2025年生物制药质量管理规范

2025年生物制药质量管理规范第1章总则1.1适用范围1.2规范依据1.3质量管理职责1.4质量管理体系建设第2章人员与培训2.1人员资质要求2.2培训与考核2.3人员行为规范2.4人员健康管理第3章设施与设备3.1设施要求3.2设备管理3.3设备验证与维护3.4设备清洁与消毒第4章物料与辅料4.1物料管理4.2辅料管理4.3物料接收与发放4.4物料储存与运输第5章产品与过程控制5.1产品放行5.2产品包装与标签5.3产品储存与运输5.4产品检验与数据记录第6章质量保证与质量控制6.1质量保证体系6.2质量控制体系6.3质量审计与监督6.4质量风险管理第7章文件与记录管理7.1文件管理7.2记录管理7.3文件控制与变更7.4文件归档与存档第8章附录与指南8.1附录A：常用术语8.2附录B：操作规程8.3附录C：验证与确认8.4附录D：质量控制指标第1章总则一、适用范围1.1适用范围本规范适用于2025年生物制药质量管理规范（以下简称“GMP”）的实施与管理。本规范旨在规范生物制药全过程的质量管理，确保产品在生产、储存、运输、使用等各环节中符合质量标准，保障公众健康与安全。适用范围包括但不限于以下内容：-生物制药企业（包括原料药、中间体、成品药等）；-生物制药相关设备、辅助材料、包装材料等；-生物制药生产过程中的所有操作、记录、验证及持续改进活动；-生物制药产品的质量监控、放行、储存、运输及使用全过程。根据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产质量管理规范》《生物药品生产质量管理规范》（2025年版）等相关法律法规，本规范适用于所有从事生物制药生产、研发及质量管理的单位和人员。1.2规范依据本规范的制定和实施依据以下法律法规和标准：-《中华人民共和国药品管理法》；-《药品生产质量管理规范》（GMP）；-《生物药品生产质量管理规范》（2025年版）；-《药品注册管理办法》；-《药品不良反应监测管理办法》；-《药品包装、标签和说明书管理办法》；-《药品生产质量管理规范（2025年版）》；-《药品生产质量管理规范（2025年版）》中关于生物制药的实施细则；-国家药品监督管理局发布的相关技术指南与操作规范。本规范还参考了国际通行的GMP标准，如ISO13485质量管理体系、FDA的生物制品质量管理指南等，确保本规范在国内外具有可比性和适用性。1.3质量管理职责1.3.1生产管理职责生产管理负责人是生物制药质量管理的第一责任人，负责确保生产全过程符合GMP要求，确保生产环境、设备、人员、物料等符合质量标准。其主要职责包括：-制定并监督生产操作规程（SOP）的执行；-确保生产环境、设备、验证及记录符合质量要求；-对生产过程中的偏差、非预期结果进行分析和控制；-确保生产记录完整、准确，符合可追溯性要求。1.3.2质量管理负责人职责质量管理负责人负责建立和维护质量管理体系，确保质量目标的实现。其主要职责包括：-制定质量方针和目标；-组织质量体系的内审和外审；-管理质量数据的收集、分析与报告；-确保质量风险管理的有效实施；-负责质量投诉的处理与反馈。1.3.3生产工艺负责人职责生产工艺负责人负责确保生产工艺的科学性、规范性和可追溯性，其职责包括：-制定生产工艺规程（SOP）；-监督生产工艺的执行；-对生产工艺变更进行评估和控制；-确保生产过程中的关键控制点（CCP）得到有效监控。1.3.4质量控制负责人职责质量控制负责人负责确保产品质量符合质量标准，其职责包括：-制定质量控制计划和操作规程；-监督质量检测工作的执行；-对产品进行放行审核；-对质量数据进行统计分析和报告；-确保质量控制记录完整、可追溯。1.3.5质量保证负责人职责质量保证负责人负责确保质量管理体系的有效运行，其职责包括：-制定质量保证计划和方案；-组织质量保证活动的实施；-管理质量保证文件和记录；-确保质量体系符合GMP要求；-对质量体系的运行情况进行评估和改进。1.3.6售后服务与质量反馈职责售后服务负责人负责收集和处理产品质量反馈，确保产品在使用过程中符合预期，其职责包括：-收集和分析用户反馈信息；-对质量投诉进行调查和处理；-建立质量回顾分析机制；-对产品使用中的质量问题进行改进。1.4质量管理体系建设1.4.1体系建设目标2025年生物制药质量管理规范的实施，旨在构建一个科学、系统、可追溯的质量管理体系，确保生物制药全过程符合质量要求，提升产品质量，保障公众健康。体系建设的目标包括：-实现质量目标的可量化、可监控、可追溯；-通过质量风险管理，降低产品缺陷率；-通过持续改进，提升生产过程的稳定性与一致性；-通过质量数据的分析与应用，推动质量管理体系的优化与提升。1.4.2体系建设内容1.4.2.1质量方针与目标质量管理方针应明确组织在质量方面的总体方向和原则，例如“确保产品质量符合法规要求，保障公众健康，持续改进质量管理体系”。质量目标应具体、可衡量、可实现，并与组织战略相一致。根据《药品生产质量管理规范（2025年版）》要求，质量目标应包括但不限于以下内容：-产品符合法定标准；-产品批号、生产日期、有效期等信息完整可追溯；-生产过程中的关键控制点得到有效监控；-质量数据的收集、分析与报告符合规范；-质量风险管理机制有效运行。