺细胞选择的移植受者，可引起出血性膀胱炎、肺炎、肠炎等，重症腺病毒感染病死率高达30%-60%。-呼吸道合胞病毒（RSV）：属于副黏病毒，是骨髓抑制期下呼吸道感染的重要病原体之一，尤其在冬春季节流行，可进展为毛细支气管炎或肺炎，病死率约10%-20%。-流感病毒（Influenzavirus）：季节性流感或新型流感（如H1N1）可在AL人群中快速传播，导致肺炎、心肌炎等并发症，加重骨髓抑制状态。2病毒感染的高危因素AL患者骨髓抑制期病毒感染的发生风险受多重因素影响，主要包括：2病毒感染的高危因素2.1疾病与治疗相关因素-化疗强度：接受“去甲基化药物（如阿扎胞苷）+化疗”或“大剂量阿糖胞苷”方案的患者，骨髓抑制持续时间更长（常>14天），病毒感染风险显著增加（风险比HR=2.3-3.5）。-造血干细胞移植：allo-HSCT患者由于预处理（全身放疗+大剂量化疗）、移植物抗宿主病（GVHD）及免疫抑制剂（如钙调神经磷酸酶抑制剂、抗胸腺细胞球蛋白）的应用，免疫功能重建延迟，CMV、EBV、HHV-6等再激活风险显著高于非移植患者（HR=4.2-6.8）。-黏膜屏障损伤：化疗导致的口腔黏膜炎、胃肠道黏膜通透性增加，为病毒入侵提供了“门户”。研究表明，出现Ⅲ-Ⅳ级黏膜炎的患者，HSV、VZV再激活风险升高2-3倍。2病毒感染的高危因素2.2宿主因素-血清学状态：CMV、EBV等血清学阳性患者，再激活风险显著高于阴性患者（CMV再激活风险：阳性者35%vs阴性者<5%）。-年龄与基础疾病：老年患者（>60岁）免疫功能衰退，合并糖尿病、慢性肾病等基础疾病时，病毒清除能力进一步下降，感染后重症化风险更高。-免疫功能指标：CD4⁺T细胞计数<200/μL或CD8⁺T细胞功能低下时，CMV、HSV等再激活风险显著增加，且抗病毒治疗后的病毒清除延迟。3病毒感染对预后的影响骨髓抑制期病毒感染不仅直接导致器官功能损伤，更通过多重途径影响AL患者的整体预后：-增加治疗相关死亡率：CMV肺炎、HSV脑炎等重症感染是AL患者死亡的重要原因，研究显示合并重症病毒感染的患者TRM升高15%-25%。-延迟后续抗白血病治疗：病毒感染导致的发热、器官功能异常常需暂停或减量化疗，影响疾病控制效果。例如，CMV感染后化疗延迟超过14天的患者，完全缓解（CR）率降低18%-22%。-增加医疗经济负担：重症病毒感染常需入住ICU、延长住院时间（平均延长10-15天），并使用昂贵的抗病毒药物（如马立巴韦、来特莫韦），显著增加医疗成本（人均额外费用约5万-10万元）。3病毒感染对预后的影响-长期免疫功能影响：部分病毒（如CMV、EBV）可导致“免疫耗竭”（immuneexhaustion），表现为T细胞功能衰竭、免疫重建延迟，增加继发感染或复发风险。04PARTONE抗病毒治疗策略的演变：从经验性到精准化抗病毒治疗策略的演变：从经验性到精准化抗病毒治疗策略的优化始终围绕“平衡疗效与毒性、覆盖广谱与个体化”的核心目标展开。随着对病毒致病机制认识的深入和检测技术的进步，AL骨髓抑制期抗病毒治疗已从早期的“经验性治疗”逐步发展为“抢先治疗”和“预防性治疗”并重的精准化管理模式。3.1经验性抗病毒治疗（EmpiricAntiviralTherapy）1.1定义与适用人群经验性抗病毒治疗是指针对骨髓抑制期出现不明原因发热（neutropenicfever,NF）且广谱抗生素治疗无效（48-72小时体温无下降趋势）的患者，在未明确病原学的情况下，根据流行病学资料和临床经验覆盖常见病毒感染（如HSV、VZV、CMV）的治疗策略。