阿尔茨海默病诊疗指南

阿尔茨海默病诊疗指南阿尔茨海默病（Alzheimer'sDisease，AD）是一种以进行性认知功能减退和神经退行性病变为特征的慢性疾病，占所有痴呆类型的60%-80%。其病理核心为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的细胞外老年斑、过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结，以及神经元和突触的广泛丢失。以下从临床特征、诊断路径、治疗干预及全程管理四方面系统阐述诊疗要点。一、临床特征的分层识别AD的病程可分为临床前阶段、轻度认知障碍（MCI）阶段及痴呆阶段，各阶段表现具有连续性但特征差异显著。临床前阶段（无主观症状）：此期患者认知功能量表检测无异常，但通过生物标志物可发现Aβ沉积（脑脊液Aβ42降低或淀粉样蛋白PET阳性）、tau蛋白异常（脑脊液p-tau升高）及脑代谢减低（FDG-PET示顶颞叶低代谢）。部分患者可能出现嗅觉减退、睡眠障碍（如快速眼动期行为异常）或情绪波动，但缺乏特异性。MCI阶段（主观或客观认知损害，不影响日常生活）：核心表现为情景记忆障碍（占60%-70%），患者常主诉“记不住刚发生的事”“反复问同一个问题”，但通过提醒可部分回忆。其他认知域损害可能涉及执行功能（如计划能力下降）、语言（找词困难）或视空间能力（如迷路），但未达到痴呆程度。此期约10%-15%的患者每年进展为AD痴呆，需结合生物标志物预判风险。痴呆阶段：以认知功能进行性恶化并显著影响日常生活为标志，可细分为轻、中、重三期：-轻度（病程2-4年）：记忆障碍加重（如忘记近期事件、熟悉的人名），执行功能受损（如无法管理财务、烹饪复杂菜品），出现轻微行为异常（如淡漠、多疑），但仍能独立完成部分日常活动（如穿衣、进食）。-中度（病程2-10年）：记忆障碍扩展至远期记忆（如忘记个人经历），语言能力下降（命名不能、言语重复），视空间障碍明显（如分不清左右、无法临摹图形），精神行为症状（BPSD）高发（约90%患者出现），包括激越、攻击、幻觉（以视幻觉为主）、昼夜节律紊乱（夜间游荡），日常生活需部分协助（如如厕、洗澡）。-重度（病程1-5年）：丧失语言能力（仅能发出单音节），无法完成任何自主活动（完全依赖照护），出现锥体外系症状（肌强直、震颤）、吞咽困难、大小便失禁，最终因肺部感染、压疮等并发症死亡。二、诊断路径的规范化实施AD的诊断需遵循“临床-生物标志物”整合模式，强调排除其他病因（如血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶变性）的重要性。（一）临床评估1.认知功能筛查：首选简易精神状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。MMSE对中重度患者更敏感（分界值：文盲≤17，小学≤20，中学及以上≤24）；MoCA对轻度损害及执行功能异常更敏感（分界值≤26），需注意文化教育程度校正。2.日常生活能力评估：采用日常生活活动量表（ADL）和工具性日常生活活动量表（IADL）。ADL评估基本生活能力（如进食、穿衣），IADL评估复杂能力（如购物、使用电话），两者结合可判断功能损害程度。3.精神行为症状评估：神经精神量表（NPI）可量化BPSD的类型（如激越、抑郁）、频率及严重程度，指导非药物干预和药物选择。（二）生物标志物检测1.脑脊液（CSF）检测：核心生物标志物为Aβ42（反映淀粉样蛋白沉积）、总tau（t-tau，反映神经元损伤）和磷酸化tau（p-tau，反映神经原纤维缠结）。AD典型模式为Aβ42↓、t-tau↑、p-tau↑，其中p-tau/Aβ42比值对AD与其他痴呆的鉴别价值更高（如路易体痴呆p-tau通常正常）。2.影像学检查：-结构MRI：重点观察海马体积（海马萎缩指数≤0.7）、内嗅皮质厚度及侧脑室扩张程度，可通过自动分割软件定量分析。-淀粉样蛋白PET（如18F-Florbetapir）：显示大脑皮质（尤其是顶颞叶）Aβ沉积，特异性>90%，但需注意假阳性（如正常老年人偶见皮层下沉积）。-FDG-PET：显示顶颞叶和后扣带回葡萄糖代谢减低，与AD病理区域高度吻合，可辅助鉴别额颞叶变性（前颞叶代谢减低）。3.血液生物标志物：血浆p-tau217（敏感性89%，特异性89%）和p-tau181（敏感性81%，特异性89%）已被证实可替代CSF检测，适用于大规模筛查和随访。（三）排除性诊断需通过以下检查排除其他病因：-实验室检查：血常规（贫血）、血生化（肝肾功能、电解质）、甲状腺功能（甲减）、维生素B12/叶酸（缺乏）、梅毒/艾滋病血清学（感染）、自身抗体（自身免疫性脑炎）。-神经电生理：脑电图（慢波增多无特异性，需排除克雅病的周期性尖慢波）；多导睡眠监测（排除睡眠呼吸暂停综合征）。-其他：必要时行脑活检（仅用于不典型病例）。三、治疗干预的多维度策略AD治疗强调“延缓进展、改善症状、提升生活质量”的目标，需结合药物与非药物干预，根据疾病阶段调整方案。