儿童肺孢子菌肺炎诊疗指南(2025年版)

儿童肺孢子菌肺炎诊疗指南(2025年版)儿童肺孢子菌肺炎（PneumocystisjiroveciiPneumonia，PCP）是由耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjirovecii，Pj）引起的机会性肺部感染，好发于免疫功能低下或未成熟的儿童群体。由于儿童免疫系统发育特点及基础疾病的异质性，其临床表现、诊断及治疗策略与成人存在差异。本指南基于近年国内外临床研究及循证医学证据，结合儿童生理特点，系统阐述儿童PCP的诊疗关键环节。一、流行病学与高危人群儿童PCP的流行病学特征与免疫状态密切相关。全球范围内，儿童PCP发病率呈下降趋势，但在未规范预防的免疫缺陷人群中仍属常见。我国多中心研究显示，儿童PCP病例中，原发性免疫缺陷病（PID）患儿占比约40%，继发性免疫缺陷（如恶性肿瘤化疗、造血干细胞移植/实体器官移植术后、长期使用免疫抑制剂）占比约50%，其余10%为早产儿（尤其出生体重＜1500g或合并支气管肺发育不良者）。高危人群需重点关注：①原发性免疫缺陷：包括严重联合免疫缺陷（SCID）、高IgM综合征、慢性肉芽肿病等T细胞或联合免疫缺陷病；②继发性免疫缺陷：HIV感染（CD4+T细胞计数＜500/μL）、血液系统恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病诱导化疗期）、实体瘤放疗/化疗后免疫抑制期、器官移植术后（尤其是术后6个月内）；③未成熟免疫：胎龄＜32周、出生体重＜1500g的早产儿，尤其生后未规范补充免疫球蛋白或合并营养不良者。二、病原学与发病机制耶氏肺孢子菌为双相型真菌，生活史包括滋养体（营养繁殖阶段）和包囊（感染阶段）。其传播途径以空气飞沫为主，健康人群可隐性感染并成为携带者。当宿主免疫功能受损时，潜伏的Pj激活并大量增殖，主要侵犯肺泡腔。发病机制核心为免疫防御功能失调：①细胞免疫缺陷是关键（如CD4+T细胞数量或功能异常），导致肺泡巨噬细胞对Pj的吞噬及抗原提呈能力下降；②体液免疫缺陷（如低丙种球蛋白血症）影响特异性抗体对包囊的中和作用；③早产儿因肺泡表面活性物质不足、气道黏膜屏障未成熟，更易发生Pj定植及感染。Pj在肺泡内增殖可引发局部炎症反应：中性粒细胞、巨噬细胞浸润释放炎症因子（TNF-α、IL-6等），导致肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，肺泡腔渗出、透明膜形成，最终引起通气/血流比例失调及低氧血症。三、临床表现儿童PCP的临床表现因免疫状态及年龄而异，可分为急性进展型与亚急性型。1.早产儿（＜3月龄）多表现为亚急性起病，生后2-4个月出现症状。主要表现为呼吸急促（＞60次/分）、口周发绀、喂养困难，部分患儿有间歇性咳嗽。体征可见三凹征，肺部听诊可闻及细湿啰音或呼吸音减弱。病情进展较慢，但易合并支气管肺发育不良加重，氧依赖持续时间延长。2.免疫缺陷儿童（≥3月龄）以急性或亚急性进展为主。急性期表现为发热（多为中低热）、干咳（无痰或少量白黏痰）、进行性呼吸困难（活动后加重），可在3-5天内进展为呼吸衰竭。体征与症状严重程度不平行，早期肺部听诊可无明显异常，随病情进展出现呼吸浅快、辅助呼吸肌参与（三凹征）、发绀，部分患儿可闻及散在湿啰音或哮鸣音。3.重症表现可出现呼吸衰竭（PaO2＜60mmHg）、气胸（因肺泡破裂所致，发生率约5-10%）、纵隔气肿，甚至多器官功能障碍（如乳酸酸中毒、心肌损伤）。HIV感染患儿PCP常合并其他机会性感染（如巨细胞病毒肺炎、分枝杆菌感染），临床表现更复杂。四、辅助检查（一）病原学检测1.