药物合成反应-卤化反应

Chapter1卤化反应Halogenation

Reaction定义：分子中形成C-X的反应特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成其它官能团。

目的：1.制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松I₂/CaoCH₃OH/CaCl₂oCH₃C=0LOHCH₂IC=0制备具不同生理活性的含卤素有机药物HN诺氟沙星OHO₂

NCICI氯霉素HNOH卤化反应的类型一、不饱和烃的卤加成(炔、烯)二、烃类卤取代芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换HCl四、醇、酚、醚的卤置换五、羧酸的卤置换六、其它卤置换三、醛酮羰基a-

位卤置换亲电取代反应加成反应：发生在有双键或叁键的物质中。加成反应进行后，重键打开，原来重键两端的原子各连接上一

个新的基团。取代反应：有机化合物受到某类试剂的进攻，致使分子中一个基(或原子)被这

个试剂所取代的反应。亲电取代反应a.

反应底物：富电子源，给别的反应物提供

电

子

。b.

亲电试剂：缺电子化合物。c.

亲电取代反应：一个正性基团(亲电试剂)取代另一个正性基团(离去

基团)。亲核取代反应a.反应底物：中心碳原子带正电荷，缺电子。b.亲核试剂：负性基团或者能提供电子对的中

性分子。c.亲核取代反应：一个负性基团(亲核试剂)取代另一个负性基团(离去基团)。卤代反应的机理①亲电加成(不饱和烃的卤加成)②

亲电取代(芳烃、羰基α位卤取代

)③亲核取代(醇羟基、羧羟基卤置换

)④自由基反应(饱和烃、苄位等)第二节

不饱和烃的卤加成反应A.

加卤素B.

不饱和羧酸的卤IC.

加卤化氢无过氧化物CH₃CHBrCH₃CH₃CH=CH₂过氧化物

CH₃CH₂CH₂BrHX=HCl,HBr,HIMarkovnikov加

成反Markovnikov加

成第二节不饱和烃的卤加成反应

概

述

E.加硼烷(硼氢化-卤解)D.加次卤酸X₂=Cl₂,Br₂第一节不饱和烃的卤加成反应

一、不饱和烃加卤素一、不饱和烃加卤素1.X₂对烯烃的加成活性：F>CI>Br>I+F,

反应太剧烈(副产物多,C-F

稳定)CH₂=CH₂

+Br₂→

BrCH₂CH₂

Br+CI₂→CICH₂CH₂Cl+I₂→

ICH₂CH₂

I(1₂贵，一般用Nal代替发生置换反应大都为自由基反应，且为(1)

卤素对烯烃加成的两种可能的机理①桥型卤正离子②开放式碳正离子和卤素负离子的离子对形式(2)不同因素对加成机理的影响A.

烯烃上的取代基对加成的影响与预期形成的碳正离子的稳定性有关B.

不同卤素对加成的影响Cl

ClCl₂

十Br

H

H

BrBr

1.、HCH₃Br

H

Br

CH₃C.

烯烃的结构和空间障碍对立体化学的影响①无位阻的脂肪直链烯烃CH₃

Br

CH₃C₂

H₅HBrBrH②

脂

环

烃MeBrMe是BrHO√HD.

在亲核溶剂中反应的影响OHxC

C

+X2

0ROCXCXOHCORCOCRCXORCOoc一

方面：在非极性非质子性溶剂中进行

(CS₂、CF₄)增加卤化物，提高二卤代物比例。相

反

：利用一些方法可以制备β-卤代醇或衍生物OH92%2/CH₃CO₃

H/CH₃CO₂

HEt₂O8%HH₃C

C

CH₂

IOCOCH₃80%CH₃CH

CH₂

12/KOH₂COL十

H₃C

CH₂

ICH₂C

OHH

C

I制备卤醇的一些方法：A.

用N-

卤代酰胺作卤化剂，减少卤负离子。B.

添加氧化剂，使卤负离子变成卤素分子。C.用醋酸银和碘生成亲电性更强物质。HI₂/ACOAg93%E.

