变应性肉芽肿性血管炎诊疗指南(2025年版)

变应性肉芽肿性血管炎诊疗指南(2025年版)变应性肉芽肿性血管炎（现更规范称为嗜酸性肉芽肿性多血管炎，EosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis,EGPA）是一种以嗜酸性粒细胞浸润、坏死性血管炎及血管外肉芽肿形成为特征的系统性小血管炎，属于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）范畴。其临床核心特征为哮喘、血嗜酸性粒细胞增多及多系统受累，好发于中年（平均发病年龄40-50岁），男女比例接近。本指南基于近年循证医学进展及临床实践需求，围绕诊断、治疗及管理关键环节展开阐述，旨在为临床决策提供科学依据。一、临床表现与受累器官特征EGPA的临床表现高度异质性，病程可分为前驱期、嗜酸性粒细胞增多期及血管炎期，但三期常重叠。呼吸系统：几乎所有患者均有哮喘病史（多为成年起病，病程≥2年），表现为持续性或发作性喘息、咳嗽，对常规平喘治疗反应逐渐减弱。约50%患者合并鼻-鼻窦炎（鼻塞、流涕、嗅觉减退），部分出现鼻息肉。肺部受累时可闻及哮鸣音或湿啰音，影像学可见游走性肺浸润（单侧或双侧斑片状影）、实变或结节（直径0.5-3cm，边界不清），少数出现胸腔积液。血液系统：血嗜酸性粒细胞持续升高（绝对值>1.5×10⁹/L或比例>10%）为核心特征，部分患者伴贫血（慢性病性贫血或消化道出血导致），血小板可正常或轻度升高。神经系统：周围神经病变最常见（约70%），以单神经炎或多发性单神经炎为主（如腓总神经、尺神经受累），表现为肢体麻木、疼痛、无力；中枢神经受累较少（<10%），可出现头痛、癫痫、卒中样发作。心血管系统：是EGPA主要致死原因（占死亡病例30%-50%），以心肌受累最突出（嗜酸性粒细胞性心肌炎、心肌内小血管炎），表现为心悸、胸痛、心力衰竭（射血分数降低或保留型）；心包炎（心包积液）、冠状动脉炎（心肌梗死）也可发生。皮肤：约40%-60%患者出现皮肤损害，以可触性紫癜（下肢伸侧多见）、皮下结节（直径0.5-2cm，质硬伴压痛）最常见，部分可见网状青斑、溃疡。消化系统：嗜酸性粒细胞浸润胃肠道（胃、小肠、结肠）可引起腹痛、腹泻（可伴黏液脓血）、恶心呕吐，严重者出现肠壁坏死、穿孔或蛋白丢失性肠病；肝脏受累表现为转氨酶升高，胆囊受累可致急性胆囊炎。肾脏：相对少见（约20%-30%），多为轻度肾小球肾炎（血尿、蛋白尿），肾病综合征或急性肾损伤罕见，肾活检可见局灶节段性坏死性肾小球肾炎，伴或不伴新月体形成，免疫荧光多为阴性（“pauci-immune”特征）。二、辅助检查与诊断标准（一）关键检查项目1.实验室检查：-血常规：嗜酸性粒细胞绝对值≥1.5×10⁹/L（持续≥4周）是诊断必要条件之一。-炎症指标：C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）轻至中度升高（与血管炎活动相关）。-ANCA检测：约40%-60%患者ANCA阳性，以髓过氧化物酶（MPO）-ANCA为主（胞浆型c-ANCA罕见），其滴度与疾病活动度无严格相关性，但阳性者更易出现肾脏、周围神经受累。-免疫球蛋白：IgE升高常见（约70%），与过敏背景相关。2.