（一）非药物干预1.认知训练：针对患者受损的认知域设计个性化训练方案。记忆训练可采用“记忆宫殿法”（将新信息与熟悉场景关联）、视觉提示（照片日记）；执行功能训练可通过“任务分解法”（如将烹饪分解为备菜、加热、调味步骤）；语言训练可使用图片命名、复述短句等。推荐每周3-5次，每次30-60分钟，持续3个月以上。2.运动干预：有氧运动（如快走、游泳，每周150分钟中等强度）可增加脑血流量、促进神经营养因子分泌；抗阻训练（如弹力带练习，每周2次）可改善肌肉力量，降低跌倒风险。需注意重度患者以被动关节活动为主，避免过度疲劳。3.环境调整：简化居住环境（减少杂物、固定家具位置），使用大字体标识（如卫生间标签），安装防走失手环（内置GPS），夜间使用小夜灯（减少跌倒）。针对激越患者，可播放轻音乐（如古典乐）、提供安抚物品（如软毯）。4.心理社会干预：家属教育（如“沟通四原则”：简短提问、耐心等待、避免纠正、肯定情绪）和照护者支持小组（降低照护者抑郁发生率约30%）是关键。认知行为疗法（CBT）可改善患者焦虑症状，音乐疗法对激越的缓解率可达40%-60%。（二）药物治疗1.胆碱酯酶抑制剂（ChEI）：通过抑制乙酰胆碱水解改善突触传递，适用于轻中度AD（多奈哌齐可用于重度）。-多奈哌齐：起始剂量5mg/日（睡前服），4-6周后增至10mg/日。常见不良反应为胃肠道不适（恶心、腹泻），可通过随餐服用或减慢滴定速度缓解；心动过缓者慎用。-卡巴拉汀：透皮贴剂（4.6mg/日起始，2周后增至9.5mg/日）生物利用度稳定，胃肠道反应少于口服剂型，适合吞咽困难患者。-加兰他敏：起始剂量4mgbid，2周后增至8mgbid，最大剂量12mgbid。需注意与抗胆碱能药物（如阿托品）的相互作用。2.NMDA受体拮抗剂（美金刚）：阻断过度激活的NMDA受体，减少兴奋性毒性，适用于中重度AD（可与ChEI联用）。起始剂量5mg/日，每周递增5mg，最大剂量10mgbid。常见不良反应为头晕、便秘，肾功能不全者需调整剂量（肌酐清除率<30ml/min时减至5mg/日）。3.抗淀粉样蛋白药物：针对Aβ病理的单克隆抗体，需严格筛选符合条件的患者（淀粉样蛋白PET阳性或CSFAβ42降低）。-仑卡奈单抗（Lecanemab）：每2周静脉输注10mg/kg，治疗18个月可延缓临床进展约27%。需监测淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），表现为脑水肿（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），约12%患者出现头痛，3%出现严重ARIA-E（需暂停治疗）。-多纳单抗（Donanemab）：根据tauPET结果调整剂量（低tau负荷者700mgq4w，高负荷者1400mgq2w），治疗76周可使临床进展减缓35%。ARIA发生率约35%，需基线筛查APOEε4基因型（携带者风险更高）。四、全程管理的核心要点AD的管理需建立“患者-家庭-医疗团队”的长期协作模式，重点关注以下环节：（一）随访计划-轻度患者：每3-6个月随访1次，评估认知功能（MoCA）、日常生活能力（IADL）、药物不良反应（如ChEI的心率监测），调整认知训练方案。-中度患者：每2-3个月随访1次，重点监测BPSD（NPI评分）、共病管理（如控制高血压、糖尿病），指导家属应对激越行为（如转移注意力、避免冲突）。-重度患者：每月随访1次，评估营养状况（体重、白蛋白）、吞咽功能（洼田饮水试验），预防并发症（如肺炎：定期拍背排痰；压疮：每2小时翻身）。（二）共病与药物管理AD患者常合并高血压（约50%）、糖尿病（约20%）、抑郁（约30%）等，需注意：-降压药选择：避免强镇静作用的药物（如利血平），优先选择长效钙通道阻滞剂（如氨氯地平）。-降糖药选择：避免低血糖风险高的药物（如格列本脲），优先选择二甲双胍（改善胰岛素抵抗，可能延缓AD进展）。-抗抑郁药：首选5-HT再摄取抑制剂（如舍曲林，起始剂量25mg/日），避免抗胆碱能药物（如阿米替林）。（三）终末期照护当患者进入终末期（无法进食、卧床、大小便失禁），治疗目标转为缓解症状、维持尊严：-营养支持：经口进食困难时，优先选择增稠流质（降低误吸风险），避免盲目插胃管（可能增加痛苦）。-疼痛管理：评估非语言疼痛信号（如皱眉、呻吟），使用对乙酰氨基酚（10-15mg/kgq6h）或低剂量阿片类药物（如芬太尼透皮贴）。-心理支持：家属可能出现“预期性悲伤”，需提供哀伤辅导，帮助接受疾病不可逆性。五、特殊人群的注意事项-早发型AD（<65岁）：约5%为家族性（常染色体显性遗传，携带APP、PSEN1、PSEN2突变），需进行基因检测（需提前告知伦理风险），治疗上ChEI起始剂量减半（如多奈哌齐2.5mg/日）。-合并脑血管病：约30%AD患者存在脑白质病变或微出血，使用抗淀粉样蛋白药物时ARIA风险增加，需密切监测MRI（治疗前、治疗3个月、6个月）。-少数民族/