其

它重排反应-----针对双键上有季碳取代的烯烃制备双键上有吸电子基的烯烃(游离基历程)第一节不饱和烃的卤加成反应

一、不饱和烃加卤素2、卤素对炔加成----得反式二卤烯烃BrBr₂C-CH₃C

C-CH₃LiBrBrI、C

C-CH₂OHCH₂OH小

结

：1)亲电加成反应历程有两种，都是分两步

进行的，作为第一步都是形成带正电的中间

体(一种是碳正离子，另一种是

离

子

)

。2)由于形成的中间体的结构不同，第二步

加负性基团时，进攻的方向不一样，中间体

为翁离子时，负性基团只能从反面进攻，中

间体为碳正离子时，正反两面都可以。第一节不饱和烃的卤加成反应二、不饱和酸卤内酯反应二、不饱和酸卤内酯反应

H²0/a40oCH₂COCH₂COOH可以将不饱和羧酸转化为其它方法难以制得的内酯或半缩醛。第二节不饱和烃的卤加成反应三、不饱和烃和次卤酸(酯),N-卤代酰胺的反应三

、与不饱和烃和次卤酸(酯),N-卤代酰胺

的反应1、次卤酸及其酯为卤代剂OHHOX

一→

X

OH

OHδ

δ-a.氯气或溴素和中性或含汞盐的碱性水溶液b.

次氯酸盐在酸性条件下XAcO-Ar-CH

-CH₂

/Cl一OR遵循马氏定则：卤素加成在双键取代较少的一端。t-BuOCI/ROHEtOHC1O水

中Ar-CH=CH₂—

→→Ar-CH-CH₂70%OH

CI(有机溶剂中)

次卤酸叔丁酯ROHEtO收率较低AcOHc-OC1EtO马氏规则

：不对称烯烃与卤化氢等极性试剂进行加成时，试剂中带正电荷的部分E+

总是

加到含氢较多的双键碳原子上，试剂中带负电荷的部分

(Nu-)