影像学检查：-胸部高分辨率CT（HRCT）：游走性磨玻璃影/实变（与嗜酸性粒细胞肺浸润相关）、结节（伴空洞或不伴）、支气管壁增厚（哮喘相关），需与感染（如肺孢子菌、曲霉）、过敏性肺炎鉴别。-心脏检查：超声心动图（评估心肌厚度、室壁运动、心包积液）、心肌磁共振（T2加权像显示心肌水肿，延迟强化提示心肌纤维化）、肌钙蛋白（升高提示心肌损伤）。-神经电生理：肌电图（运动/感觉神经传导速度减慢、波幅降低）、神经活检（显示血管炎及嗜酸性粒细胞浸润）。3.组织病理学：是诊断金标准，典型表现为：①小动脉/小静脉血管炎（内皮损伤、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润、纤维素样坏死）；②血管外肉芽肿（中心为坏死，周围绕以组织细胞、多核巨细胞及嗜酸性粒细胞）；③组织嗜酸性粒细胞弥漫浸润（尤其肺、皮肤、神经、胃肠道）。取材部位首选皮肤（结节或紫癜处）、肺（经支气管肺活检或胸腔镜）或周围神经（腓肠神经活检）。（二）诊断标准参考2022年ACR/EULAREGPA分类标准（总分≥6分可诊断）：-主要标准（每项2分）：①哮喘（当前或既往史）；②血嗜酸性粒细胞>10%或计数>1.5×10⁹/L。-次要标准（每项1分）：①鼻-鼻窦炎（当前或既往史，包括鼻息肉）；②单/多神经炎；③游走性或一过性肺浸润（影像证实）；④鼻窦异常（CT显示鼻窦黏膜增厚、积液或窦腔模糊）；⑤血管外嗜酸性粒细胞浸润（组织学证实）。（三）鉴别诊断需与以下疾病区分：-特发性嗜酸性粒细胞增多症（HES）：无哮喘及血管炎表现，嗜酸性粒细胞≥1.5×10⁹/L持续6个月以上，无器官受累或仅单一器官（如心脏）受累，无ANCA阳性。-变应性支气管肺曲霉病（ABPA）：哮喘合并曲霉过敏，血嗜酸性粒细胞升高、IgE显著升高（常>1000IU/mL），曲霉特异性IgE阳性，肺部影像学可见中心性支气管扩张，无系统性血管炎表现。-显微镜下多血管炎（MPA）：ANCA阳性率更高（>80%，以MPO-ANCA为主），哮喘及嗜酸性粒细胞增多少见，肾脏受累更突出（快速进展性肾小球肾炎）。-寄生虫感染（如蛔虫、钩虫）：有疫水接触史，嗜酸性粒细胞升高为自限性（驱虫治疗后2-4周下降），无哮喘及血管炎证据。三、治疗策略与个体化管理治疗目标为诱导缓解（控制血管炎活动、改善器官功能）、维持缓解（预防复发）及减少药物相关不良反应。治疗方案需根据疾病活动度（采用伯明翰血管炎活动评分BVAS-EGPA）、器官受累严重程度（如心脏、肾脏、中枢神经受累为“重症”）及患者合并症制定。（一）诱导缓解治疗1.重症EGPA（BVAS≥6分或存在重要器官受累）-糖皮质激素（GC）联合免疫抑制剂：GC为基础治疗，初始剂量泼尼松1-1.5mg/kg/d（最大≤80mg/d），4-6周后逐步减量（每2周减5-10mg），至10mg/d后维持3-6个月，总疗程≥1年。免疫抑制剂首选环磷酰胺（CYC），口服（2mg/kg/d）或静脉（0.5-1g/m²，每2-4周1次），疗程3-6个月（累积剂量≤150mg/kg）；若CYC不耐受（如骨髓抑制）或禁忌（如妊娠），可换用利妥昔单抗（RTX，375mg/m²每周1次×4次或1000mg每2周1次×2次）。