血液病诊疗指南2021年

一、引言血液系统疾病因病因复杂、分型多样，诊疗需兼顾循证医学证据与临床实践经验。2021年版诊疗指南基于最新研究成果（如靶向药物、细胞治疗的循证数据）、分子诊断技术进展及特殊人群管理经验，对诊疗策略进行优化，旨在为临床提供更精准、个体化的诊疗参考，提升患者生存质量与长期预后。笔者结合临床实践与指南核心要点，从疾病诊疗、流程规范、特殊人群管理等维度展开阐述。二、常见血液病诊疗要点（一）贫血性疾病1.缺铁性贫血（IDA）诊断：结合慢性失血史（如月经过多、消化道出血）、营养缺乏史，实验室检查提示血清铁蛋白＜12μg/L（男）或＜15μg/L（女）、转铁蛋白饱和度＜15%、血清铁降低；需排除慢性病性贫血（铁蛋白常升高）、地中海贫血（血红蛋白电泳、基因检测鉴别）。治疗：病因治疗：针对失血病因（如消化道溃疡行抑酸止血、月经过多调整妇科方案）。铁剂补充：首选口服铁剂（硫酸亚铁、多糖铁复合物），餐间服用（避免与牛奶、咖啡同服），同时补充维生素C（促进铁吸收）；口服不耐受（恶心、便秘）或吸收障碍（胃大部切除术后）者，选择静脉铁剂（蔗糖铁、右旋糖酐铁）。治疗2周后复查血常规，网织红细胞升高提示有效；血红蛋白正常后需继续补铁3~6个月（补足储存铁）。*临床注意*：口服铁剂易致黑便、便秘，需提前告知患者；静脉铁剂首次用药前需小剂量测试（如蔗糖铁25mg，观察30分钟有无过敏），且严禁与其他药物混合输注。2.巨幼细胞贫血诊断：外周血呈大细胞性贫血（MCV＞100fl）、中性粒细胞核分叶过多；骨髓象可见巨幼变的红系、粒系细胞。结合血清叶酸＜3ng/ml或维生素B₁₂＜100pg/ml（或全血同型半胱氨酸、甲基丙二酸升高），需鉴别恶性贫血（内因子抗体检测）、药物性巨幼贫（如甲氨蝶呤抑制叶酸代谢）。治疗：叶酸缺乏：口服叶酸5~10mg/日，直至血象恢复；合并维生素B₁₂缺乏者需同时补充（否则加重神经损伤）。维生素B₁₂缺乏：肌内注射甲钴胺/腺苷钴胺，初始1mg/日（连续2周），后改为1mg/周（直至血象正常）；恶性贫血患者需终身维持（1mg/月）。*临床注意*：神经症状（手足麻木、步态不稳）恢复较慢，需告知患者坚持治疗；叶酸过量可能掩盖维生素B₁₂缺乏的神经损伤，需避免盲目补充。（二）白血病1.急性髓系白血病（AML）危险分层：基于细胞遗传学（如*t*(8;21)、*inv*(16)为预后良好，复杂核型为不良）、分子生物学（NPM1突变、FLT3-ITD突变负荷等），分为低危、中危、高危，指导治疗强度选择。治疗：诱导化疗：经典“3+7”方案（柔红霉素/伊达比星3天+阿糖胞苷7天）为基础，高危患者联合FLT3抑制剂（米哚妥林）；老年/体弱患者选择去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）联合维奈克拉（BCL-2抑制剂），降低毒性且提高缓解率。缓解后治疗：低危患者大剂量阿糖胞苷巩固；中高危患者建议异基因造血干细胞移植（HSCT），移植时机结合微小残留病（MRD）监测（MRD阳性尽早移植）。*临床注意*：维奈克拉需逐步加量（第1天20mg，第2天50mg，第3天100mg，第4天200mg，第5天及以后400mg/日），避免肿瘤溶解综合征；老年患者需评估心肺功能，谨慎选择蒽环类药物。2.急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童ALL：以VP方案（长春新碱+泼尼松）为基础的联合化疗（如VDLP：长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、泼尼松），5年无病生存率超80%。低危患者减少蒽环类剂量（柔红霉素总剂量＜300mg/m²），避免远期心脏毒性；中枢神经系统白血病（CNSL）需早期鞘内注射甲氨蝶呤预防。成人ALL：Ph⁺ALL：酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如伊马替尼、达沙替尼）联合化疗（VDCLP方案），MRD转阴且供者可及时考虑HSCT；无法移植者，TKI联合化疗维持。复发难治ALL：CAR-T细胞治疗（如CD19CAR-T）为重要选择，适应症为二线及以上治疗失败、无合适移植供者的患者；治疗前评估肿瘤负荷（过高易诱发细胞因子释放综合征（CRS）），治疗后密切监测CRS（发热、低血压、缺氧）及神经毒性，早期用托珠单抗、地塞米松干预。