肺含铁血黄素沉着症诊疗指南(2025年版)

肺含铁血黄素沉着症诊疗指南(2025年版)肺含铁血黄素沉着症（pulmonaryhemosiderosis,PHS）是一组以肺泡毛细血管反复出血、含铁血黄素在肺组织内异常沉积为核心病理特征的异质性疾病，临床表现以反复咯血、缺铁性贫血及弥漫性肺间质病变为主要特征。根据病因可分为特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathicpulmonaryhemosiderosis,IPHS）和继发性肺含铁血黄素沉着症（secondarypulmonaryhemosiderosis,SPHS），后者常继发于自身免疫性疾病、心血管系统疾病、药物或环境暴露等。本指南基于近年临床研究进展及循证医学证据，围绕诊断、治疗及长期管理提出规范化建议。一、病理与发病机制PHS的核心病理改变为肺泡内红细胞破坏、血红蛋白分解，铁离子与肺泡巨噬细胞结合形成含铁血黄素并沉积。特发性PHS的发病机制尚未完全明确，目前认为可能与以下因素相关：1.免疫异常：约30%患者存在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）或抗基底膜抗体（抗GBM抗体）低滴度阳性，部分病例合并IgA肾病，提示体液免疫或细胞免疫异常可能参与肺泡毛细血管损伤；2.遗传易感性：家族性病例报道提示可能存在常染色体隐性或显性遗传倾向，部分研究发现HLA-DRB11301等位基因与IPHS发病相关；3.环境因素：儿童IPHS发病高峰在1-7岁，可能与吸入环境中的氧化剂（如臭氧、二氧化氮）、牛奶蛋白过敏（Heiner综合征）等触发肺泡上皮损伤有关。继发性PHS的常见病因包括：-自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮（SLE）、显微镜下多血管炎（MPA）、过敏性紫癜（HSP）等；-心血管疾病：二尖瓣狭窄、左心衰竭导致肺静脉高压，引发肺泡毛细血管漏出性出血；-药物/毒物：青霉胺、肼苯达嗪、可卡因等可诱发血管炎或直接损伤肺泡-毛细血管膜；-其他：肺静脉闭塞病（PVOD）、结节病、特发性肺纤维化（IPF）急性加重期等。二、临床表现PHS临床表现因病程阶段、出血频率及严重程度差异显著，可分为急性期、慢性期及终末期。（一）急性期（急性出血期）多见于儿童及疾病活动期患者，典型表现为：-呼吸系统症状：突发性或持续性咯血（儿童可表现为呕血或黑便），伴咳嗽、气促，严重者出现呼吸困难、发绀；-全身症状：面色苍白（贫血）、乏力、低热（出血吸收热），部分患者伴胸痛；-体征：肺部可闻及细湿啰音（肺泡内血液填充），心率增快（贫血性代偿），严重贫血者可出现心前区收缩期杂音。（二）慢性期（间歇期或反复出血期）以反复小量出血为特征，临床表现隐匿：-呼吸系统：干咳或少量白痰，活动后气促逐渐加重；-血液系统：缺铁性贫血（小细胞低色素性），铁剂治疗反应差（因铁沉积于肺组织无法利用）；-肺功能：限制性通气功能障碍（肺纤维化），弥散功能（DLCO）显著下降（肺泡-毛细血管膜破坏）。（三）终末期（肺纤维化期）长期反复出血导致肺间质纤维化，表现为进行性呼吸困难、杵状指（趾）、右心衰竭（肺心病），胸部影像学可见广泛网格影、蜂窝肺，肺功能呈不可逆性损害。三、辅助检查（一）实验室检查1.血常规：血红蛋白降低（中重度贫血），MCV、MCH、MCHC降低（小细胞低色素），网织红细胞计数升高（提示骨髓代偿性增生）；2.铁代谢：血清铁（SI）降低，总铁结合力（TIBC）升高，转铁蛋白饱和度（TSAT）降低；血清铁蛋白（SF）正常或轻度升高（铁沉积于肺巨噬细胞而非储存于肝脏）；3.免疫学检查：抗GBM抗体（排除Goodpasture综合征）、ANCA（排除血管炎）、抗核抗体（ANA）、抗ds-DNA抗体（排除SLE）；4.其他：尿常规（排查肾受累，如MPA、Goodpasture综合征）、便潜血（儿童隐匿性消化道出血）。（二）影像学检查1.胸部X线：急性期表现为双肺弥漫性小结节影（直径1-3mm）或斑片状浸润影（中下肺野为主）；慢性期可见网格状、毛玻璃样改变；终末期呈蜂窝肺、肺容积缩小；2.高分辨率CT（HRCT）：急性期特征性表现为双肺对称性毛玻璃影（肺泡内出血），可见小叶间隔增厚；慢性期显示小叶中心性结节（含铁血黄素沉积）、网格影（间质纤维化）及牵拉性支气管扩张；3.心脏超声：排查二尖瓣狭窄、左心功能不全等继发性病因。（三）支气管镜检查1.支气管肺泡灌洗（BAL）：灌洗液中含铁血黄素巨噬细胞（HSM）比例＞20%（普鲁士蓝染色阳性）为诊断关键指标（敏感性85%-90%）；2.支气管黏膜活检：可见肺泡内红细胞、含铁血黄素沉积，毛细血管炎或基底膜增厚（需结合免疫荧光排除免疫复合物沉积）。