适用人群包括：-中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×10⁹/L）伴发热，且抗生素治疗≥3天无效；-存在HSV/VZV再激活高危因素（如血清学阳性、口腔黏膜炎严重）；-移植后早期（<3个月）出现发热，伴呼吸道或消化道症状。1.2常用方案与疗效评估-HSV/VZV经验性治疗：首选阿昔洛韦（5-10mg/kg，q8h，静脉输注），疗程至体温正常、症状缓解后5-7天。对于肾功能不全患者，需调整剂量（肌酐清除率<50mL/min时减量至5mg/kg，q12h）。-CMV经验性治疗：若怀疑CMV感染（如移植后患者出现间质性肺炎症状、肝功能异常），可启动更昔洛韦（5mg/kg，q12h），但需警惕其骨髓毒性（可导致中性粒细胞进一步下降）。疗效评估：治疗48-72小时后，若体温下降、症状改善，提示有效；若无效，需考虑病毒耐药（如CMVUL54基因突变）、混合感染或非病毒感染（如真菌），及时调整方案。1231.3局限性经验性治疗的局限性在于“盲目性”：一方面，对非HSV/VZV/CMV感染（如腺病毒、RSV）无效，导致治疗延误；另一方面，可能过度使用抗病毒药物，增加不良反应（如更昔洛韦导致的骨髓抑制、肾毒性）和耐药风险。2.1定义与理论基础抢先治疗是指通过定期监测病毒载量（如PCR检测），在病毒血症早期（出现病毒复制但尚未进展为疾病）即启动抗病毒治疗，以阻止病毒疾病发生的策略。其核心理论基础是：病毒载量升高是疾病进展的“预警信号”，早期干预可有效降低重症风险。2.2监测技术与方法-PCR检测：是目前监测病毒载量的金标准，具有高敏感性（10-100copies/mL）和快速性（4-6小时出结果）。常用的监测指标包括：-CMVDNA血症（外周血血浆中CMVDNA拷贝数，阈值通常≥1000copies/mL时启动治疗）；-EBVDNA血症（外周血单个核细胞中EBVDNA拷贝数，阈值≥1000copies/mL时警惕PTLD）；-HSV/VZVDNA（黏膜拭子或血液检测，病毒载量升高提示活动性感染）。-监测频率：根据高危因素确定：-allo-HSCT后CMV血清学阳性患者：每周监测1-2次，持续至移植后3-6个月；2.2监测技术与方法-大剂量化疗后患者：从ANC<0.5×10⁹/L开始监测，至ANC>1.0×10⁹/L且病毒载量阴性；-高危人群（如接受ATG治疗、GVHD患者）：监测频率可增加至每2-3天1次。2.3治疗启动阈值与方案-CMV抢先治疗：外周血CMVDNA载量≥1000copies/mL（或根据实验室检测标准调整）时启动治疗。首选更昔洛韦（5mg/kg,q12h），若存在骨髓抑制（ANC<0.5×10⁹/L），可改用膦甲酸钠（90mg/kg,q12h，静脉输注）或联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。对于难治性CMV感染（如更昔洛韦治疗7天病毒载量未下降≥1log），可换用或联合马立巴韦（400mg,q8h，口服）。-EBV抢先治疗：EBVDNA载量≥1000copies/mL且呈上升趋势时，启动更昔洛韦或膦甲酸钠；若进展为PTLD（如组织学证实淋巴增殖），需加用利妥昔单抗（375mg/m²，每周1次）或输注EBV特异性T细胞。2.3治疗启动阈值与方案临床案例：一名45岁急性髓系白血病患者，allo-HSCT后第45天出现发热、咳嗽，CMVPCR检测示病毒载量2500copies/mL（无肺炎症状），立即启动更昔洛韦治疗，5天后病毒载量降至500copies/mL，10天后转阴——这一案例充分体现了抢先治疗“早期干预、阻止进展”的优势。