变应性支气管肺曲霉病诊疗指南(2025年版)

变应性支气管肺曲霉病诊疗指南(2025年版)变应性支气管肺曲霉病（AllergicBronchopulmonaryAspergillosis,ABPA）是由曲霉抗原诱导的气道慢性炎症性疾病，主要累及哮喘或囊性纤维化（CF）患者，以Th2型免疫反应亢进、气道高反应性及曲霉定植为特征。近年来，随着对其免疫病理机制的深入研究及新型治疗手段的应用，诊疗策略已逐步从经验性治疗转向精准化管理。以下从流行病学特征、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗原则及长期管理等方面进行系统阐述。一、流行病学特征ABPA在普通人群中发病率较低，但在哮喘患者中患病率约为1%-15%，囊性纤维化患者中可达6%-25%，提示哮喘控制不佳或CF患者为高危人群。我国多中心流行病学调查显示，ABPA在成人哮喘患者中的检出率约为2.3%，儿童哮喘中约为1.1%，且近年来随着环境曲霉暴露增加及检测技术提升，临床诊断率呈上升趋势。发病年龄以20-40岁多见，无显著性别差异，但吸烟者或长期暴露于潮湿环境（如地下室、温室）者风险更高。二、发病机制ABPA的核心病理机制为曲霉抗原触发的Ⅰ型（IgE介导）与Ⅲ型（免疫复合物介导）超敏反应，同时伴随Th2型细胞免疫异常。具体过程包括：1.曲霉暴露与定植：吸入曲霉孢子（主要为烟曲霉）后，孢子在气道黏液中萌发为菌丝，通过黏附素（如纤维素结合蛋白）与气道上皮细胞结合，形成定植。2.免疫应答激活：曲霉菌丝释放的变应原（如Aspf1、Aspf2）被树突状细胞摄取并呈递，激活CD4+T细胞向Th2亚群分化，分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子。IL-4诱导B细胞产生特异性IgE（sIgE）和总IgE（tIgE）；IL-5促进嗜酸性粒细胞增殖、活化及气道浸润；IL-13则直接诱导气道上皮损伤、黏液高分泌及气道重塑。3.气道损伤与重塑：嗜酸性粒细胞释放的主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）可破坏气道上皮；肥大细胞脱颗粒释放组胺、白三烯等介质，加剧气道痉挛；长期炎症刺激导致支气管壁增厚、中心性支气管扩张（CB）及黏液嵌塞，最终可进展为肺纤维化。三、临床表现ABPA临床表现多样，与疾病活动度及气道损伤程度密切相关，可分为急性发作期、缓解期及慢性进展期。（一）典型症状1.哮喘控制不佳：90%以上患者以哮喘为基础病，表现为原有哮喘症状加重（如喘息、气促），常规吸入激素（ICS）+长效β2受体激动剂（LABA）治疗效果差，需频繁使用短效β2受体激动剂（SABA）或口服激素。2.呼吸道症状：反复咳嗽（以夜间或清晨为著）、咳黏稠痰，部分患者可咳出棕褐色痰栓（由黏液、嗜酸性粒细胞及曲霉菌丝组成）；约30%患者出现痰中带血，大咯血罕见（多与支气管扩张相关）。3.全身症状：活动后气促、乏力，急性发作期可伴低热（体温＜38.5℃）、盗汗，少数患者出现胸痛（与胸膜受累或咳嗽牵扯有关）。（二）体征肺部听诊可闻及散在或弥漫性哮鸣音，合并支气管扩张或感染时可闻及湿啰音；长期反复发作患者可出现桶状胸、呼吸音减弱等肺气肿体征。（三）并发症疾病进展可导致不可逆性气道损伤，常见并发症包括：-中心性支气管扩张（最典型）：多累及段及亚段支气管，以肺上叶多见；-肺不张：因黏液栓阻塞气道引起，表现为局部肺组织萎陷；-肺纤维化：长期炎症刺激导致肺间质纤维化，肺功能进行性下降；-呼吸衰竭：终末期可出现Ⅱ型呼吸衰竭。四、辅助检查（一）血清学检测1.总IgE（tIgE）：是ABPA诊断与监测的核心指标，急性期tIgE常＞1000IU/mL（儿童＞500IU/mL），但需注意排除寄生虫感染、其他过敏性疾病（如特应性皮炎）等干扰因素。2.曲霉特异性IgE（sIgE）与IgG（sIgG）：sIgE阳性（≥0.35kUA/L）提示Ⅰ型超敏反应，sIgG阳性（≥200μg/mL）提示曲霉抗原持续暴露，二者联合检测可提高诊断特异性。3.嗜酸性粒细胞相关指标：外周血嗜酸性粒细胞计数常＞0.5×10⁹/L，痰或诱导痰嗜酸性粒细胞比例＞3%（部分患者可达30%以上），血清ECP、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）水平升高。（二）影像学检查1.胸部高分辨率CT（HRCT）：是诊断ABPA的关键手段，典型表现包括：-中心性支气管扩张（CB）：支气管扩张主要累及段及亚段支气管（距胸膜＞2cm），呈“轨道征”“戒指征”；-黏液嵌塞：表现为“指套征”（扩张支气管内黏液填充）或“牙膏征”（黏液栓未完全填充）；-树芽征（细支气管周围炎症及黏液阻塞）；-其他：肺不张、斑片状实变影（急性期）、肺纤维化（慢性期）。2.胸部X线：敏感性较低，仅能发现较大黏液栓或肺不张，不作为首选。