*临床注意*：门冬酰胺酶易致胰腺炎、过敏，用药前需皮试；CAR-T治疗后需长期监测B细胞重建（部分患者需免疫球蛋白替代治疗）。（三）淋巴瘤1.弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）分型与预后：结合免疫组化（CD10、BCL6、BCL2）、基因检测（MYC、BCL2/BCL6重排），分为生发中心型（GCB）、非生发中心型（non-GCB）；“双打击”（MYC+BCL2/BCL6重排）、“双表达”（MYC、BCL2蛋白均阳性）患者预后较差。治疗：一线治疗：R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）为经典，GCB型可选择R-EPOCH（剂量调整的依托泊苷、泼尼松等），non-GCB型联合来那度胺（R-CHOP-L）；高龄/体弱患者降低化疗剂量，或选择利妥昔单抗联合苯达莫司汀。复发难治DLBCL：适合移植者，挽救化疗（如DHAP：地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）后HSCT；无法移植者，CAR-T（如阿基仑赛）为推荐，治疗前确认肿瘤细胞CD19阳性、无严重器官功能障碍。*临床注意*：利妥昔单抗易致输液反应（首剂减慢滴速，予苯海拉明、地塞米松预处理）；苯达莫司汀需监测骨髓抑制（血小板减少常见）。2.滤泡性淋巴瘤（FL）分期与治疗指征：AnnArbor分期I-II期可观察等待（无症状、肿瘤负荷低）或局部放疗；III-IV期患者出现B症状（发热、盗汗、体重减轻）、进行性贫血/血小板减少、大肿块（直径＞7cm）或重要器官受侵时启动治疗。治疗方案：免疫化疗（利妥昔单抗+苯达莫司汀或CHOP）为一线，BTK抑制剂（伊布替尼）、BCL-2抑制剂（维奈克拉）用于复发难治患者；需长期随访，每3~6个月评估疾病进展（FL国际预后指数（FLIPI）评分变化）。*临床注意*：FL易转化为DLBCL（每年发生率2%~3%），转化后按DLBCL治疗；观察等待期间需监测肿瘤生长速度，避免延误治疗。（四）出凝血疾病1.原发免疫性血小板减少症（ITP）诊断：排除继发因素（系统性红斑狼疮、HIV感染、药物诱导（如肝素、奎宁）），血小板计数＜100×10⁹/L，骨髓象巨核细胞成熟障碍（产板型巨核细胞减少）。2021年指南强调出血风险评估：ISTH出血评分（皮肤瘀斑、黏膜出血等积分）≥5分提示高出血风险，需积极治疗。治疗：一线治疗：糖皮质激素（泼尼松1mg/kg/日，血小板正常后逐渐减量，总疗程6个月内），或丙种球蛋白（1g/kg/日，连用2天，用于紧急提升血小板，如PLT＜10×10⁹/L伴出血）。二线治疗：TPO受体激动剂（艾曲泊帕、罗米司亭，监测肝功能）、利妥昔单抗（375mg/m²/周，连用4周）；脾切除适用于二线治疗无效、出血风险高的患者，术前评估血栓风险（ITP患者脾切除后血栓发生率约5%）。*临床注意*：糖皮质激素易致骨质疏松，需补充钙剂、维生素D；TPO受体激动剂可能升高门静脉压力，肝硬化患者慎用。2.血友病分型与诊断：血友病A（FVIII缺乏）、血友病B（FIX缺乏），根据因子活性分为轻型（5%~40%）、中型（1%~5%）、重型（＜1%）。诊断依赖凝血因子活性检测（FVIII:C、FIX:C），结合家族史、关节出血史（反复膝关节血肿、畸形）。治疗：替代治疗：重型患者需预防治疗（每周2~3次输注重组FVIII/FIX，维持因子活性＞1%）；出血时按需治疗（关节出血需将因子活性提升至80%~100%，维持2~3天）。2021年推荐长效因子（如艾美赛珠单抗，血友病A患者每周皮下注射，无需监测因子活性），尤其适用于抗体产生的患者。并发症管理：关节畸形需早期康复干预（避免负重、关节功能锻炼）；抑制物（抗体）产生的患者，选择旁路制剂（凝血酶原复合物、重组FVIIa）或免疫耐受诱导治疗（大剂量因子输注联合免疫抑制剂）。*临床注意*：血友病患者需避免肌内注射、手术（除非补充足够因子）；艾美赛珠单抗与活化凝血酶原复合物（如FEIBA）联用可能增加血栓风险，需谨慎。三、诊疗流程与规范（一）诊断流程1.多学科协作（MDT）：血液科联合病理科（骨髓/淋巴结活检病理诊断）、分子生物学实验室（基因检测、MRD监测）、影像科（PET-CT评估淋巴瘤分期、骨髓MRI评估白血病浸润），确保诊断精准。2.