2.4优势与挑战抢先治疗的优势在于“精准性”：避免经验性治疗的盲目性，减少药物暴露和不良反应。但挑战也不容忽视：-检测可及性：部分基层医院无法开展PCR检测，限制了抢先治疗的实施；-阈值争议：不同研究对CMV、EBV病毒载量的启动阈值存在差异（如CMV阈值从500到5000copies/mL不等），需结合患者个体情况（如免疫抑制剂使用、GVHD程度）综合判断；-监测依从性：频繁采血和检测可能导致患者不适，增加医疗负担，需加强患者教育。3.1定义与适用人群预防性治疗是指在病毒感染高风险人群中，持续使用抗病毒药物以降低病毒再激活风险或减轻感染严重程度的策略。根据用药时机可分为“全程预防”（如移植后固定疗程用药）和“预先预防”（如接触病毒后72小时内用药）。适用人群包括：-allo-HSCT后CMV血清学阳性受体（R+）或供体（D+）/受体（R+）mismatch者；-接受ATG、alemtuzumab等T细胞清除剂治疗的患者；-合并GVHD需要大剂量免疫抑制剂（>2种）的患者；-既往有CMV相关疾病史（如CMV肺炎）的患者。3.2常用方案与疗效-CMV预防：-更昔洛韦：5mg/kg,qd,静脉输注，移植后7-14天开始，持续至停用免疫抑制剂后4-6周。但骨髓毒性显著，限制其临床应用。-缬更昔洛韦：更昔洛韦的前体药物，口服生物利用度高（约60%），900mg,qd,口服，已成为CMV预防的一线选择。研究显示，缬更昔洛韦预防可使CMV再激活风险降低50%-70%。-来特莫韦（Letermovir）：新型CMV末端酶抑制剂，通过抑制病毒DNA包装发挥抗病毒作用，对CMVUL56基因突变株仍有效。临床试验（如FIELDstudy）显示，来特莫韦（480mg,qd,口服）可使allo-HSCT后CMV感染风险降低60%，且骨髓毒性显著低于更昔洛韦，是目前预防治疗的重要进展。3.2常用方案与疗效-HSV/VZV预防：-阿昔洛韦（400mg,tid,口服）或伐昔洛韦（500mg,bid,口服），从化疗前1天或移植后开始，持续至ANC>1.0×10⁹/L后7天。研究显示，HSV/VZV预防可使再激活风险降低80%-90%。3.3局限性预防性治疗的局限性在于“过度医疗”：-对低风险患者（如CMV血清学阴性受体、非移植患者）可能无需预防，避免药物不良反应；-长期预防可能导致“突破性感染”（如CMV对缬更昔洛韦耐药，发生率约5%-10%）或“延迟再激活”（停药后1-3个月出现病毒血症）；-经济成本较高（如来特莫韦日均费用约1500-2000元），限制了其在资源有限地区的应用。05PARTONE常用抗病毒药物的研究进展常用抗病毒药物的研究进展抗病毒药物的研发始终围绕“靶向病毒特异性酶或蛋白、降低宿主细胞毒性”的目标展开。近年来，随着结构生物学和病毒学研究的深入，多种新型抗病毒药物相继问世，为AL骨髓抑制期病毒感染提供了更多治疗选择。1抗DNA病毒药物1.1核苷（酸）类似物-更昔洛韦（Ganciclovir）：首个获批的CMV感染治疗药物，通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶，终止DNA链延伸。对HSV、VZV、EBV等亦有效。但骨髓抑制（中性粒细胞减少发生率20%-30%）和肾毒性（发生率5%-15%）是其主要限制因素。01-缬更昔洛韦（Valganciclovir）：更昔洛韦的L-缬氨酸酯前体药物，口服后迅速水解为更昔洛韦，生物利用度较口服更昔洛韦提高10倍。