1.4.2.2质量管理体系结构质量管理体系建设应遵循GMP要求，构建包括以下要素的质量管理体系：-组织结构：明确各岗位职责，确保质量管理责任落实到人；-文件体系：包括质量标准、操作规程、记录、文件控制等；-人员培训：确保所有相关人员具备必要的质量意识和技能；-设备与环境：确保生产环境符合质量要求，设备处于良好状态；-物料与中间体管理：确保物料的来源、检验、存储符合质量要求；-生产过程控制：确保生产过程中关键控制点得到有效监控；-质量检验与放行：确保产品质量符合质量标准；-质量回顾与数据分析：通过质量数据的分析，持续改进质量管理体系；-质量投诉与反馈机制：确保质量问题及时发现、处理和改进。1.4.2.3质量风险管理质量管理体系建设应纳入质量风险管理全过程，确保风险识别、评估、控制和监控的闭环管理。根据《药品生产质量管理规范（2025年版）》要求，质量风险管理应包括：-风险识别：识别生产、储存、运输、使用等环节中的潜在风险；-风险评估：评估风险发生的可能性和后果；-风险控制：采取措施降低或消除风险；-风险监控：持续监控风险状态，确保控制措施有效。1.4.2.4质量数据管理质量管理体系建设应建立完善的质量数据管理体系，确保质量数据的完整性、准确性和可追溯性。根据《药品生产质量管理规范（2025年版）》要求，质量数据管理应包括：-数据采集：确保所有质量数据准确、完整；-数据存储：建立数据存储系统，确保数据安全；-数据分析：通过数据分析，支持质量改进和决策；-数据报告：定期质量报告，供管理层参考。1.4.2.5持续改进机制质量管理体系建设应建立持续改进机制，确保质量管理体系不断优化。根据《药品生产质量管理规范（2025年版）》要求，持续改进应包括：-定期质量回顾分析；-质量投诉的处理与反馈；-质量体系的内部审核与外部认证；-质量体系的改进计划与实施。通过以上体系建设，确保2025年生物制药质量管理规范的有效实施，保障产品质量符合法规要求，提升企业整体质量管理水平。第2章人员与培训一、人员资质要求2.1人员资质要求根据《2025年生物制药质量管理规范》（以下简称《规范》），人员的资质要求是确保药品生产全过程质量可控的关键环节。所有直接参与药品生产、质量控制、设备维护、清洁消毒等工作的人员，均需具备相应的专业背景和岗位技能，并通过相关资质认证。根据《规范》要求，从事生物制药相关工作的人员应具备以下基本条件：1.学历与专业背景：应具备与所从事岗位相匹配的学历（如本科及以上学历），并具备相关专业背景知识，如药学、生物工程、化学、微生物学等。2.从业经验：从事相关岗位工作的时间应不少于一定年限，具体要求根据岗位职责而定。例如，从事洁净区操作的人员应具备至少2年相关工作经验，从事质量控制岗位的人员应具备至少1年相关工作经验。3.资格认证：相关人员需通过国家或行业认可的资格认证，如GMP认证、药品生产质量管理规范（GMP）认证、ISO14644-1洁净度标准认证等。4.健康状况：人员应具备良好的身体素质，无传染病、慢性疾病等可能影响岗位职责的疾病，且定期接受健康检查。5.培训与考核：所有人员在上岗前必须完成岗前培训，并通过考核，确保其具备必要的专业知识和操作技能。根据《规范》中关于“人员资质管理”的规定，企业应建立完善的人员资质档案，定期更新人员信息，并确保其资质与岗位要求一致。企业应根据岗位风险等级，对人员进行分级管理，确保关键岗位人员的资质与能力匹配。二、培训与考核2.2培训与考核《规范》强调，人员培训是确保药品生产全过程质量可控的重要手段，是企业持续改进质量管理体系的基础。培训内容应涵盖法律法规、操作规程、质量意识、设备操作、安全防护、应急处理等多个方面。根据《规范》要求，企业应建立系统化的培训体系，包括：1.岗前培训：所有新入职人员必须接受岗前培训，内容包括企业概况、岗位职责、安全操作规程、质量管理体系等，培训时间不少于20学时。2.岗位培训：根据岗位职责，定期组织岗位技能培训，内容包括设备操作、清洁消毒、质量检测、异常处理等。培训应由具备资质的人员进行授课，并通过考核确认其掌握程度。3.持续培训：企业应根据岗位变化和法规更新，定期组织培训，确保员工掌握最新的操作规范和质量要求。培训内容应结合实际工作情况，注重实用性和可操作性。4.考核与认证：培训结束后，应进行考核，考核内容涵盖理论知识和实际操作能力。考核结果作为人员上岗和继续任职的重要依据。对于考核不合格者，应进行再培训或调整岗位。根据《规范》中关于“培训与考核”的规定，企业应建立培训记录和考核档案，确保培训的系统性和可追溯性。同时，应定期对培训效果进行评估，确保培训内容的有效性和实用性。三、人员行为规范2.3人员行为规范《规范》明确要求，人员在生产、质量控制、设备维护等各个环节中，应严格遵守操作规程，保持良好的职业行为，确保生产过程的稳定性与安全性。根据《规范》要求，人员行为规范主要包括以下内容：1.操作规范：所有人员在操作设备、使用试剂、进行检测等过程中，应严格按照操作规程执行，不得擅自更改操作步骤或使用未经批准的设备。2.