肺移植术后排斥反应诊疗指南(2025年版)

肺移植术后排斥反应诊疗指南(2025年版)肺移植术后排斥反应是影响移植物存活和患者预后的核心挑战，其诊疗需结合病理机制、临床特征及最新循证医学证据，实施个体化、多维度管理。本文围绕急性细胞性排斥（ACR）、抗体介导的排斥（AMR）及慢性肺移植物功能障碍（CLAD）三类主要排斥反应，系统阐述其诊断标准、监测策略及治疗原则。一、急性细胞性排斥（ACR）诊疗规范ACR是肺移植术后早期（通常术后3个月内）最常见的排斥类型，由供体特异性T细胞介导，以支气管周围及血管周围淋巴细胞浸润为病理特征。（一）诊断标准ACR的确诊依赖经支气管肺活检（TBBx）的组织学评估，采用国际心肺移植协会（ISHLT）2019年修订的分级标准：-A0级（无排斥）：无显著淋巴细胞浸润；-A1级（轻度）：支气管或血管周围单个核细胞浸润，局限于1层；-A2级（中度）：淋巴细胞浸润扩展至2层以上，伴轻度炎症；-A3级（重度）：密集淋巴细胞浸润，伴肺泡间隔炎症或坏死；-A4级（极重度）：广泛坏死性炎症，伴血管或支气管结构破坏。临床需结合症状（新发或加重的咳嗽、呼吸困难）、肺功能（FEV1较基线下降≥10%）及影像学（HRCT示磨玻璃影或网格影）综合判断。需注意与感染（如巨细胞病毒肺炎）、误吸等鉴别，必要时行支气管肺泡灌洗（BAL）排除病原体。（二）监测策略术后前3个月为ACR高发期，建议每2-4周行肺功能（FEV1、FVC、DLCO）监测；临床怀疑时立即行TBBx。血淋巴细胞亚群（CD4+/CD8+比值）及炎症因子（IL-6、TNF-α）动态检测可辅助预警，比值＞2.5或IL-6＞50pg/mL提示排斥风险升高。（三）治疗原则1.一线治疗：所有A2级及以上ACR均需激素冲击，推荐甲泼尼龙500-1000mg/d静脉滴注，连续3天，随后序贯口服泼尼松（0.5-1mg/kg/d），2周内逐步减量至维持剂量（5-10mg/d）。A1级若伴肺功能下降或症状，建议小剂量激素（泼尼松20-30mg/d）治疗1-2周。2.激素抵抗/复发处理：对激素治疗72小时无缓解（FEV1未回升≥5%）或3个月内复发≥2次者，需升级治疗。推荐抗胸腺细胞球蛋白（ATG）2.5mg/kg/d×5天，或利妥昔单抗375mg/m²×1次（针对B细胞协同激活通路）。治疗期间需监测感染指标（如CMV-DNA、EBV-DNA），预防卡氏肺孢子虫肺炎（SMZ-TMP1片/日）。3.免疫抑制方案调整：复发患者需优化基础方案，他克莫司血药浓度目标值由5-8ng/mL提升至8-12ng/mL（术后3个月内），霉酚酸酯（MMF）剂量增至2000-3000mg/d（需监测中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L）。二、抗体介导的排斥（AMR）诊疗规范AMR由供体特异性抗体（DSA）介导，可发生于术后任何阶段，以移植物毛细血管内皮损伤为核心病理改变，占移植失败原因的15%-25%。（一）诊断标准AMR需满足以下4项中的3项：1.血清学证据：检测到DSA（IgG型，单抗原磁珠法MFI≥1500）；2.临床/功能指标：FEV1较基线下降≥20%，或HRCT示马赛克灌注/小叶中心结节；3.组织学特征：肺泡毛细血管炎（≥5个视野/HPF见中性粒细胞或巨噬细胞浸润）、微血栓或出血；4.免疫组化：C4d在肺泡毛细血管或小静脉壁阳性（≥50%阳性面积）。需排除感染（如细菌性肺炎）、心力衰竭等，BAL细胞分类示中性粒细胞比例＞50%时需警惕合并感染。（二）监测策略所有受者术后需定期检测DSA：术后1、3、6个月及每年1次，高危患者（术前DSA阳性、反复ACR史）每2-3个月检测1次。超声心动图监测肺动脉压力（PASP＞35mmHg提示血管损伤），B型钠尿肽（BNP）＞100pg/mL辅助判断心功能受累。（三）治疗原则AMR强调早期干预，目标为清除DSA、抑制抗体产生及减轻内皮损伤。1.DSA清除：血浆置换（PE）联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）为一线方案。