诊断步骤：病史采集：关注贫血（乏力、心悸）、出血（瘀斑、黑便）、发热/盗汗（淋巴瘤、白血病）、家族史（血友病、遗传性贫血）。实验室检查：血常规（细胞形态分析）、生化（肝肾功能、LDH评估肿瘤负荷）、凝血功能（APTT、PT、FIB）、铁代谢/维生素水平（贫血病因）。骨髓/活检：白血病需骨髓形态学、流式细胞学、染色体核型分析；淋巴瘤需淋巴结活检病理、免疫组化、基因重排检测。（二）治疗决策1.个体化分层：结合患者年龄、身体状态（ECOG评分）、合并症（冠心病患者避免大剂量蒽环类）、分子分型（AML的FLT3突变选择对应抑制剂），制定风险-获益比最优的方案。2.示例：老年AML患者（≥70岁），ECOG评分2分（体力活动受限），合并糖尿病，选择去甲基化药物（阿扎胞苷75mg/m²，皮下注射，连续7天）联合维奈克拉（逐步加量至400mg/日），避免传统化疗的骨髓抑制与心脏毒性。四、特殊人群诊疗要点（一）儿童血液病儿童ALL：强调“精准分层、低毒高效”，根据MRD（第15天、33天MRD水平）调整化疗强度，低危患者减少蒽环类剂量（柔红霉素总剂量＜300mg/m²），避免远期心脏并发症；CNSL预防需鞘内注射甲氨蝶呤，监测脑脊液细胞学。儿童ITP：多数为自限性，＜3岁、PLT＞30×10⁹/L且无出血者可观察等待，避免过度使用糖皮质激素（影响生长发育）；出血明显时首选丙种球蛋白（1g/kg/日，连用1~2天），起效快且副作用少。（二）老年血液病老年淋巴瘤：DLBCL患者ECOG评分≥3分，选择利妥昔单抗联合苯达莫司汀（剂量调整为90mg/m²，第1~2天），减少骨髓抑制；FL患者优先观察等待或单药利妥昔单抗，避免多药化疗的毒性叠加。老年MDS：去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）为一线，依赖输血、原始细胞比例升高者联合维奈克拉；支持治疗（促红细胞生成素、铁螯合剂去铁胺）同步进行，改善生活质量。（三）妊娠期血液病妊娠期ITP：PLT＞30×10⁹/L且无出血者，无需治疗；PLT＜30×10⁹/L或有出血，首选丙种球蛋白（20g/日，连用1~2天），其次低剂量泼尼松（＜10mg/日，避免胎儿生长受限）；避免利妥昔单抗（致畸风险）。妊娠期贫血：优先食补（红肉、绿叶菜），IDA需口服多糖铁复合物（孕期安全），巨幼贫补充叶酸（0.4~1mg/日）及维生素B₁₂（肌内注射，孕期可安全使用）。五、诊疗技术进展（一）分子诊断二代测序（NGS）在白血病、淋巴瘤中广泛应用，如AML的FLT3、IDH1/2、NPM1突变检测，指导靶向药物选择（FLT3-ITD突变用米哚妥林，IDH突变用艾伏尼布）；淋巴瘤的MYC、BCL2重排检测，明确“双打击”亚型，优化治疗方案。（二）靶向治疗BTK抑制剂：伊布替尼、泽布替尼用于套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL），2021年指南推荐CLL患者一线使用（尤其17p-、TP53突变者），需监测房颤、出血风险（与抗栓药物联用需谨慎）。BCL-2抑制剂：维奈克拉联合去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷，成为老年AML、CLL的标准方案，通过抑制BCL-2蛋白诱导肿瘤细胞凋亡，骨髓抑制较轻。（三）细胞治疗CAR-T细胞治疗适应症扩展，2021年新增惰性淋巴瘤（如FL）、套细胞淋巴瘤的治疗；治疗前需淋巴细胞清除（氟达拉滨+环磷酰胺），提高CAR-T扩增效率；CRS分级管理：1~2级予退热、补液，3~4级加用托珠单抗（IL-6受体拮抗剂），神经毒性予抗癫痫、脱水降颅压治疗。（四）造血干细胞移植单倍型移植：采用“父母-子女”“同胞半相合”供者，优化预处理方案（加入ATG、芦可替尼预防GVHD），移植后GVHD发生率降至30%~40%，扩大供者选择范围。移植后复发防治：MRD监测阳性者，尽早予供者淋巴细胞输注（DLI）联合靶向药物（如维奈克拉），或二次移植（评估患者身体状态）。六、随访与管理（一）随访周期ITP：治疗后前3个月每月随访（血常规、出血症状），稳定后每3个月随访；停药后1年内每3~6个月随访，监测复发。淋巴瘤：治疗后前2年每3个月随访（血常规、LDH、PET-CT），2~5年每6个月随访，5年后每年随访；FL患者需终身监测，警惕组织学转化为DLBCL。（二）监测指标MRD：白血病、淋巴瘤患者治疗