清洁与消毒：在洁净区工作时，应严格遵守清洁与消毒规程，确保工作环境符合《规范》中关于洁净度的要求。人员应穿戴符合要求的防护用品，避免交叉污染。3.质量意识：人员应具备良好的质量意识，严格遵守质量控制要求，不得故意或疏忽导致质量风险。对于发现的异常情况，应及时报告并采取相应措施。4.安全与防护：人员应遵守安全操作规程，正确使用个人防护装备（PPE），如防护服、手套、口罩、护目镜等，确保自身及他人的安全。5.沟通与协作：人员之间应保持良好的沟通与协作，确保信息传递准确、及时，避免因信息不畅导致的质量问题。根据《规范》中关于“人员行为规范”的规定，企业应制定详细的人员行为准则，并定期组织培训和考核，确保员工在日常工作中严格遵守规范。应建立奖惩机制，对遵守规范的员工给予奖励，对违反规范的行为进行处罚。四、人员健康管理2.4人员健康管理《规范》明确指出，人员的健康状况直接影响药品生产质量，因此，企业应建立完善的人员健康管理机制，确保员工在健康状态下从事生产工作。根据《规范》要求，人员健康管理主要包括以下内容：1.健康检查：所有员工应定期接受健康检查，包括常规体检和职业健康检查。健康检查应由具备资质的医疗机构进行，并记录在案。2.健康档案管理：企业应建立员工健康档案，记录员工的健康状况、疾病史、过敏史等信息，确保健康信息的准确性和可追溯性。3.健康防护措施：在洁净区工作时，应采取必要的健康防护措施，如佩戴口罩、手套、护目镜等，防止因健康问题影响生产质量。4.健康预警与处理：对于患有传染病或慢性疾病人员，应根据《规范》要求及时调整岗位或暂停工作，并进行相应的健康评估和处理。5.健康培训：企业应定期组织员工进行健康知识培训，提高员工对健康防护的意识和能力。根据《规范》中关于“人员健康管理”的规定，企业应建立健康管理制度，确保员工在健康状态下从事生产工作，同时定期评估健康管理效果，确保其符合《规范》要求。人员资质、培训、行为规范和健康管理是确保生物制药质量管理规范有效实施的基础。企业应严格按照《规范》要求，建立系统、科学、规范的人员管理体系，确保药品生产的质量与安全。第3章设施与设备一、设施要求3.1设施要求根据《2025年生物制药质量管理规范》（以下简称《规范》），设施与设备的设置和管理应符合生物制品生产过程中的质量控制要求，确保生产环境、设备性能及操作流程符合GMP（良好生产规范）标准。设施应具备与生产规模相适应的物理空间，同时满足微生物控制、环境监测、设备清洁与消毒等关键要求。3.1.1生产环境要求生产环境应符合《规范》中关于洁净度、温湿度、压差、空气洁净度等级等要求。根据《规范》第5.1.1条，生物制药生产环境应达到ISO14644-1标准中的B级或C级洁净度等级，确保微生物控制的有效性。例如，无菌操作区应达到ISO14644-1B级洁净度，而一般生产区应达到ISO14644-1C级洁净度。生产环境的温湿度应严格控制在规定的范围内，以确保生物制品的稳定性。根据《规范》第5.1.2条，生产环境的温湿度应符合以下要求：无菌操作区温度应为20±2℃，相对湿度应为45±5%；一般生产区温度应为20±3℃，相对湿度应为50±5%。同时，生产环境的压差应满足不同区域之间的空气洁净度要求，确保空气流动方向正确，防止微生物污染。3.1.2设施布局与功能分区设施布局应符合《规范》第5.1.3条的要求，确保生产流程的连续性与可追溯性。生产设施应按照“洁净区—一般区—非洁净区”的原则进行功能分区，避免交叉污染。例如，无菌操作区应与一般生产区隔离，非洁净区应与洁净区隔离，以减少微生物和污染物的传播风险。3.1.3设施维护与更新设施应定期进行维护和更新，确保其处于良好运行状态。根据《规范》第5.1.4条，设施应定期进行检查、清洁和维护，确保其符合生产要求。例如，洁净区的空气过滤系统应定期更换滤芯，确保其过滤效率不低于99.97%；生产设备应定期进行校准和验证，确保其性能符合生产要求。3.1.4设施安全与应急措施设施应具备必要的安全措施，包括防火、防爆、防泄漏等。根据《规范》第5.1.5条，设施应配备必要的消防设施，如灭火器、自动报警系统等，确保在发生事故时能够及时响应。设施应具备应急处理措施，如紧急停机、隔离污染区域、人员疏散等，以降低事故对产品质量和人员安全的影响。二、设备管理3.2设备管理设备是生物制药生产过程中不可或缺的工具，其管理应遵循《规范》第6.1.1条的要求，确保设备的性能、精度和稳定性符合生产要求。设备管理应涵盖设备的采购、安装、使用、维护、校准、报废等全过程。3.2.1设备采购与验收设备采购应选择符合《规范》要求的供应商，并确保其具备相应的资质和认证。根据《规范》第6.1.2条，设备应具备完整的技术资料和操作手册，包括设备的结构图、操作规程、维护手册等。设备到货后应进行验收，包括外观检查、性能测试、功能验证等，确保其符合生产要求。3.2.2设备安装与调试设备安装应按照设计文件和操作规程进行，确保设备的安装位置、安装方式、安装精度符合要求。根据《规范》第6.1.3条，设备安装完成后应进行调试，确保其运行正常，符合生产要求。调试过程中应记录设备运行参数，确保其稳定运行。3.2.3设备使用与操作设备使用应严格按照操作规程进行，确保操作人员具备相应的培训和资质。