PE每次置换1.5倍血浆容量，隔日1次×5次；IVIG0.4g/kg/d×5天（总剂量2g/kg）。治疗期间需补充凝血因子（如冷沉淀），监测电解质（尤其低钙血症）。2.B细胞抑制：利妥昔单抗375mg/m²静脉滴注×1次（治疗后4周重复检测CD19+细胞计数，目标＜5个/μL）；对难治性AMR，可加用贝利尤单抗（抗BLyS抗体）10mg/kg，每4周1次×3次。3.补体通路阻断：C4d阳性或DSA强阳性（MFI≥5000）患者，推荐依库珠单抗（抗C5抗体）10mg/kg，术后第0天、第7天、随后每2周1次，疗程≥3个月。需监测脑膜炎球菌感染风险（接种疫苗至少2周前开始）。4.维持治疗：他克莫司血药浓度目标8-12ng/mL，霉酚酸酯增至3000mg/d（或转换为麦考酚钠1440mg/d）；不推荐激素单药，仅在合并ACR时联合使用。三、慢性肺移植物功能障碍（CLAD）诊疗规范CLAD是肺移植术后1年以上最主要的移植物失功原因，以进行性肺功能下降为特征，5年生存率仅30%-40%。（一）诊断标准CLAD定义为FEV1自术后最佳值下降≥20%且持续＞3周，需排除感染、肿瘤、心功能不全等。根据病理表型分为：-闭塞性细支气管炎（BOS）：占70%-80%，HRCT示马赛克灌注、支气管扩张；肺功能以阻塞性通气障碍为主（FEV1/FVC＜70%）。-限制性移植物综合征（RAS）：占10%-20%，HRCT示肺实质纤维化；肺功能以限制性通气障碍为主（FVC下降≥20%，DLCO同步降低）。（二）监测策略术后6个月起每3个月监测FEV1、FVC及HRCT，年度行TBBx（尤其既往有ACR/AMR史者）。生物标志物如呼出气一氧化氮（FeNO）＞50ppb、血浆KL-6＞500U/mL提示CLAD风险升高。（三）治疗原则CLAD目前无根治方法，治疗目标为延缓肺功能下降、改善生活质量。1.免疫抑制调整：-转换雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如西罗莫司）：他克莫司替换为西罗莫司（谷浓度3-8ng/mL），可延缓BOS进展（证据等级Ib）；-增加霉酚酸酯剂量至3000mg/d（需监测贫血/血小板减少）；-激素维持剂量≤5mg/d（避免长期大剂量增加感染风险）。2.靶向治疗：-大环内酯类（阿奇霉素250mg/日）：可抑制中性粒细胞炎症，推荐用于BOS患者（疗程≥6个月）；-抗纤维化药物（尼达尼布150mgbid）：适用于RAS患者，需监测肝功能（ALT＞3倍正常上限时停药）。3.支持治疗：-肺康复：包括呼吸训练、有氧运动（目标每周≥150分钟中等强度运动）；-氧疗：维持静息时SpO2≥95%，活动时≥92%；-终末期管理：评估再次移植指征（年龄＜65岁、无多器官功能衰竭），或考虑体外膜肺氧合（ECMO）过渡。四、全程管理要点1.预防策略：-术前优化：DSA阳性受者需行血浆置换+IVIG预处理（目标MFI＜1000）；HLA错配≤3个位点可降低AMR风险；-术后免疫抑制：他克莫司谷浓度术后1个月内8-12ng/mL，3个月后5-8ng/mL；MMF起始剂量1500mgbid（根据血药浓度调整，霉酚酸AUC目标30-60mg·h/L）；-感染防控：CMV血清学阴性受者/阳性供体（D+/R-）需更昔洛韦预防3个月（或缬更昔洛韦900mg/d）；EBV监测（PCR≥10⁴拷贝/mL时予利妥昔单抗）。2.多学科协作（MDT）：由移植外科、呼吸科、免疫科、临床药学及康复治疗师组成团队，每月病例讨论。药学组负责免疫抑制剂血药浓度监测及药物相互作用管理（如他克莫司与伏立康唑联用需减量50%）；康复组制定个体化运动计划（6分钟步行距离目标＞400米）。3.患者教育：-自我监测：记录每日体温、咳嗽频率、活动耐量（如爬楼梯层数）；-用药依从性：强调漏服他克莫司＞2小时需补服半量，避免葡萄柚汁等影响代谢的食物；-随访计划：明确门诊时间（术后1年每2周1次，稳定后每1-3个月1次