2020年《中国CMV感染管理专家共识》推荐缬更昔洛韦为allo-HSCT后CMV预防的一线药物，但需监测血常规和肾功能。02-膦甲酸钠（Foscarnet）：非核苷类抗病毒药物，通过直接抑制病毒DNA聚合酶和逆转录酶发挥作用，对更昔洛韦耐药的CMV、HSV有效。但肾毒性（发生率20%-40%）和电解质紊乱（低钙、低镁、低钾）发生率较高，需充分水化并监测电解质。031抗DNA病毒药物1.1核苷（酸）类似物-马立巴韦（Maribavir）：新型UL97蛋白激酶和UL56末端酶双重抑制剂，2021年获FDA批准用于治疗成人及青少年（≥12岁，体重≥35kg）和儿童（≥12个月，<12岁，体重≥7kg）的难治性/耐药性CMV感染。III期临床研究（SOLSTICEtrial）显示，马立巴韦对更昔洛韦/膦甲酸钠耐药的CMV感染总体缓解率达56%，且骨髓抑制和肾毒性显著低于传统药物，为耐药CMV感染提供了新的治疗选择。1抗DNA病毒药物1.2其他抗DNA病毒药物-布林西多福韦（Cidofovir）：胞嘧啶核苷酸类似物，通过抑制病毒DNA聚合酶发挥作用，对HSV、VZV、CMV、腺病毒均有效。但肾毒性显著（需联用丙磺酸钠水化），临床应用受限，主要用于难治性腺病毒感染。2抗RNA病毒药物2.1流感病毒-奥司他韦（Oseltamivir）：神经氨酸酶抑制剂，通过抑制病毒从宿主细胞释放发挥作用。AL患者出现流感样症状（发热、咳嗽、肌痛）时，应尽早（48小时内）启动治疗，75mg,bid,口服，疗程5天；重症患者（如肺炎）可延长至10天。肾功能不全者需调整剂量（肌酐清除率30-60mL/min时，75mg,qd；<30mL/min时，30mg,qd）。-帕拉米韦（Peramivir）：长效神经氨酸酶抑制剂，静脉输注，600mg/次，单次给药，适用于无法口服或静脉给药困难的患者。2抗RNA病毒药物2.2RSV-利巴韦林（Ribavirin）：广谱抗病毒药物，通过抑制病毒mRNA合成发挥作用。RSV肺炎患者可静脉输注（8mg/kg,q6h，负荷剂量20mg/kg）或雾化吸入（2g,tid，持续10-14天）。但需警惕溶血性贫血（发生率10%-15%）和致畸性，育龄患者需严格避孕。-尼塞韦（Nirsevimab）：长效RSV单克隆抗体，通过结合F蛋白抑制病毒进入细胞，2023年获FDA批准用于婴儿和儿童预防RSV感染，但AL骨髓抑制期患者尚缺乏大样本临床数据。3新型抗病毒药物的研发方向-靶向病毒宿主因子：病毒复制需依赖宿主细胞因子（如CMV的UL97蛋白激酶需宿主细胞激酶磷酸化激活），开发宿主因子抑制剂可降低病毒耐药风险。例如，kinase抑制剂（如maribavir）已显示出良好疗效。-病毒特异性T细胞治疗（VSTs）：通过体外扩增病毒特异性T细胞（如CMV-CTL、EBV-CTL）并回输，重建患者抗病毒免疫能力。研究显示，allo-HSCT后输注CMV-CTL可使CMV感染风险降低70%，且无移植物抗宿主病（GVHD）增加风险，是免疫治疗的重要进展。-基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9技术靶向病毒基因组（如CMV的UL54、UL97基因），清除潜伏病毒或抑制复制，目前处于临床前研究阶段。06PARTONE特殊人群的抗病毒治疗考量特殊人群的抗病毒治疗考量AL骨髓抑制期病毒感染的治疗需结合患者个体特征，如年龄、肝肾功能、合并疾病等，实施“个体化治疗策略”。1儿童患者儿童AL患者病毒感染的特点是：原发感染比例高（如VZV、腺病毒）、进展快、重症化风险高。