病毒性肝炎肝纤维化诊疗指南（2025版）

病毒性肝炎肝纤维化诊疗指南（2025版）病毒性肝炎肝纤维化是慢性病毒性肝炎进展至肝硬化的关键阶段，早期识别、精准评估及规范干预可显著改善患者预后。本指南基于最新循证医学证据，结合临床实践需求，系统阐述病毒性肝炎肝纤维化的诊疗路径，涵盖病原学确认、纤维化评估、分层治疗及长期管理等核心环节。一、病原学与流行病学特征病毒性肝炎肝纤维化的主要病原体为乙型肝炎病毒（HBV）与丙型肝炎病毒（HCV）。我国慢性HBV感染者约7000万，其中20%-30%可进展为肝纤维化；HCV感染呈全球流行，基因1型为我国主要基因型（占比约56.8%），慢性化率高达55%-85%，20年内进展为肝硬化的风险约15%-30%。需强调，合并HIV感染、酒精性肝损伤或代谢性肝病（如非酒精性脂肪性肝病）会加速肝纤维化进程；HBV基因型（如C型较B型更易进展）、HCV基因3型感染等因素亦与纤维化进展密切相关。二、肝纤维化的精准评估体系（一）无创评估技术1.血清学标志物（1）FIB-4指数：基于年龄、AST、PLT及ALT的计算公式（FIB-4=年龄×AST/（PLT×√ALT）），切点值≥3.25提示显著肝纤维化（≥F2），≥4.0提示进展期纤维化（≥F3），≤1.45可排除显著纤维化（≤F1）。该指标操作简便、成本低，适合基层医疗机构初筛。（2）APRI评分：（AST/ULN）/PLT（×109/L）×100，≥1.5提示进展期纤维化（≥F3），≤0.5可排除显著纤维化（≤F1）。（3）FibroTest：通过α2-巨球蛋白、载脂蛋白A1、触珠蛋白、总胆红素及γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等多指标组合，诊断F≥2的AUROC（受试者工作特征曲线下面积）达0.85-0.90，适用于HBV/HCV相关肝纤维化的定量评估。2.弹性成像技术（1）瞬时弹性成像（TE，FibroScan）：通过测量肝脏硬度值（LSM）评估纤维化程度，HBV相关肝纤维化的LSM界值为：F≥2（≥7.4kPa）、F≥3（≥9.4kPa）、F4（≥12.4kPa）；HCV相关则为F≥2（≥7.1kPa）、F≥3（≥9.5kPa）、F4（≥12.5kPa）。需注意，ALT>5×ULN时LSM可能高估纤维化程度，建议待炎症活动控制后复查。（2）声辐射力脉冲弹性成像（ARFI）与剪切波弹性成像（SWE）：可提供二维弹性图，减少TE因肥胖或肋间隙狭窄导致的失败率，LSM重复性误差<10%，适用于TE检测失败或结果存疑者。（二）有创评估（肝活检）尽管无创技术发展迅速，肝活检仍是肝纤维化诊断的“金标准”。推荐使用18G活检针获取≥25mm长度肝组织（含≥11个汇管区），采用METAVIR评分系统（F0-F4）或Ishak评分（0-6分）。以下情况建议肝活检：①无创评估结果矛盾（如FIB-4提示F3但TE提示F2）；②合并代谢性肝病或自身免疫性肝病需鉴别诊断；③抗病毒治疗前需明确炎症活动度（A0-A3）以指导治疗决策。三、分层治疗策略（一）抗病毒治疗是核心1.慢性HBV感染相关肝纤维化（1）治疗指征：HBVDNA阳性且ALT持续升高（>ULN），或肝纤维化≥F2（无论ALT是否升高）。对于ALT正常但年龄>30岁、有肝硬化或肝癌家族史者，建议行肝活检或无创评估，若纤维化≥F2则启动治疗。（2）药物选择：优先推荐强效低耐药核苷（酸）类似物（NA）：恩替卡韦（ETV，0.5mgqd）、替诺福韦酯（TDF，300mgqd）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF，25mgqd）。初治患者不推荐拉米夫定（LAM）或阿德福韦酯（ADV）。干扰素（IFN）适用于年龄<40岁、HBVDNA<107IU/mL、HBeAg阳性且基线ALT2-10×ULN的患者，疗程48周，需监测流感样症状、骨髓抑制等不良反应。（3）疗效目标：①病毒学应答（HBVDNA<20IU/mL）；②生化学应答（ALT复常）；③血清学应答（HBeAg转阴或HBsAg转阴/血清学转换）。治疗24周HBVDNA下降<2logIU/mL者需考虑耐药或换药（如ETV耐药可换用TDF/TAF，TDF耐药可加用ETV）。2.慢性HCV感染相关肝纤维化（1）治疗指征：所有HCVRNA阳性患者（无论肝纤维化程度）均应接受抗病毒治疗，除非预期寿命短于治疗获益时间。（2）方案选择：基于基因分型、肝硬化状态及合并症（表1）。基因1型推荐格卡瑞韦/哌仑他韦（G/P，1片qd×8-12周）或索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL，1片qd×12周）；基因2型首选SOF/VEL（12周）；基因3型推荐SOF/VEL（12周）或艾尔巴韦/格拉瑞韦（EBR/GZR，1片qd×12周）；基因6型同基因1型方案。