（三）肺功能检查早期以阻塞性通气功能障碍为主（FEV1/FVC＜70%，FEV1占预计值%降低），可逆试验阳性（吸入SABA后FEV1改善≥12%且绝对值增加≥200mL）；随着病情进展，可出现混合性通气功能障碍（阻塞+限制）及弥散功能下降（DLCO降低）。（四）病原学检测1.痰曲霉培养：阳性率约50%-70%，需连续2次以上阳性（排除污染），提示曲霉定植；2.半乳甘露聚糖（GM）试验：痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）GM检测敏感性较高（≥0.5为阳性），但需注意与其他真菌（如青霉）交叉反应；3.皮肤点刺试验（SPT）：曲霉抗原速发反应阳性（风团直径＞3mm），提示Ⅰ型超敏反应，特异性＞90%。五、诊断标准目前采用2023年国际ABPA共识小组更新的诊断标准，需满足以下主要标准中的全部5项，或主要标准中4项+次要标准中2项：（一）主要标准1.哮喘史（或CF病史）；2.曲霉SPT阳性或sIgE阳性；3.tIgE＞1000IU/mL（儿童＞500IU/mL）；4.胸部HRCT显示中心性支气管扩张或黏液嵌塞；5.sIgG（曲霉）阳性。（二）次要标准1.外周血嗜酸性粒细胞计数＞0.5×10⁹/L；2.反复咳棕褐色痰栓；3.痰曲霉培养阳性；4.血清ECP升高（＞30μg/L）。注：需排除其他嗜酸性粒细胞性肺病（如嗜酸性肉芽肿性多血管炎）、其他原因支气管扩张（如结核、免疫缺陷）及变应性支气管肺真菌病（ABPM，由非曲霉真菌引起）。六、治疗原则治疗目标为控制炎症反应、清除气道曲霉定植、预防气道重塑及减少复发，需根据疾病活动度分层管理。（一）急性发作期治疗1.糖皮质激素（GC）：为急性期首选，可快速抑制Th2炎症反应，降低tIgE水平。-初始剂量：泼尼松0.5-1mg/kg/d（最大60mg/d），口服2-4周，待症状缓解、tIgE下降50%以上后逐渐减量（每2周减5-10mg），维持剂量5-10mg/d，总疗程3-6个月；-注意事项：需监测血糖、骨密度，预防性使用钙剂（1000mg/d）+维生素D（800IU/d），合并糖尿病者可换用甲泼尼龙（剂量换算：甲泼尼龙4mg=泼尼松5mg）。2.抗真菌药物：用于抑制曲霉增殖，减少抗原负荷，推荐与GC联合使用。-伊曲康唑：200mgbid口服（餐后），疗程6-12个月，需监测肝功能（治疗前及每2周查ALT/AST），避免与他汀类、钙通道阻滞剂联用（竞争CYP3A4代谢）；-伏立康唑：200mgbid（体重≥40kg）或100mgbid（＜40kg），适用于伊曲康唑不耐受或疗效不佳者，注意视觉异常、光敏反应等副作用；-泊沙康唑：200mgqid（混悬液）或300mgqd（缓释片），生物利用度高，可作为三线选择。3.对症支持治疗-支气管扩张剂：短效（沙丁胺醇、异丙托溴铵）或长效（福莫特罗、噻托溴铵）制剂，缓解喘息；-祛痰治疗：N-乙酰半胱氨酸（600mgbid）、羧甲司坦（500mgtid），促进黏液排出；-氧疗：静息状态下SpO₂＜90%者予低流量吸氧（1-2L/min）。（二）维持期治疗1.GC维持：症状稳定后逐步减至最小有效剂量（如5mg/d），若tIgE再次升高或出现症状反复，需重新评估是否加量或联合其他治疗。2.抗真菌药物序贯：完成初始6个月治疗后，若痰曲霉培养转阴、HRCT无进展，可考虑伊曲康唑200mgqd维持，总疗程12-18个月。3.生物制剂：适用于激素依赖（需长期口服GC＞7.5mg/d）或难治性ABPA（tIgE持续升高、症状反复）患者：-奥马珠单抗（抗IgE）：300-600mg每2-4周皮下注射，需根据tIgE水平（30-1500IU/mL）及体重调整剂量，疗程至少6个月；-美泊利珠单抗（抗IL-5）：100mg每月1次皮下注射，可降低嗜酸性粒细胞浸润，减少GC用量；-度普利尤单抗（抗IL-4Rα）：300mg每2周皮下注射，抑制Th2信号通路，改善哮喘控制。（三）特殊人群管理-儿童患者：GC剂量调整为0.5mg/kg/d（最大40mg/d），伊曲康唑需根据体重计算（5mg/kg/d，最大200mg/d），避免使用伏立康唑（影响骨骼发育）；-孕妇：优先选择吸入GC（如布地奈德），口服GC仅用于严重发作（最低有效剂量），抗真菌药物首选伊曲康唑（妊娠C类，权衡利弊），避免伏立康唑（D类）。七、长期随访与管理1.监测指标：每3个月评估症状（哮喘控制测试ACT评分）、肺功能（FEV1）、tIgE（目标降至＜500IU/mL）及sIgE/sIgG；每6-12个月复查HRCT（观察支气管扩张进展、黏液嵌塞吸收情况）。2.复发预警：tIgE较基线升高＞2倍、嗜酸性粒细胞计数＞1.0×10⁹/L、HRCT出现新发病变或原有病变扩大，提示复发风险，需提前干预（如加用抗真菌药或调整GC剂量）。3.患者教育：避免曲霉暴露（如保持环境干燥、使用空气净化