分子生物学检测：实时荧光定量PCR检测呼吸道标本（痰液、诱导痰、支气管肺泡灌洗液/BALF）中Pj线粒体大亚基rRNA（mtLSUrRNA）或二氢叶酸合成酶（DHPS）基因，敏感性＞90%，特异性＞95%，为首选检测方法。需注意：①痰液标本阳性率低于BALF（尤其婴幼儿留痰困难时）；②PCR阳性需结合临床，排除定植（免疫功能正常者罕见定植，免疫缺陷者定植可能进展为感染）。2.显微镜检查：BALF或肺组织标本经六胺银染色（GMS）、吉姆萨染色（Giemsa）或免疫荧光染色（IFA）检测包囊或滋养体。GMS染色显示包囊壁呈棕黑色、圆形或新月形（直径5-8μm），为确诊依据，但敏感性受标本质量及操作影响（约60-80%）。3.血清学检测：β-D-葡聚糖（G试验）检测对PCP有提示意义（阳性阈值＞80pg/mL），但需排除其他真菌（如念珠菌、曲霉）感染干扰。（二）影像学检查1.胸部X线：早期表现为双肺纹理增粗、网格状阴影；进展期可见双肺弥漫性磨玻璃影，以中内带及肺门周围为主；重症可出现实变影、肺大泡或气胸。2.胸部CT（高分辨率CT/HRCT）：典型表现为双肺对称分布的磨玻璃影，可见“铺路石征”（磨玻璃影叠加小叶间隔增厚），部分患儿合并支气管充气征或囊状改变（HIV感染患儿更常见）。HRCT对早期病变（X线阴性时）的检出率显著高于X线。（三）其他检查1.血气分析：低氧血症（PaO2降低）、肺泡-动脉氧分压差（A-aDO2）增大（＞35mmHg），提示肺换气功能障碍。2.免疫学评估：检测CD4+T细胞计数（PID患儿需完善T/B/NK细胞亚群、免疫球蛋白水平）、HIV抗体（≥18月龄儿童）或HIVDNA/RNA（＜18月龄）。五、诊断标准确诊病例：满足以下①+②或①+③：①存在PCP高危因素；②呼吸道标本（BALF、肺组织）经显微镜检查（GMS/IFA）或PCR检测证实Pj感染；③肺组织病理检查见典型Pj包囊及肺泡炎改变。临床诊断病例：满足①+②+③：①高危因素；②临床表现（干咳、呼吸困难）+影像学（双肺弥漫磨玻璃影）；③血清G试验阳性或A-aDO2＞35mmHg，且排除其他病原体（如病毒、支原体、真菌）感染。疑似病例：高危因素+临床表现+影像学符合PCP，但病原学检测阴性且无法排除其他病因。六、鉴别诊断需与以下疾病鉴别：1.病毒性肺炎（如呼吸道合胞病毒、腺病毒）：多有高热、喘憋，影像学以局灶性实变或肺气肿为主，病原学检测（抗原/PCR）可确诊。2.支原体肺炎：多见于学龄期儿童，咳嗽剧烈，影像学呈节段性实变或网格影，血清支原体IgM阳性或PCR阳性。3.心源性肺水肿：有先天性心脏病或急性心功能不全病史，呼吸困难与体位相关，影像学显示肺门周围“蝶翼状”阴影，脑钠肽（BNP）升高。4.急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：有明确原发病（如重症感染、创伤），影像学呈“白肺”，肺顺应性显著下降。七、治疗（一）抗病原治疗1.首选方案：复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）作用机制为抑制Pj的二氢叶酸合成酶及二氢叶酸还原酶，阻断叶酸代谢。剂量按SMZ计算：150mg/(kg·d)（早产儿及肾功能不全者减量至100mg/(kg·d)），分4次口服或静脉滴注（静脉制剂需稀释后缓慢输注，避免静脉炎）。疗程：免疫功能可恢复者2周，免疫缺陷持续者延长至3周（如HIV感染、移植术后）。注意事项：①过敏反应（皮疹、Stevens-Johnson综合征）发生率约5-15%，严重者需停药并换用替代方案；②骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少）多见于治疗后7-10天，需监测血常规（每周2次）；③肾功能损害（结晶尿、血肌酐升高），需保证每日尿量＞1000mL/m²，碱化尿液（碳酸氢钠1-2mmol/(kg·d)）。