肺隐球菌病诊疗指南(2025年版)

肺隐球菌病诊疗指南(2025年版)一、流行病学特征肺隐球菌病（PulmonaryCryptococcosis,PC）是由隐球菌属真菌（以新生隐球菌复合体为主，包括新生隐球菌和格特隐球菌）感染引起的肺部真菌病，可单独发生或与中枢神经系统、皮肤等播散性感染并存。全球范围内，PC的发病率呈缓慢上升趋势，与环境暴露增加（如鸽粪、腐烂树木、土壤等隐球菌自然宿主接触）及免疫抑制人群（HIV感染者、器官移植受者、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂患者）扩大相关。我国流行病学数据显示，免疫功能正常人群（Non-HIV,Non-immunocompromised,NHIC）占PC病例的40%-60%，可能与环境暴露后宿主免疫应答差异有关；HIV感染者中PC发生率随高效抗反转录病毒治疗（HAART）普及已显著下降，但CD4+T淋巴细胞计数＜200/μL的HIV患者仍为高危人群。格特隐球菌在我国南方（如广东、广西）的检出率高于北方，可能与气候及桉树分布相关。二、病原学特点隐球菌属为双相型真菌，在体外为酵母相，组织内呈圆形或椭圆形酵母细胞，具特征性厚荚膜（主要成分为多糖，可抑制宿主吞噬）。新生隐球菌复合体通过分子分型可分为5个血清型（A、D、AD、B、C），其中血清型A（新生隐球菌var.grubii）最常见，主要感染免疫缺陷宿主；血清型B/C（格特隐球菌var.gattii）更多感染免疫功能正常人群，且易引起肺外播散（如中枢神经系统受累）。隐球菌的致病机制包括：荚膜多糖的免疫逃逸（抑制补体激活、吞噬细胞趋化）、黑色素合成（抵抗氧化应激）、脲酶分泌（破坏宿主组织微环境）。实验室培养需沙保弱培养基或巧克力培养基，37℃培养2-5天可见光滑、黏液样菌落；墨汁负染色可快速观察到荚膜；隐球菌抗原（CrAg）检测（乳胶凝集试验或侧流免疫层析法）敏感性＞90%，是早期诊断的关键指标。三、临床表现与分型PC的临床表现高度异质，与宿主免疫状态、感染菌量及毒力密切相关，可分为以下类型：（一）无症状或亚临床型多见于免疫功能正常宿主，占PC的20%-30%。患者无咳嗽、发热等症状，多因胸部影像学检查（如体检CT）偶然发现肺部结节或斑片影，血清或肺泡灌洗液（BALF）CrAg可阳性，组织病理可见隐球菌定植或轻微炎症反应。（二）局限性肺炎型免疫功能正常或轻度抑制者多见，表现为咳嗽（多为干咳或少量白痰）、胸痛（胸膜受累时）、低热（体温＜38.5℃），部分患者伴乏力、体重下降。影像学以单/多发结节（直径0.5-5cm）、斑片影或磨玻璃影为主，边界清晰或模糊，部分可见“晕征”（病灶周围磨玻璃样渗出）或空洞（多见于格特隐球菌感染）。（三）播散型肺炎常见于HIV感染者（CD4+T细胞＜100/μL）、实体器官移植受者（尤其是肺移植）、长期使用大剂量糖皮质激素（＞20mg/d泼尼松等效剂量＞4周）或生物制剂（如抗TNF-α单抗）患者。临床表现为高热（体温＞38.5℃）、呼吸困难、低氧血症，可伴头痛（提示中枢神经系统受累）、皮肤皮疹或骨痛。影像学呈弥漫性间质浸润、实变或粟粒样结节，常合并胸腔积液或肺门淋巴结肿大。（四）特殊类型1.隐球菌肉芽肿：免疫功能正常宿主中，隐球菌感染可诱导局部肉芽肿形成，表现为孤立性肺结节（直径＞3cm），需与肺癌、结核球鉴别。2.气道侵袭型：罕见，以气管、支气管黏膜溃疡或伪膜形成为特征，患者可出现刺激性咳嗽、咯血，支气管镜下可见白色分泌物附着。四、诊断标准与流程PC的诊断需结合宿主因素、临床表现、影像学特征及病原学证据，强调“病原学确诊优先”原则。（一）宿主因素评估详细询问病史，重点关注：①免疫抑制状态（HIV感染、CD4+T细胞计数、器官移植史、免疫抑制剂/激素使用史）；②环境暴露史（养鸽、接触腐烂木材或土壤）；③基础疾病（糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等可能影响免疫功能的疾病）。（二）影像学检查胸部高分辨率CT（HRCT）是关键。典型表现包括：①结节/肿块（最常见，占60%-70%，多位于肺外周，可伴分叶或毛刺，但无肺门淋巴结肿大）；②磨玻璃影（提示肺泡内炎症或隐球菌荚膜多糖渗出）；③实变（多为局灶性，密度不均，可见“空气支气管征”）；④粟粒样结节（多见于播散型，直径＜3mm，随机分布）。（三）病原学检测1.直接镜检：BALF或经皮肺穿刺标本行墨汁负染色，可见圆形/椭圆形酵母细胞（直径4-10μm），周围有透亮荚膜（厚度＞2μm）。2.抗原检测：血清或BALFCrAg检测是早期筛查的核心手段。血清CrAg阳性提示感染可能播散（需警惕中枢神经系统受累）；BALFCrAg阳性且滴度≥1:8（乳胶凝集法）结合临床可诊断PC。侧流免疫层析法（CrAgLFA）敏感性与乳胶凝集试验相当，但操作更简便，适合床旁快速检测。3.真菌培养：BALF、痰液或组织标本培养阳性可确诊，需注意隐球菌生长缓慢（需培养5-7天），需与念珠菌、马拉色菌等鉴别（隐球菌尿素酶试验阳性，芽管试验阴性）。4.