-生物制剂的应用：对于激素依赖（需≥10mg/d泼尼松维持）或合并难治性哮喘的患者，可联合抗IL-5单抗（美泊利珠单抗，100mg皮下注射每月1次；瑞利珠单抗，300mg皮下注射每4周1次），其通过抑制嗜酸性粒细胞分化、存活，快速降低血/组织嗜酸性粒细胞水平，减少GC用量。2.轻中症EGPA（BVAS<6分，仅皮肤、周围神经或轻度呼吸系统受累）-GC（泼尼松0.5-1mg/kg/d）联合甲氨蝶呤（MTX，15-25mg每周1次口服或皮下注射）或硫唑嘌呤（AZA，1-2mg/kg/d），4-8周后评估疗效，若BVAS降至0分，GC每4周减5mg至5-7.5mg/d维持，免疫抑制剂维持12-18个月。3.急危重症处理出现暴发性心肌炎（肌钙蛋白显著升高伴心源性休克）、弥漫性肺泡出血或中枢神经血管炎时，需予甲泼尼龙冲击治疗（500-1000mg/d×3天），联合血浆置换（5-7次，每次置换1.5-2倍血浆容量）或免疫吸附，同时尽早加用RTX（剂量同前）。（二）维持缓解治疗目标是预防复发（EGPA复发率约30%-50%，多在停药后1年内发生），需根据诱导缓解疗效调整方案：-低复发风险患者（诱导缓解后BVAS持续0分≥6个月，无ANCA阳性或嗜酸性粒细胞持续正常）：可单用小剂量GC（泼尼松≤5mg/d）联合MTX（10-15mg/周）或AZA（50-100mg/d）维持，疗程2-3年。-高复发风险患者（ANCA持续阳性、嗜酸性粒细胞反复升高、曾有重要器官受累或复发史）：推荐RTX维持（每6-12个月1次，375mg/m²×4次或1000mg×2次）或抗IL-5单抗长期使用（每4周1次），同时GC逐步减停。（三）特殊人群管理1.妊娠患者：EGPA活动期需延迟妊娠，稳定期（BVAS=0分≥6个月，GC≤10mg/d）可在风湿科与产科联合监护下妊娠。妊娠期避免使用CYC（致畸）、MTX（流产/畸形），首选GC（泼尼松≤20mg/d，妊娠中晚期可换用泼尼松龙减少胎盘代谢）、AZA（≤2mg/kg/d，相对安全）；RTX可在妊娠中晚期使用（目前数据提示无明确胎儿风险）。2.老年患者（>65岁）：需关注GC相关骨质疏松（补充钙剂+维生素D，必要时双膦酸盐）、感染风险（接种流感/肺炎疫苗，避免活疫苗），免疫抑制剂首选AZA（起始剂量0.5mg/kg/d，逐步加量）或MMF（1-2g/d），避免CYC（骨髓抑制风险高）。3.儿童患者：发病率低（<5%），治疗原则与成人相似，GC需注意生长发育影响（监测身高、骨龄），免疫抑制剂首选MTX（0.3-0.5mg/kg/周），避免长期大剂量GC（建议≤3个月）。四、随访与监测随访频率：诱导缓解期每2-4周1次，维持期每3-6个月1次。监测内容包括：-疾病活动度：BVAS评分（关注新发症状如喘息加重、肢体麻木、皮疹）、血嗜酸性粒细胞计数（目标<0.5×10⁹/L）、ANCA滴度（持续升高提示复发风险）。-器官功能：肺功能（FEV1、FVC）、心脏超声（LVEF、心包积液）、尿蛋白/肌酐比值（UPCR）、神经电生理（神经传导速度）。-药物副作用：GC（血糖、血压、骨密度）、CYC（血常规、尿常规、性腺功能）、AZA（血常规、肝功能，检测TPMT基因型预防骨髓抑制）、RTX（感染指标，如HBV-DNA、CMV-PCR）。五、预后与展望EGPA总体5年生存率约85%-90%，死亡主要原因为心血管事件（