根据《规范》第6.1.4条，操作人员应接受设备操作培训，并定期进行操作考核。设备使用过程中应记录操作日志，确保设备运行可追溯。3.2.4设备维护与校准设备应定期进行维护和校准，确保其性能稳定。根据《规范》第6.1.5条，设备应按照规定的周期进行维护，包括清洁、润滑、更换磨损部件等。设备校准应由具备资质的人员进行，确保其测量精度符合《规范》要求。例如，用于检测微生物限度的培养箱应定期进行校准，确保其检测结果的准确性。3.2.5设备报废与处置设备报废应遵循《规范》第6.1.6条的要求，确保设备的报废和处置符合环保和安全要求。设备报废前应进行评估，确认其是否还能继续使用，确保报废过程符合相关法规要求。三、设备验证与维护3.3设备验证与维护设备验证是确保设备符合生产要求的重要环节，根据《规范》第6.2.1条，设备应进行安装确认、性能确认、运行确认等验证活动，确保其符合生产要求。3.3.1设备安装确认设备安装确认应包括设备的安装位置、安装方式、安装精度等，确保设备在安装后能够正常运行。根据《规范》第6.2.2条，设备安装确认应由具备资质的人员进行，确保其符合设计要求。3.3.2设备性能确认设备性能确认应包括设备的性能指标、运行效率、稳定性等，确保设备在运行过程中能够稳定地满足生产需求。根据《规范》第6.2.3条，设备性能确认应按照规定的程序进行，包括性能测试、数据记录、分析和报告。3.3.3设备运行确认设备运行确认应包括设备的运行状态、运行参数、运行记录等，确保设备在运行过程中能够稳定地满足生产需求。根据《规范》第6.2.4条，设备运行确认应由具备资质的人员进行，确保其符合生产要求。3.3.4设备维护与校准设备维护与校准应按照规定的周期进行，确保设备的性能稳定。根据《规范》第6.2.5条，设备维护与校准应由具备资质的人员进行，确保其符合生产要求。例如，用于检测微生物限度的培养箱应定期进行校准，确保其检测结果的准确性。3.3.5设备维护记录与报告设备维护应建立完整的记录和报告，确保设备的维护过程可追溯。根据《规范》第6.2.6条，设备维护记录应包括维护时间、维护内容、维护人员、维护结果等，确保设备维护的可追溯性。四、设备清洁与消毒3.4设备清洁与消毒设备清洁与消毒是确保生物制品生产环境卫生安全的重要环节，根据《规范》第6.3.1条，设备应定期进行清洁与消毒，确保其符合生产要求。3.4.1清洁与消毒的定义与原则设备清洁与消毒是指对设备表面进行清洗和消毒，以去除污染物和微生物，确保设备的卫生条件符合生产要求。根据《规范》第6.3.2条，设备清洁与消毒应遵循“清洁—消毒—维护”的原则，确保设备在使用过程中保持良好的卫生状态。3.4.2清洁与消毒的频率与标准设备清洁与消毒的频率应根据设备的使用频率和污染风险进行确定。根据《规范》第6.3.3条，设备清洁与消毒应按照规定的频率进行，例如，无菌操作区设备应每日清洁和消毒，一般生产区设备应每周清洁和消毒。清洁与消毒的标准应符合《规范》第6.3.4条，包括使用适当的清洁剂、消毒剂和消毒方法。3.4.3清洁与消毒的记录与报告设备清洁与消毒应建立完整的记录和报告，确保清洁与消毒过程可追溯。根据《规范》第6.3.5条，设备清洁与消毒记录应包括清洁时间、清洁内容、清洁人员、消毒方法、消毒剂种类、消毒结果等，确保设备清洁与消毒的可追溯性。3.4.4清洁与消毒的验证与确认设备清洁与消毒应进行验证与确认，确保其符合生产要求。根据《规范》第6.3.6条，清洁与消毒应按照规定的程序进行，包括清洁、消毒、验证和确认。验证应包括清洁效果的检测，如使用微生物检测方法评估清洁效果，确保清洁与消毒的有效性。3.4.5清洁与消毒的人员培训与资质设备清洁与消毒应由具备资质的人员进行，确保其具备相应的专业知识和技能。根据《规范》第6.3.7条，清洁与消毒人员应接受专业培训，确保其能够正确执行清洁与消毒操作，避免因操作不当导致污染。设施与设备的管理应贯穿于生物制药生产全过程，确保设备性能、清洁与消毒符合《2025年生物制药质量管理规范》要求，从而保障生物制品的质量和安全。第4章物料与辅料一、物料管理4.1物料管理物料管理是生物制药质量管理的核心环节之一，直接关系到药品生产过程中的质量控制与风险防控。根据《2025年生物制药质量管理规范》（以下简称《规范》），物料管理应遵循“全过程控制”原则，确保物料在采购、接收、存储、发放等各环节均符合质量要求。根据《规范》要求，物料管理需建立完善的物料清单（BillofMaterials,BOM）和物料分类编码系统，确保物料信息的准确性和可追溯性。同时，物料应按照规定的批次号、生产日期、有效期等信息进行标识和记录，确保物料在生产过程中的可追溯性。据《规范》第5.3.1条，物料应按照其物理、化学、生物学特性进行分类管理，不同类别物料应分别存放，避免交叉污染。物料的储存环境应符合规定的温湿度要求，确保物料在储存期间保持稳定性和有效性。根据中国药典2025版规定，物料的储存条件应符合以下要求：-无菌物料应储存在洁净环境中，温度控制在20±2℃，相对湿度控制在45%～65%；-非无菌物料应储存在常温下，温度控制在20±5℃，相对湿度控制在45%～65%；-物料的储存期限应按照其有效期和储存条件确定，不得超过有效期。