2.替代方案（用于SMZ-TMP不耐受或耐药）：-喷他脒：4mg/(kg·d)，每日1次静脉滴注（需缓慢输注＞60分钟），疗程2-3周。主要副作用：低血糖（与胰岛β细胞毒性有关）、肾毒性、心律失常（QT间期延长），需监测血糖及心电图。-阿托伐醌：40mg/(kg·d)（最大2.5g/d），分2次口服（与脂肪餐同服以提高生物利用度）。适用于轻中度PCP，疗效略低于SMZ-TMP，但耐受性较好。-克林霉素+伯氨喹：克林霉素30-40mg/(kg·d)（分3次）+伯氨喹0.5mg/(kg·d)（最大30mg/d），疗程2-3周。注意伯氨喹可诱发葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏患儿溶血，用药前需筛查G6PD活性。（二）支持治疗1.氧疗：目标维持经皮血氧饱和度（SpO2）92-95%。首选鼻导管或面罩吸氧，若FiO2＞50%仍不能维持SpO2，需无创正压通气（NIPPV），参数设置：吸气相压力（IPAP）10-15cmH2O，呼气相压力（EPAP）4-6cmH2O，呼吸频率20-25次/分。2.机械通气：NIPPV失败（SpO2＜90%、呼吸性酸中毒pH＜7.25）或意识障碍时，需气管插管有创通气。采用小潮气量（6-8mL/kg）、低平台压（＜28cmH2O）策略，避免呼吸机相关肺损伤。3.液体管理：限制液体入量（80-100mL/(kg·d)），维持中心静脉压（CVP）4-8cmH2O，避免肺水肿加重。（三）免疫调节治疗中重度PCP（呼吸频率＞50次/分、SpO2＜92%吸空气、A-aDO2＞60mmHg）需联合糖皮质激素，以减轻炎症反应及肺损伤。推荐方案：泼尼松2mg/(kg·d)（最大80mg/d），分2次口服，疗程3周（第1周足量，第2周减量50%，第3周减量至1mg/(kg·d)）；或甲泼尼龙1-2mg/(kg·d)静脉滴注。激素需在抗病原治疗开始后72小时内使用，延迟使用可能增加机会性感染风险。（四）基础疾病管理1.免疫抑制剂调整：器官移植术后患儿可暂停或减量吗替麦考酚酯（MMF），维持他克莫司（FK506）血药浓度在低治疗窗（3-5ng/mL）；化疗患儿若为诱导期，可延迟下一疗程（待PCP治愈后2-4周）。2.HIV感染患儿：需启动抗反转录病毒治疗（ART），推荐方案为齐多夫定（ZDV）+拉米夫定（3TC）+奈韦拉平（NVP），注意与SMZ-TMP的药物相互作用（NVP可升高SMZ血药浓度）。八、预防（一）一级预防（未感染时预防）适用于以下高危人群：①PID（CD4+T细胞＜200/μL或T细胞功能缺陷）；②HIV感染（CD4+T细胞＜500/μL或＜1岁婴儿）；③恶性肿瘤化疗（诱导期或缓解后维持治疗期）；④器官移植术后（术后6个月内或CD4+T细胞＜200/μL）；⑤早产儿（胎龄＜32周且生后未接种卡介苗）。预防方案：SMZ-TMP5mg/(kg·d)（以TMP计），分2次口服，每周连续3天（如周一、二、三）。对SMZ-TMP过敏者，可换用阿托伐醌15mg/(kg·d)（最大1g/d）或喷他脒3-4mg/(kg·次)，每4周1次雾化吸入（需专用雾化装置）。（二）二级预防（感染后预防）PCP治愈后，需长期预防直至免疫功能恢复：①PID患儿需持续至免疫重建（如造血干细胞移植成功后6个月）；②HIV感染患儿需持续至CD4+T细胞＞500/μL并维持6个月以上；③器官移植术后患儿需持续至CD4+T细胞＞200/μL并维持3个月以上；④化疗患儿需持续至化疗结束后3个月。九、随访与预后治疗后2周需评估疗效：临床症状（呼吸频率、氧需求）改善，影像学（X线或CT）磨玻璃影吸收≥50%，病原学（PCR）转阴为有效。若疗效不佳，需考虑：①诊断错误（重新评估病原学）；②耐药（检测PjDH