代偿期肝硬化（Child-PughA）需延长疗程至12-24周（如G/P需12周，SOF/VEL需12周加利巴韦林）；失代偿期肝硬化（Child-PughB/C）需在专家指导下选择含SOF的方案（如SOF/VEL/VOX或SOF/DCV加利巴韦林）。（二）抗纤维化辅助治疗目前尚无明确抗纤维化特效药物，治疗重点为抑制肝星状细胞（HSC）活化、促进细胞外基质（ECM）降解及改善肝内微环境。1.炎症抑制：HBV/HCV相关肝纤维化的炎症活动是HSC活化的关键诱因，通过抗病毒治疗降低ALT至正常水平可显著减少ECM沉积。2.HSC调控：秋水仙碱（0.5mgbid）可抑制HSC增殖及胶原分泌，Meta分析显示疗程≥1年可改善Ishak评分≥3的纤维化，但需监测骨髓抑制（粒细胞减少）及胃肠道反应（腹泻）。3.ECM降解：马洛替酯（200mgtid）通过激活金属蛋白酶（MMPs）促进胶原降解，对F2-F3纤维化患者治疗12个月可使LSM下降20%-30%。4.微循环改善：己酮可可碱（400mgtid）可降低肝窦内皮细胞损伤，改善肝内血流灌注，适用于合并门脉高压的纤维化患者。5.中成药：扶正化瘀胶囊（1.5gtid）、复方鳖甲软肝片（1.5gtid）等经多中心RCT证实可改善肝纤维化（Ishak评分下降≥1分），推荐用于无创评估F≥2且无法耐受干扰素/部分NA的患者，疗程≥1年。（三）基础治疗与并发症管理1.生活方式干预：严格戒酒（酒精摄入>20g/d可使纤维化进展风险增加2-4倍）；控制体重（BMI≤24kg/m²，腰围男性<90cm、女性<85cm）以减少代谢性肝损伤；避免肝毒性药物（如对乙酰氨基酚>4g/d、异烟肼等）。2.营养支持：高蛋白饮食（1.2-1.5g/kg/d）预防肌少症，合并肝性脑病者需限制动物蛋白并补充支链氨基酸；维生素D缺乏（25-OH-D<30ng/mL）者补充维生素D3800-1000IU/d，可抑制HSC活化。3.并发症监测：纤维化≥F3患者每6个月行腹部超声+AFP筛查肝癌；胃镜筛查食管胃底静脉曲张（EV），轻度EV每2-3年复查，中重度EV需非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔，目标心率55-60次/分）预防首次出血。四、特殊人群管理（一）合并HIV感染者HBV/HCV与HIV共感染时，肝纤维化进展加速（年进展率0.5-1.0分vs0.13-0.17分）。抗病毒方案需选择覆盖HIV及HBV/HCV的药物：如替诺福韦+恩曲他滨+多替拉韦（TDF/FTC/DTG）可同时抑制HBV，HCV治疗首选泛基因型DAA（如SOF/VEL），避免与利托那韦增强的蛋白酶抑制剂联用（可能升高DAA血药浓度）。（二）妊娠女性HBV感染孕妇需在妊娠24-28周评估HBVDNA载量：>2×105IU/mL者启用TAF（25mgqd）降低母婴传播风险，产后4-12周可停药并监测病毒学反弹；HCV感染孕妇建议分娩后再启动DAA治疗（索磷布韦可通过胎盘，妊娠安全性数据有限）。（三）儿童患者（12-17岁）HBV相关肝纤维化：ETV（0.5mgqd，体重≥32.6kg）或TAF（10mgqd，体重≥35kg）；HCV相关：SOF/VEL（体重12-<18kg：SOF150mg/VEL90mg；≥18kg：SOF400mg/VEL100mg），疗程12周（无肝硬化）或24周（肝硬化）。（四）肝硬化患者代偿期肝硬化（Child-PughA）需终身抗病毒治疗（HBV用NA，HCV用DAA），每3个月监测HBVDNA/HCVRNA、肝功能，每6个月筛查肝癌；失代偿期肝硬化（Child-PughB/C）需多学科管理，HBV首选TAF（避免TDF肾毒性），HCV需选择经肝肾双通道代谢的DAA（如格卡瑞韦/哌仑他韦），必要时考虑肝移植（MELD评分≥15分）。五、疗效评估与长期随访（一）短期疗效评估（治疗12-24周）-病毒学应答：HBVDNA<20IU/mL（完全应答）或下降≥2logIU/mL（部分应答）；HCVRNA转阴（SVR12）。-生化学应答：ALT复常（男性<35U/L，女性<30U/L）。-组织学应答：肝活检显示炎症活动度（A评分）下降≥2分，或纤维化分期（F评分）下降≥1分。（二）长期随访（治疗后≥1年）-病毒学监测：HBV患者每3-6个月检测HBVDNA（高病毒载量者每3个月），HCV治愈后每6-12个月复查HCVRNA（偶发再感染可能）。-纤维化动态评估：每12-24个月行TE或FIB-4检测，LSM持续下降>30%提示纤维化逆转；若LSM升高>20%需警惕疾病进展或合并其他肝损伤（如酒精性肝病）。-肝癌筛查：所有肝纤维化≥F2患者每6个月行腹部超声（+CEUS或MRI）及AFP检测（≥20ng/mL需进一步检查）。六、患者教育与依从性管理建立医患共同决策模式，通过科普手册、视频等方式向患者解释：①肝纤维化的可逆性（规范治疗可使F3-F4纤维化部分逆转）；②抗病毒治疗需长期坚持（HBV需至少4年以上，部分需终身服药）；③