《规范》还要求物料的接收、发放及使用过程应有完整的记录，包括物料名称、规格、批号、数量、接收时间、发放时间、使用情况等信息，确保物料的可追溯性。二、辅料管理4.2辅料管理辅料是药品生产过程中所用的非活性成分，其质量直接影响药品的最终质量。根据《规范》要求，辅料的管理应与主料一样，遵循“全过程控制”原则，确保辅料在采购、接收、储存、发放等环节均符合质量要求。根据《规范》第5.3.2条，辅料应按照其物理、化学、生物学特性进行分类管理，不同类别辅料应分别存放，避免交叉污染。辅料的储存环境应与主料相同，确保辅料在储存期间保持稳定性和有效性。根据《规范》第5.3.3条，辅料的储存条件应符合以下要求：-无菌辅料应储存在洁净环境中，温度控制在20±2℃，相对湿度控制在45%～65%；-非无菌辅料应储存在常温下，温度控制在20±5℃，相对湿度控制在45%～65%；-辅料的储存期限应按照其有效期和储存条件确定，不得超过有效期。《规范》还要求辅料的接收、发放及使用过程应有完整的记录，包括辅料名称、规格、批号、数量、接收时间、发放时间、使用情况等信息，确保辅料的可追溯性。三、物料接收与发放4.3物料接收与发放物料接收与发放是确保物料质量符合要求的重要环节，直接影响药品生产的质量与安全。根据《规范》要求，物料接收与发放应遵循“先检验、后使用”的原则，确保物料在接收和发放过程中未受到污染或变质。根据《规范》第5.3.4条，物料接收应由专人负责，接收人员应检查物料的外观、包装完整性、批号、有效期、合格证明文件等信息，确认物料符合质量要求后方可接收。对于有特殊要求的物料，如无菌物料、高活性物料等，应进行严格的质量检查，确保其符合规定的质量标准。物料发放应按照规定的批次号、数量、使用时间等信息进行登记，确保物料在使用过程中可追溯。发放过程中应避免物料的交叉污染或混淆，确保物料的正确使用。根据《规范》第5.3.5条，物料的接收与发放应建立完善的记录系统，包括物料名称、规格、批号、数量、接收时间、发放时间、使用情况等信息，确保物料的可追溯性。四、物料储存与运输4.4物料储存与运输物料的储存与运输是确保物料质量稳定、有效的重要环节。根据《规范》要求，物料的储存与运输应遵循“先进先出”原则，确保物料在储存和运输过程中未发生变质或污染。根据《规范》第5.3.6条，物料的储存环境应符合以下要求：-无菌物料应储存在洁净环境中，温度控制在20±2℃，相对湿度控制在45%～65%；-非无菌物料应储存在常温下，温度控制在20±5℃，相对湿度控制在45%～65%；-物料的储存期限应按照其有效期和储存条件确定，不得超过有效期。《规范》还要求物料的储存与运输应符合以下要求：-物料的储存应按照规定的温度、湿度等条件进行，避免温湿度波动导致物料变质；-物料的运输应使用符合规定的运输工具，确保运输过程中的温度、湿度等条件稳定；-物料的运输过程中应避免阳光直射、潮湿、震动等影响物料质量的因素。根据《规范》第5.3.7条，物料的储存与运输应建立完善的记录系统，包括物料名称、规格、批号、数量、储存时间、运输时间、运输条件等信息，确保物料的可追溯性。物料管理、辅料管理、物料接收与发放、物料储存与运输等环节均应严格遵循《2025年生物制药质量管理规范》的要求，确保物料在生产过程中的质量可控、风险可控，从而保障最终药品的质量与安全。第5章产品与过程控制一、产品放行5.1产品放行在生物制药质量管理规范（GMP）中，产品放行是确保产品质量和安全的重要环节。根据2025年版《生物制品生产质量管理规范》（BPMP2025），产品放行必须基于充分的验证和评估，确保产品符合预定的质量标准和安全要求。根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求，产品放行前应完成所有必要的检验和测试，包括但不限于微生物限度、无菌检查、热原检查、溶血性检查、粒度分析、pH值检测等。产品放行还需符合产品生命周期管理的要求，确保产品在生产过程中持续符合质量标准。根据2025年版GMP，产品放行应由具备相应资质的负责人批准，且需记录放行批件（ReleaseDocument）。该批件应包含产品名称、批号、生产日期、放行日期、放行标准、检验结果、放行人员签名及批准人员签名等信息。根据2025年版GMP，企业应建立产品放行的控制措施，包括：-检验结果的审核与确认；-产品是否符合质量标准；-是否存在任何不符合规定的情况；-是否需要重新检验或返工处理。根据2025年版GMP，企业应建立产品放行的追溯系统，确保每批产品的放行记录可追溯，以便在必要时进行追溯和验证。二、产品包装与标签5.2产品包装与标签产品包装与标签是确保产品在储存、运输和使用过程中保持质量的重要保障。根据2025年版GMP，产品包装应符合以下要求：1.包装材料应符合相关法规要求，如《药品包装材料和容器注册管理办法》（2025版）；2.包装应具备防污染、防潮、防震、防压等保护功能；3.包装应符合产品储存条件，如温度、湿度等；4.包装应具备清晰的标签，标明产品名称、批号、生产日期、有效期、储存条件、使用说明等信息。