（四）肺活检（经支气管肺活检或外科肺活检）病理特征为肺泡腔内大量含铁血黄素巨噬细胞，肺泡间隔增厚、纤维化，毛细血管内皮细胞肿胀或坏死；免疫荧光阴性（与Goodpasture综合征的线性IgG沉积、SLE的颗粒状免疫复合物沉积鉴别）。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.临床表现：反复咯血（或隐匿性出血）、缺铁性贫血；2.影像学：双肺弥漫性渗出或间质病变；3.BAL或肺活检：肺泡内HSM阳性；4.排除继发性因素（如自身免疫病、心血管病、药物等）。（二）鉴别诊断1.Goodpasture综合征：抗GBM抗体阳性，常合并急进性肾小球肾炎（血尿、蛋白尿、肾功能不全）；2.ANCA相关性血管炎（AAV）：ANCA阳性（MPO-ANCA或PR3-ANCA），多系统受累（肾、皮肤、神经）；3.特发性肺纤维化（IPF）：HRCT呈典型蜂窝肺（以双下肺胸膜下为主），无反复出血及贫血；4.肺结核：结核中毒症状（低热、盗汗），痰抗酸杆菌阳性，影像学可见结核球、钙化灶；5.支气管扩张：反复咳脓痰、大咯血，HRCT示支气管囊状或柱状扩张（无弥漫性间质改变）。五、治疗策略治疗目标为控制急性出血、减少复发、延缓肺纤维化进展，需根据病因（IPHS/SPHS）及疾病阶段制定个体化方案。（一）急性期治疗（急性出血期）1.支持治疗：-卧床休息，氧疗（维持SpO₂≥92%）；-纠正贫血：血红蛋白＜70g/L或出现心功能不全时输注红细胞（避免铁过载，需监测SF）；-止血：无明确凝血功能障碍时，慎用止血药物（可能加重血栓风险）；大咯血者可短期使用垂体后叶素（0.1-0.3U/min）或重组人凝血因子VIIa（20-30μg/kg）。2.免疫抑制治疗：-糖皮质激素：首选治疗，可快速控制肺泡炎症及出血。推荐甲泼尼龙静脉冲击（1-2mg/kg/d，最大120mg/d）3-5天，后改为泼尼松口服（1mg/kg/d），4-6周后逐渐减量（每2周减5mg，维持量5-10mg/d，总疗程6-12个月）；-免疫抑制剂：激素抵抗或依赖者加用硫唑嘌呤（AZA，1-2mg/kg/d）、吗替麦考酚酯（MMF，1-2g/d）或环磷酰胺（CTX，0.5-1g/m²，每3-4周1次）；儿童患者优先选择AZA（减少性腺毒性）。3.其他治疗：-血浆置换（PE）：适用于合并急进性肾炎的Goodpasture综合征或重症AAV相关SPHS（每日1次，共5-7次，置换量1-1.5倍血浆容量）；-静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：难治性病例可试用（0.4g/kg/d，连续5天）。（二）慢性期治疗（间歇期）1.维持治疗：-小剂量激素（泼尼松5-10mg/d）联合免疫抑制剂（如AZA50-100mg/d），目标是维持HSM阴性、HRCT无活动性出血；-铁代谢管理：避免口服铁剂（可能加重肺铁沉积），仅在明确缺铁性贫血且无活动性出血时，可静脉补铁（如蔗糖铁100mg，每周2-3次，总剂量按公式计算）。2.抗纤维化治疗：-肺功能提示DLCO＜60%预计值或HRCT有网格影者，可加用尼达尼布（150mgbid）或吡非尼酮（800mgtid），延缓肺纤维化进展（证据等级B）。3.病因治疗（SPHS）：-自身免疫病相关者：强化原发病治疗（如SLE加用羟氯喹、生物制剂）；-心血管病相关者：纠正左心衰竭（利尿剂、β受体阻滞剂）或手术治疗二尖瓣狭窄；-药物相关者：立即停用可疑药物（如青霉胺）。（三）终末期治疗肺纤维化导致呼吸衰竭者，可考虑肺移植（单肺或双肺移植）。移植前需评估：-年龄＜65岁（无绝对年龄限制，需综合评估）；-6分钟步行距离＜350m；-静息或运动时PaO₂＜55mmHg或PaCO₂＞50mmHg；-无活动性出血或严重感染。六、随访与监测1.短期随访（急性期后1-3个月）：每2周复查血常规、铁代谢、肺功能（FVC、DLCO）；每月复查HRCT（评估出血吸收情况）；2.长期随访（慢性期）：每3-6个月评估临床症状（咯血频率、活动耐量）、实验室指标（Hb、SI、SF、ANCA/抗GBM抗体）及影像学（HRCT监测纤维化进展）；3.预后评估：不良预后因素包括起病年龄＜2岁、年出血次数＞4次、诊断时DLCO＜50%预计值、肺纤维化评分＞5分（根据HRCT纤维化程度半定量）。七、特殊人群管理1.儿童患者：需重点排查牛奶蛋白过敏（Heiner综合征），建议行食物过敏原检测，确诊者需严格回避牛奶及奶制品；2.妊娠患者：IPHS女性妊娠期间出血风险增加，需密切监测Hb、HRCT及胎儿情况，激素（泼尼松）可通过胎盘代谢，相对安全；免疫抑制剂（如CTX）需停用（有致畸风险）；