组织病理学：经支气管肺活检（TBLB）或胸腔镜肺活检标本行HE染色可见大量黏液样基质（隐球菌荚膜），黏蛋白卡红染色（MCS）可特异性显示荚膜（红色），六胺银染色（GMS）显示酵母细胞（黑色）。组织中隐球菌数量与宿主免疫状态相关：免疫功能正常者可见肉芽肿性炎（淋巴细胞、多核巨细胞浸润）伴少量隐球菌；免疫抑制者则以大量隐球菌（伴或不伴炎症细胞）及组织坏死为主。（四）诊断分层-确诊：肺组织、BALF或经皮肺穿刺标本培养阳性，或组织病理见隐球菌（形态学+特殊染色确认）。-临床诊断：血清或BALFCrAg阳性（滴度≥1:8）+典型影像学表现+宿主高危因素。-疑似诊断：孤立性肺结节/肿块+血清CrAg弱阳性（滴度1:4）+无其他病原体感染证据。五、治疗原则与方案治疗需综合评估宿主免疫状态、感染严重程度（是否播散、有无中枢神经系统受累）、临床症状及药物耐受性，遵循“分层治疗、个体化调整”原则。（一）免疫功能正常宿主（NHIC）1.无症状或轻微症状（如偶发咳嗽、无发热）-若肺部病变＜2个、最大直径＜2cm、血清CrAg阴性，可密切观察（每3个月复查胸部CT及血清CrAg），部分患者可自行消退。-若病变进展（结节增大、出现新病灶）或血清CrAg阳性（滴度≥1:4），推荐口服氟康唑（400mg/d），疗程6-12个月。2.中重度症状（发热、胸痛、呼吸困难）或肺部病变广泛（＞2个结节、实变影＞50%肺叶）-初始治疗：氟康唑（400-800mg/d），疗程至少6个月；若治疗2周症状无改善，可联合伊曲康唑（200mgbid）或换用伏立康唑（200mgbid）。-隐球菌肉芽肿（直径＞3cm）：若药物治疗3个月无缩小或与肺癌鉴别困难，可考虑手术切除（胸腔镜下肺段/肺叶切除），术后继续氟康唑治疗3-6个月。（二）HIV感染者1.CD4+T细胞＞200/μL且无播散（无中枢神经系统、皮肤等肺外受累）-初始治疗：氟康唑（400mg/d），疗程6-12个月；治疗期间每2个月复查CD4+T细胞计数及血清CrAg滴度，若CrAg滴度持续下降（≥4倍）且CD4+T细胞持续＞200/μL，可缩短疗程至6个月。2.CD4+T细胞≤200/μL或合并播散（尤其中枢神经系统感染）-诱导期（2周）：两性霉素B脂质体（3-5mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100mg/kg/d，分4次口服）；-巩固期（8周）：氟康唑（800mg/d）；-维持期（至CD4+T细胞＞200/μL且持续6个月以上）：氟康唑（200mg/d）。-注意：治疗前需行腰椎穿刺检查脑脊液（CSF），若CSF压力＞250mmH₂O，需每日或隔日腰椎穿刺放液降颅压（每次放液10-20mL），直至压力正常。（三）器官移植受者1.实体器官移植（肾、肝、心）-无症状或局限性肺炎：氟康唑（400mg/d），疗程6-12个月，同时调整免疫抑制剂（如减少他克莫司/环孢素剂量，避免联用麦考酚酸酯）。-播散型或合并中枢感染：诱导期两性霉素B脂质体（3mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100mg/kg/d），疗程2周；巩固期氟康唑（800mg/d）8周，后续维持治疗根据CrAg滴度调整（通常3-6个月）。2.肺移植受者-因移植物直接暴露于气道，感染易播散，推荐更积极治疗：诱导期两性霉素B脂质体（5mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100mg/kg/d）2周，巩固期伏立康唑（200mgbid）8周（因氟康唑在肺组织浓度可能不足），维持期氟康唑（400mg/d）至CrAg转阴且影像学稳定。（四）特殊人群治疗1.孕妇：避免使用氟胞嘧啶（致畸风险），首选氟康唑（400mg/d），若病情进展可换用两性霉素B脱氧胆酸盐（0.5-0.7mg/kg/d），分娩后继续治疗至疗程结束。2.儿童：氟康唑剂量为6-12mg/kg/d（最大400mg/d），两性霉素B脂质体剂量为3-5mg/kg/d，需监测肾功能及听力。六、药物不良反应监测与处理-氟康唑：常见轻度转氨酶升高（发生率＜5%），偶见皮疹；若ALT/AST＞3倍正常值上限，需停药或换用伏立康唑。-两性霉素B：急性反应（寒战、高热）可予预处理（地塞米松2-4mg静推）；慢性毒性（肾功能损伤、低钾血症）需监测血肌酐（每周2次）、血钾（每日1次），必要时换用脂质体剂型（肾毒性更低）。-氟胞嘧啶：骨髓抑制（白细胞/血小板减少）发生率约10%-20%，需每周监测血常规，若白细胞＜3×10⁹/L或血小板＜50×10⁹/L，需减量或停药。七、随访与预后所有患者治疗期间需每1-3个月随访：①临床症状评估；②胸部CT（治疗3个月后复查，评估病灶吸收情况）；③血清/CSFCrAg滴度（若初始阳性，需监测至转阴，滴度上升提示复发）；④免疫功能指标（如HIV患者CD4+T细胞计数）。免疫功能正常宿主的PC预后良好，治愈率＞90%，复发率＜5%（多因未完成疗程或再次暴露）；HIV感染者若CD4+T细胞持续＜100/μL或合