根据2025年版GMP，产品标签应符合以下要求：-标签应使用中文或英文，根据产品注册要求；-标签应清晰、完整，无破损、污损；-标签应标明产品名称、规格、批号、生产日期、有效期、储存条件、使用说明等信息；-标签应符合《药品标签管理规定》（2025版）的要求。根据2025年版GMP，企业应建立产品包装的控制措施，包括：-包装材料的选择与验证；-包装过程的记录与审核；-包装后产品的检验与测试；-包装的标识与追溯系统。三、产品储存与运输5.3产品储存与运输产品储存与运输是确保产品在生产、储存、运输过程中保持质量的关键环节。根据2025年版GMP，产品储存与运输应符合以下要求：1.产品应按照规定的储存条件储存，如温度、湿度、光照等；2.产品应有明确的储存期限，不得超出有效期；3.产品应有适当的储存环境，如恒温恒湿库、低温库、冷藏库等；4.产品运输应符合运输条件，如温度控制、防震、防潮等；5.产品运输过程中应有记录，包括运输时间、运输方式、运输人员、运输设备等信息。根据2025年版GMP，企业应建立产品储存与运输的控制措施，包括：-储存条件的验证与确认；-储存环境的监控与记录；-运输过程的监控与记录；-产品运输的记录与追溯系统。根据2025年版GMP，企业应建立产品储存与运输的应急预案，以应对突发情况，如设备故障、环境异常等。四、产品检验与数据记录5.4产品检验与数据记录产品检验与数据记录是确保产品质量和安全的重要环节。根据2025年版GMP，产品检验与数据记录应符合以下要求：1.产品检验应按照规定的检验程序进行，包括但不限于微生物限度、无菌检查、热原检查、溶血性检查、粒度分析、pH值检测等；2.产品检验应由具备相应资质的人员进行，且检验结果应准确、完整；3.产品检验应有完整的记录，包括检验日期、检验人员、检验方法、检验结果、检验结论等；4.产品检验数据应按照规定的格式进行记录，确保可追溯；5.产品检验数据应按照规定的存储和管理要求进行保存，确保数据的完整性和安全性。根据2025年版GMP，企业应建立产品检验的控制措施，包括：-检验方法的验证与确认；-检验记录的审核与确认；-检验数据的存储与管理；-检验结果的报告与记录。根据2025年版GMP，企业应建立数据记录的控制措施，包括：-数据记录的格式、内容、保存期限；-数据记录的审核与确认；-数据记录的追溯系统；-数据记录的保密与安全措施。产品与过程控制是生物制药质量管理的重要组成部分，确保产品在生产、储存、运输和使用过程中保持质量与安全。企业应严格按照2025年版GMP的要求，建立完善的控制体系，确保产品符合质量标准，保障患者用药安全。第6章质量保证与质量控制一、质量保证体系6.1质量保证体系质量保证体系是确保药品、生物制品及医疗器械在生产、加工、包装、储存、运输等全过程中符合质量要求的系统性措施。2025年《中国生物制品规程》（CDE）和《药品生产质量管理规范》（GMP）的实施，进一步明确了质量保证体系的构建与运行要求。根据国家药监局发布的《2025年生物制药质量管理规范》要求，质量保证体系应涵盖药品全生命周期的质量控制，包括原料、中间产品、成品的全过程监控，并通过系统化的质量管理体系确保产品符合国家及国际标准。质量保证体系的核心要素包括：-质量目标设定：企业应根据自身产品特性、市场风险及法规要求，设定明确的质量目标，如批次合格率、不良反应发生率等。-质量文件控制：建立完善的文件管理体系，确保所有质量记录、操作规程、验证报告等文档的可追溯性。-人员培训与能力评估：定期对质量管理人员及操作人员进行培训，确保其具备必要的专业知识与操作技能。-质量回顾分析：定期对质量数据进行回顾分析，识别潜在问题并采取改进措施。根据2024年国家药监局发布的《药品生产质量管理规范》（2025版）要求，企业应建立质量风险管理体系，通过风险评估、风险控制和风险沟通，实现质量目标的持续改进。例如，2024年国家药监局通报的数据显示，2023年全国药品不良反应报告数量达120万例，其中约1.5%的药品不良反应与生产过程中的质量控制不严有关。因此，企业需通过质量保证体系的完善，降低药品不良反应发生率，提升患者用药安全。二、质量控制体系6.2质量控制体系质量控制体系是确保药品、生物制品在生产过程中符合质量标准的重要手段。2025年《生物制药质量管理规范》要求企业建立全过程质量控制机制，涵盖原料、中间品、成品的各个阶段。质量控制体系的核心内容包括：-原料控制：对原材料进行严格的质量检验，确保其符合国家相关标准。例如，生物制剂的原料应符合《生物制品注册检验规程》要求，且需通过GMP认证。-中间控制：在生产过程中对关键工艺参数进行实时监控，确保生产过程的稳定性与一致性。例如，生物培养基的灭菌温度、培养时间等参数需符合《生物制品生产质量管理规范》（BOPP）要求。-成品控制：对最终产品进行质量检测，确保其符合注册标准。例如，生物制品的纯度、活性、稳定性等指标需符合《药品注册管理办法》要求。-过程控制与验证：通过过程分析、工艺验证、稳定性试验等方式，确保生产过程的可重复性和一致性。根据2024年国家药监局发布的《药品生产质量管理规范》（2025版）要求，企业应建立全面的工艺验证体系，确保生产过程的可追溯性和可重复性。