恶性间皮瘤2025年CSCO诊疗指南

恶性间皮瘤2025年CSCO诊疗指南恶性间皮瘤是一种起源于间皮细胞的高度恶性肿瘤，主要累及胸膜（约占80%），其次为腹膜、心包膜及睾丸鞘膜。其发病与石棉暴露（占80%以上病例）、SV40病毒感染、遗传易感性（如BAP1基因突变）等因素密切相关。由于早期症状隐匿、侵袭性强且缺乏特异性生物标志物，多数患者确诊时已属晚期，5年生存率不足10%。2025年CSCO恶性间皮瘤诊疗指南基于近年循证医学进展及中国人群特征，在诊断、分期、治疗及随访等环节进行了系统性更新，重点强化精准诊断与个体化治疗策略。一、诊断与评估（一）临床表现与筛查恶性间皮瘤起病隐匿，早期可无明显症状，或仅表现为非特异性胸痛（40%-70%）、活动后气促（30%-50%）、干咳（20%-40%）及体重下降（30%-50%）。随着肿瘤进展，可出现胸腔积液（80%-90%）、胸壁浸润性疼痛、呼吸困难加重，晚期患者可伴发热、恶病质及远处转移（常见部位为淋巴结、肝、骨）。对于石棉暴露史（累计≥1年）、BAP1胚系突变携带者等高风险人群，推荐每2年进行低剂量胸部CT（LDCT）筛查，联合血清间皮素相关肽（SMRP）检测（正常参考值≤1.0nmol/L）。研究显示，SMRP联合LDCT可将早期诊断率提升至35%（较单一检查提高15%），但需注意其在慢性炎症性疾病中的假阳性可能。（二）影像学检查1.胸部CT：为首选检查，可显示胸膜增厚（≥1cm）、结节状/不规则胸膜强化、胸腔积液及胸壁/纵隔侵犯。典型表现为“环形胸膜增厚”（环绕肺组织≥50%周径），与良性胸膜病变（如结核性胸膜炎）的“局限性胸膜增厚”可资鉴别。2.PET-CT：推荐用于初诊分期及疗效评估，对淋巴结转移（SUVmax≥2.5）及远处转移（如肝、骨）的检出敏感度较CT提高20%-30%，但需注意炎症性病变的假阳性。3.超声引导下胸腔积液穿刺：对伴胸腔积液患者，需行胸水脱落细胞学检查（阳性率约40%），结合胸水透明质酸检测（>8μg/mL提示恶性可能）可提高诊断效率。（三）病理学诊断病理学是确诊金标准，需遵循“形态学+免疫组化+分子检测”的多维度诊断流程：1.标本获取：超声/CT引导下胸膜穿刺活检（阳性率60%-70%）或胸腔镜活检（阳性率>90%）为首选，避免细针穿刺（假阴性率高）。2.组织学类型：上皮型（占50%-70%，预后较好，中位OS18-24个月）、肉瘤样型（占10%-20%，侵袭性强，中位OS6-12个月）、双相型（混合两种成分，预后介于两者之间）。3.免疫组化：需同时检测间皮细胞标记物（Calretinin、WT1、CK5/6、D2-40）及上皮标记物（CEA、TTF-1、MOC-31、Ber-EP4）以排除转移性腺癌。上皮型间皮瘤通常Calretinin（+）、WT1（+）、CK5/6（+）、CEA（-）；肉瘤样型可表现为vimentin（+）、CK（灶性+），需与肉瘤鉴别。4.分子检测：推荐常规检测BAP1（失活突变提示预后不良）、CDKN2A（纯合缺失与放化疗抵抗相关）、NF2（突变与肉瘤样型相关）；对晚期患者，需检测PD-L1（CPS评分）、TMB（≥10mut/Mb提示免疫治疗获益）及NTRK融合（发生率约1%，可选用拉罗替尼/恩曲替尼）。（四）分期标准采用2023年更新的国际间皮瘤学会（IMIG）第9版TNM分期，结合肿瘤侵犯范围（T）、淋巴结转移（N）及远处转移（M）分为Ⅰ-Ⅳ期：-Ⅰ期（T1N0M0）：肿瘤局限于同侧胸膜（壁层/脏层），未侵犯膈肌或纵隔胸膜；-Ⅱ期（T2N0M0或T1-2N1M0）：肿瘤侵犯膈肌/纵隔胸膜，或同侧肺门淋巴结转移；-Ⅲ期（T3N0-2M0或T1-3N2M0）：肿瘤侵犯胸壁/心包/对侧胸膜，或纵隔/锁骨上淋巴结转移；-Ⅳ期（T4任何NM0或任何T任何NM1）：肿瘤侵犯对侧肺/心脏/大血管，或远处转移。分期评估需结合CT、PET-CT及纵隔镜淋巴结活检（对N分期不确定者），腹腔间皮瘤需加做全腹MRI或PET-MRI。二、治疗策略（一）手术治疗手术是早期患者（Ⅰ-Ⅱ期）的核心治疗手段，目标为R0切除（镜下无残留）。术式选择需综合评估肿瘤分型、位置及患者肺功能（FEV1≥1.5L）：1.胸膜切除术/剥脱术（P/D）：保留肺组织，切除壁层、脏层及膈胸膜，适用于上皮型或双相型（肉瘤样成分<50%）、无纵隔侵犯的Ⅰ-Ⅱ期患者。多项RCT显示，P/D联合术后辅助放疗（50-54Gy）的3年OS率（35%）优于单纯化疗（20%），且术后肺功能保留更优（FEV1下降<15%vsEPP的30%）。2.