抗病毒药物需根据体重或体表面积计算剂量，并注意生长发育阶段的药物代谢特点：-阿昔洛韦：儿童HSV/VZV感染剂量为20mg/kg,q8h（静脉）或80mg/kg/d（分3-4次，口服），最大剂量不超过成人剂量；-更昔洛韦：儿童CMV感染剂量为5mg/kg,q12h，需监测血常规（中性粒细胞<0.5×10⁹/L时减量）；-缬更昔洛韦：儿童CMV预防剂量为16mg/kg（最大剂量900mg）,qd，口服，适用于≥12岁患者。2老年患者老年AL患者（>60岁）常合并肝肾功能减退、基础疾病多，抗病毒药物需注意：-剂量调整：更昔洛韦、阿昔洛韦等经肾脏排泄的药物，需根据肌酐清除率调整剂量（如肌酐清除率30-50mL/min时，更昔洛韦减至2.5mg/kg,q12h）；-药物相互作用：老年患者常合用降压药、降糖药等，需注意抗病毒药物与华法林、地高辛等的相互作用（如更昔洛韦可升高地高辛浓度）；-不良反应耐受性低：老年患者对骨髓抑制、肾毒性的耐受性较差，优先选择骨髓毒性低的药物（如来特莫韦、马立巴韦）。3合并肝肾功能不全患者-肾功能不全：更昔洛韦、阿昔洛韦、缬更昔洛韦需减量或避免使用，可选用膦甲酸钠（需水化）或马立巴韦（无需根据肾功能调整剂量）；-肝功能不全：利巴韦林主要经肝脏代谢，中重度肝功能不全者禁用；来特莫韦在轻度肝功能不全者中无需调整剂量，中重度者尚缺乏数据，需谨慎使用。4造血干细胞移植后患者allo-HSCT后患者免疫功能重建延迟，抗病毒治疗需兼顾GVHD预防和抗病毒疗效：-GVHD患者：大剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙>1mg/kg/d）可增加CMV再激活风险，需更频繁监测病毒载量（每2-3天1次）；-T细胞消耗治疗后（如ATG、post-transplantcyclophosphamide,PTCy）：CMV、EBV再激活风险显著升高，建议采用“预防+抢先治疗”策略（如来特莫韦预防+更昔洛韦抢先治疗）；-PTLD患者：除抗病毒药物（更昔洛韦）外，需联合利妥昔单抗（靶向CD20）和EBV特异性T细胞输注，以提高缓解率。07PARTONE未来研究方向与挑战未来研究方向与挑战尽管AL骨髓抑制期抗病毒治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，需从基础研究、临床转化和医疗体系优化等多方面寻求突破。1耐药性问题病毒耐药是抗病毒治疗失败的主要原因，尤其见于CMV、HSV等疱疹病毒。CMV耐药的主要机制是UL54（DNA聚合酶）和UL97（蛋白激酶）基因突变，发生率约5%-10%，在难治性感染中可高达20%-30%。未来需：-建立耐药监测体系：对治疗无效或病毒载量持续升高的患者，进行病毒基因测序，明确耐药突变位点，指导药物选择（如UL97突变患者可选用马立巴韦，UL54突变患者可选用膦甲酸钠）；-开发新型抗耐药药物：针对耐药突变开发广谱抗病毒药物（如双重抑制剂），减少交叉耐药风险。2快速诊断技术的应用传统PCR检测虽敏感，但存在操作复杂、耗时较长（4-6小时）的不足。未来需推广：-床旁快速检测技术：如逆转录环介导等温扩增（RT-LAMP）、CRISPR-Cas12/13检测，可在30分钟-2小时内出结果，实现“即时诊断”（point-of-caretesting）；-宏基因组二代测序（mNGS）：对血液、支气管肺泡灌洗液等样本进行高通量测序，可同时检测多种病原体（病毒、细菌、真菌），尤其适用于不明原因发热或混合感染患者。3个体化与联合治疗策略-基于风险分层的个体化预防：通过整合患者临床特征（如化疗方案、移植类型、GVHD程