例如，生物制剂的生产工艺需通过GMP认证，并通过在线监控系统实时采集数据，确保生产过程的稳定性。2024年国家药监局发布的《关于加强生物制品质量控制的指导意见》指出，企业应建立“三线控制”体系，即原料控制、中间控制、成品控制，确保每个环节的质量符合要求。三、质量审计与监督6.3质量审计与监督质量审计与监督是确保质量保证体系有效运行的重要手段。2025年《生物制药质量管理规范》要求企业建立内部质量审计机制，定期评估质量管理体系的运行状况，并对关键环节进行监督。质量审计的主要内容包括：-内部审计：企业应定期进行内部质量审计，评估质量管理体系的运行情况，发现潜在问题并提出改进建议。-外部审计：由第三方机构进行质量审计，确保企业符合国家及国际质量标准。-质量监督：通过现场检查、抽样检验等方式，监督企业生产过程中的质量控制情况。根据2024年国家药监局发布的《药品生产质量管理规范》（2025版）要求，企业应建立质量监督机制，确保生产过程中的关键控制点得到有效控制。例如，生物制剂的生产过程需通过GMP认证，并定期进行质量回顾分析。2024年国家药监局发布的《关于加强生物制品质量监管的若干意见》指出，企业应建立质量追溯体系，确保药品可追溯、可追溯、可追溯，提升药品质量安全水平。四、质量风险管理6.4质量风险管理质量风险管理是确保药品、生物制品及医疗器械在全生命周期中安全、有效、稳定的重要环节。2025年《生物制药质量管理规范》要求企业建立全面的质量风险管理机制，通过风险识别、评估、控制和沟通，实现质量目标的持续改进。质量风险管理的主要内容包括：-风险识别：识别生产过程中可能存在的质量风险，如原料污染、工艺不稳定、设备故障等。-风险评估：评估风险的可能性和影响程度，确定风险等级。-风险控制：采取措施降低风险发生的可能性或影响，如加强原料控制、优化工艺参数、加强设备维护等。-风险沟通：与相关方（如监管部门、客户、供应商）进行风险沟通，确保信息透明。根据2024年国家药监局发布的《药品生产质量管理规范》（2025版）要求，企业应建立质量风险管理体系，确保风险控制措施的有效性。例如，生物制剂的生产过程中，需通过GMP认证，并定期进行质量回顾分析，识别潜在风险并及时控制。2024年国家药监局发布的《关于加强生物制品质量风险管理的指导意见》指出，企业应建立“风险-收益”分析机制，确保质量风险管理与产品开发、生产、使用等环节相协调。2025年生物制药质量管理规范强调质量保证体系、质量控制体系、质量审计与监督、质量风险管理的全面整合，以确保药品、生物制品及医疗器械的安全、有效和稳定。企业应通过系统化的质量管理体系，不断提升药品质量管理水平，保障公众健康和用药安全。第7章文件与记录管理一、文件管理7.1文件管理在2025年生物制药质量管理规范（BPMPP2025）中，文件管理是确保药品生产全过程可控、可追溯、可验证的重要基础。根据规范要求，文件管理应遵循“文件控制”、“文件版本控制”、“文件归档”等原则，确保所有与药品生产、质量控制、检验和放行相关的文件在有效期内、完整无缺、可追溯。根据ICHQ1A(R2)文件管理指南，文件应包括但不限于以下内容：-生产工艺规程（GMP）-质量标准（QST）-检验规程（LST）-操作规程（OP）-质量管理体系文件（QMS）-采购和供应商文件-供应商文件（如供应商资质文件、产品检验报告等）文件应按照“谁创建、谁负责、谁归档”的原则进行管理，确保文件的可追溯性。文件的版本应有明确标识，包括版本号、发布日期、修改记录等，以防止使用过时或错误版本的文件。根据ICHQ1A(R2)规定，文件应保存至其不再使用为止，且应保留至少10年。在2025年规范中，文件的保存期还应考虑药品生命周期，包括药品的生产、使用、储存、运输和废弃等阶段。7.2记录管理7.2记录管理记录管理是药品生产质量管理的重要组成部分，是确保药品质量、安全和有效性的关键手段。根据2025年生物制药质量管理规范，记录应真实、完整、准确、可追溯，并且应包括所有与药品生产、质量控制、检验和放行相关的活动。根据ICHQ1A(R2)和ICHQ15（记录管理）指南，记录应包括：-生产过程中的操作记录（如生产批次记录、设备运行记录、物料接收记录等）-检验记录（如成品检验报告、中间产品检验报告等）-质量控制记录（如质量检验数据、偏差记录等）-质量管理记录（如质量回顾会议记录、质量风险控制记录等）记录应按照“谁产生、谁负责、谁保存”的原则进行管理，确保记录的完整性和可追溯性。记录应保存至药品有效期结束后至少5年，且应保留至少10年。根据ICHQ15，记录应保存至药品停产或退出市场后至少5年，以确保其在药品生命周期结束后的合规性。在2025年规范中，记录管理还应结合数字化管理，实现电子记录的可追溯性，确保在发生问题时能够快速定位和处理。例如，通过电子记录系统，可以实现记录的实时更新、查询和审计。7.3文件控制与变更7.3文件控制与变更文件控制与变更是确保文件有效性和一致性的重要环节。根据2025年生物制药质量管理规范，文件控制应遵循“文件控制”、“文件变更”、“文件销毁”等原则，确保文件的可用性、准确性和完整性。