胸膜外全肺切除术（EPP）：切除患侧肺、胸膜、心包及膈肌，仅推荐用于严格筛选的上皮型、肿瘤局限于单侧胸膜（T1-2）、无淋巴结转移（N0）且心肺功能良好的患者。但需注意，EPP围手术期死亡率较高（3%-5%），且长期生存获益未显著优于P/D（5年OS15%vs12%），故2025年指南将其推荐等级从“优先”调整为“选择性使用”。（二）放疗放疗主要用于局部控制，包括：1.辅助放疗：P/D术后对手术切缘阳性（R1）或肿瘤残留（R2）患者，推荐三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT），靶区包括手术床及高危淋巴结，总剂量50-60Gy（2Gy/次），可降低局部复发率30%-40%。2.姑息放疗：对无法手术的局部晚期患者（如胸壁侵犯导致疼痛），采用短程放疗（20Gy/5次）可快速缓解症状（有效率80%）；对脑转移患者，立体定向放疗（SRS）单次剂量15-20Gy可控制病灶（局部控制率90%）。（三）化疗化疗是晚期（Ⅲ-Ⅳ期）及不可手术患者的基础治疗，方案选择基于组织学分型：1.一线化疗：上皮型/双相型推荐培美曲塞（500mg/m²d1）+顺铂（75mg/m²d1）或卡铂（AUC5d1），每3周1次（中位PFS6.7个月，OS12.8个月）。近年研究显示，联合贝伐珠单抗（15mg/kgd1）可延长PFS至8.4个月（HR=0.71），但需注意出血风险（3级以上出血发生率5%），推荐用于无咯血史、血小板≥100×10⁹/L的患者。2.二线化疗：肉瘤样型对传统化疗敏感差（一线PFS<4个月），推荐多西他赛（75mg/m²d1）+吉西他滨（1000mg/m²d1,8），或参加临床试验；上皮型/双相型进展后，可选长春瑞滨（25mg/m²d1,8）或替莫唑胺单药（有效率约15%）。（四）免疫治疗免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了晚期患者预后，2025年指南将其推荐等级提升至一线联合方案：1.一线联合治疗：基于CheckMate743研究5年随访数据（双免疫联合组OS18.1个月vs化疗组14.1个月，5年OS率21%vs12%），推荐纳武利尤单抗（3mg/kgd1）+伊匹木单抗（1mg/kgd1）每6周1次，用于PD-L1CPS≥10（获益更显著，中位OS22.3个月）或TMB≥10mut/Mb的患者。2.二线治疗：对化疗失败患者，帕博利珠单抗单药（200mgq3w）的ORR为18%（上皮型更高），推荐用于PD-L1CPS≥1（中位OS9.3个月vsCPS<1的6.5个月）。（五）靶向治疗靶向治疗聚焦于特定分子异常：-BAP1突变：约30%患者存在BAP1失活突变，导致H3K27去泛素化异常，可选用EZH2抑制剂（如他泽司他），Ⅱ期研究显示ORR15%（主要见于上皮型）；-NTRK融合：发生率约1%，拉罗替尼（100mgbid）或恩曲替尼（600mgqd）的ORR可达75%（持续缓解≥12个月）；-抗血管生成治疗：阿帕替尼（250mgqd）单药对VEGFR高表达患者的PFS为4.2个月，可作为化疗不耐受患者的替代选择。（六）支持治疗支持治疗贯穿全程，重点包括：1.症状管理：胸腔积液需定期引流（每周≤1500mL/次），联合胸膜固定术（滑石粉3-5g）控制积液（有效率80%）；疼痛采用三阶梯镇痛（重度疼痛首选芬太尼透皮贴剂）；2.营养支持：对体重下降≥5%的患者，推荐口服营养补充（ONS，热量≥30kcal/kg/d），必要时加用甲地孕酮（160mgqd）改善食欲；3.心理干预：约40%患者存在抑郁/焦虑，需由心理医师进行认知行为治疗（CBT），严重者短期使用SSRIs类药物（如舍曲林50mgqd）。三、随访与监测所有患者治疗后需终身随访，随访方案如下：-术后/放化疗后2年内：每3个月1次，包括胸部CT（增强）、血清SMRP检测及体格检查；-2-5年：每6个月1次，加做腹部超声（腹膜间皮瘤患者需全腹CT）；-5年后：每年1次，重点关注第二原发肿瘤（如肺癌，石棉暴露患者风险增加5-10倍）。复发患者需重新活检明确病理类型及分子特征，优先推荐参加临床试验；无法入组者，根据复发部位（局部/远处）选择手术（孤立复发灶）、放疗（寡转移）或系统性治疗（广泛转移）。四、特殊人群管理1.老年患者（≥75岁）：化疗需调整剂量（如培美曲塞减量至400mg/m²），优先选择毒性较低的方案（如培美曲塞+卡铂）；免疫治疗需评估PD-L1表达及合并症（如自身免疫病患者慎用ICIs）。2.合并症患者：慢性肾病（eGFR30-59mL/min）需将顺铂替换为卡铂（AUC4）；肝功能