根据ICHQ1A(R2)和ICHQ15，文件控制应包括以下内容：-文件的创建、修改、发布、批准、授权、归档和销毁-文件的版本控制，包括版本号、发布日期、修改记录等-文件的权限控制，确保只有授权人员可以访问和修改文件-文件的变更控制，包括变更的申请、评估、批准、记录和发布-文件的销毁，包括销毁的申请、批准、记录和监督根据ICHQ1A(R2)规定，文件变更应经过评估和批准，确保变更不会影响药品质量、安全和有效性。在2025年规范中，文件变更应记录在变更记录中，并由变更申请人和批准人签字确认。文件控制应建立文件控制程序，明确文件的管理流程，确保文件在生产、质量控制、检验和放行等各环节的适用性。根据ICHQ1A(R2)，文件控制程序应包括文件的创建、修改、批准、发布、归档和销毁等步骤，并应定期审核和更新。7.4文件归档与存档7.4文件归档与存档文件归档与存档是确保文件在药品生命周期结束后仍能被有效利用的重要环节。根据2025年生物制药质量管理规范，文件应按照“归档”、“存档”、“销毁”等原则进行管理，确保文件的可追溯性和可查性。根据ICHQ1A(R2)和ICHQ15，文件归档与存档应包括以下内容：-文件的归档：文件在使用后应按规定归档，确保其可追溯-文件的存档：文件应保存至其不再使用为止，且应保留至少10年-文件的销毁：文件在不再使用后应按规定销毁，确保其不被误用-文件的存档方式：文件应保存在指定的存储介质中，如纸质、电子或云存储系统根据ICHQ15，文件存档应确保文件的完整性和可追溯性，文件的存档应包括文件的编号、版本、日期、归档人、存储位置等信息。在2025年规范中，文件的存档应结合数字化管理，确保文件的可追溯性和可查询性。文件归档与存档应建立文件管理程序，明确文件的归档流程，确保文件在归档后仍能被有效利用。根据ICHQ1A(R2)，文件归档应由指定人员负责，并定期进行检查和维护。文件管理在2025年生物制药质量管理规范中具有重要地位，是确保药品质量、安全和有效性的关键环节。通过科学的文件管理，可以实现药品生产全过程的可追溯性、可验证性和可控制性，从而保障药品的安全性和有效性。第8章附录与指南一、附录A：常用术语1.1生物制药质量管理规范（BMP）指针对生物制药全过程实施的质量管理要求，涵盖研发、生产、包装、储存、运输及放行等关键环节。根据2025年发布的《生物制药质量管理规范》（以下简称《规范》），该规范强调“全过程控制”与“风险管理”，要求企业建立完善的质量管理体系，确保产品符合法定标准和用户需求。1.2GMP（GoodManufacturingPractice）指药品生产过程中，为保证药品质量而建立的一系列控制措施。《规范》明确要求GMP在生物制药中应涵盖所有生产环节，包括设备、人员、物料、过程和成品的控制，并强调“持续改进”原则，确保生产过程的稳定性和一致性。1.3质量风险管理（QMR）指通过系统化的方法识别、评估和控制产品在生产、包装、储存、运输和放行等过程中可能存在的风险。《规范》要求企业建立QMR体系，通过风险分析、风险评价和风险控制措施，确保产品在全生命周期中的安全性与有效性。1.4验证与确认（Validation&Confirmation）指在生产过程中，为确保生产工艺、设备、物料和系统符合预定用途而进行的系统性验证与确认。《规范》要求企业在实施新工艺、新设备或新物料前，必须进行充分的验证与确认，确保其符合质量标准，并具备可追溯性。1.5洁净度等级（CleanroomGrade）指在生物制药生产过程中，对环境洁净度进行分级管理的制度。根据《规范》，洁净度等级分为A、B、C、D、E五级，不同等级对应不同的洁净度要求，确保生产环境符合微生物控制标准。1.6微生物限度（MicrobialLimits）指药品中微生物数量的允许范围，用于控制产品中微生物污染的风险。《规范》规定，生物制药产品需符合特定的微生物限度标准，如无菌、菌落总数、大肠菌群等，确保产品在储存和使用过程中不会引入有害微生物。1.7稳定性试验（StabilityTesting）指对药品在规定的储存条件下，其物理、化学和生物特性随时间的变化情况的测试。《规范》要求企业进行稳定性试验，以确定药品的有效期和储存条件，确保产品在规定的储存期内保持质量稳定。1.8放行标准（ReleaseStandard）指药品在完成生产后，必须符合的最终质量标准，用于决定是否允许药品出厂。《规范》强调放行标准应基于质量控制数据，确保产品在出厂前满足所有法定和企业规定的质量要求。1.9批次（Batch）指在生产过程中连续生产的同一产品，具有唯一标识的生产批次。《规范》要求每个批次应有完整的记录和追溯系统，确保产品在全生命周期内的可追溯性。1.10质量控制（QC）指在生产过程中，通过检测和监控手段，确保产品符合质量标准的活动。《规范》强调质量控制应贯穿于整个生产流程，并通过定期检验、过程控制和最终检验等手段，确保产品质量的稳定性与一致性。二、附录B：操作规程2.1生产操作规程（SOP）指为确保生产过程的规范性和一致性，企业必须制定并执行的操作步骤。《规范》要求SOP应涵盖所有生产环节，包括设备操作、物料处理、工艺参数控制、清洁消毒等，确保生产过程的可重复性和可追溯性。2.2设备操作规程（EquipmentSO