总是加到含氢较少的双键碳原子上。2、N-

卤代酰胺为卤化剂①较常用的卤化剂N-卤代乙酰胺O

OH₃CC

NH

Br:NBAH₃C

C

NH

Cl:NCAN-溴代琥珀酰亚胺ON

Br

:NCSO:NBS

N

Cl②机理Ra.酸催化下，遵循马氏法则。

Xb.N-

卤代酰胺提供卤正离子，负离子来自反应溶剂。例

：

Ph-CH=CH₂

Ph-CH-CH₂OH

Br甾体烯烃难溶于水，用二氧六环作溶剂。HO●Br或用DMSO作溶剂

(Dalton反

应

)----在干燥的溶剂中能消除成α-溴酮ROHOBrO与炔的反应t-BuOCl

OAr

C

CH

—

→

Ar

C

CH₂Cl第二节

不饱和烃的卤加成反应

四、卤化氢对不饱和烃的加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应1.HX

对烯烃的加成·遵循马氏法则

(注意和前面区别):—氢加到含氢较多的双键一端，而卤素加到

取代较多的碳原子上。PhCH₂CH

CH₂

HBr

PhCH₂CH

CH₃BrBr机

理

：①离子对机理：Nu

对向产物②三分子协同反应机理：·

反马氏法则：—卤素加到含氢较多的双键一端，而氢加到取代较多的碳原子上。HBrPh-CH=CH₂Ph-CH₂CH₂Br

反

马

氏

规

则H₂O₂或

光

照问

题

：对比反应的条件有何不同?结合反应机理

加以说明。HBr●自由基机理(当存在自由基引发剂时):HBrhy

H

·

+Br

.R

工Br发生超共轭稳定CHHnBrH常用：HX气体或其饱和有机溶剂，KIH₃PO₄2.HX对炔烃的加成另：HF

和烯烃反应剧烈

需要特殊容器易生成多聚物等副产物—→

HF/Py不常应用五

、不饱和烃的硼氢化-

卤解反应·

定

义

：首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解反应转化成卤代饱和烃或卤代烯烃。CH₃CH

CH₂

BH₃

CH₃CH₂

CH₂

Br常用硼氢化试剂：B₂H₆

、BH₃/THF

、BH₃/DMS第一节不饱和烃的卤加成反应

五、硼烷的加成CH₃CH

CH₂8CH₃CHBH₂R—

BR₂CH₃CH

CH₂HXCH₃CHδ-HCH₃CHHCH₂—→δBH₂CH₂BH₂顺式硼氢化BH₃CH₃-CH=CH₂

一

(CH₃-CH₂-CH₂)₃B

Br₂/CH₃ONa

CH₃CH₂CH₂Br反马氏产物位阻效应硼氢化-卤解反应具有区域和立体选择性H25℃,2hC₆H₁₃C

CH70℃,2hH90%C₆H₁₃HC₆H₁3HC₆H₁3H第二节

烃类的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应1.

饱和脂肪烃的卤取代反应R₁+X₂→

R

R₁H

X反应条件：高温、光照或过氧化物引发第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应机理：自由基历程①碳自由基的稳定性C

C

HCcc>C

CH

>CCH>CH₃

·●②卤素活性越大，反应选择性越差HCH₃

CCH₃CH₃ONOBF₄,6hPPHF/CH₂Cl₂,r.t.○

○NOF

+BF₃→

NOBF4F例①人R

、N

XR17215S/259HO(CH₂)6

CH

CH₃OR₂CNH

十HO(CH₂)6CH₂RNHR1CH₃例②CICH₃

O

HCH₂C

CH₂C

N

C(CH₃)3BrCH₃CH₃H₃C

CCH₃BrN

C(CH₃)3OCH₂C例③hy,PhHCH₃

xCH+X₂X

→CH₃2.

不饱和烃的卤取代反应①卤代烯烃CH₂CHX由炔烃的氢卤化或硼氢化得到CH

HCX工

CCH₃②

卤

代

炔

烃Ph

C

C

H

om,

Ph

CC

Br反应条件：在强碱或者格氏试剂作用下转化为炔烃碳负离子，然后和卤素发生卤卤素-金属交换。超共轭效应：CH₂

=CH—CH₃

即H₂C——CH——Csp

³杂化轨道即

：a-C

上o电子云可部分离域到π轨道上，结果使烯烃分子更稳

定。这是一种σ,π-共轭(一种超共轭作用):C

C

CH

+×·

C

C

Cc

cc

+X₂—

一→

C

C

C

+X

·X——3.

烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应①

机

理

：X₂

hy

x

·②自由基引发剂—光照、过氧化物、偶氮二异丁腈CH₃CH₃

CH₃H₃C

CN

N

C

CH₃

H₃C

C

·

+

N₂CH₃CH₃

CH₃③卤化剂X2N-卤代酰胺

5

ROX

5

SO₂Cl₂,CuCl₂NBS

副反应最少，选择性最好。在非极性惰性溶剂中进行。C

C

CCH₃(CH₂)2

CH₂

CH

CH

CH₃

NB

.C(

O₂CH₃(CH₂)2

CH

CH

CH

CH₃Br

亚甲基比甲基易卤代与自由基稳定性有关

次

氯

酸

酐Cl₂O苄位、烯丙位上有吸电子基时-------难苄位、烯丙位上有推电子基时------易h)₂,2O/△hC₄PCS应用

：合成脂肪族羧酸Ar-CH₃3

BI₂

水解

Ar-COOH合成芳醛CHBr₂水

解CHBr₂CHOCHOCH₃4Br₂/

光第二节烃类的卤代反应

二、芳烃卤代反应(亲电取代)二

、芳烃卤代反应(亲电取代)1.机理δ

δX

X

-H+

Xσ-络合物亲电试剂形式：

a.

被极化卤素分子。b.

催化剂(路易士酸)作用下极化

的卤素分子。c.

卤化剂提供的卤素正离子。d.

其它形式。工×十FCH90%10%一般用芳香重氮盐化合物的卤置换反应2、氟化作用(激烈，条件苛刻)MeO

、

个MeOF芳香重氮盐化合物的卤置换反应

(

P39

)--------卤代芳烃制备的重要

补充①

重

氮

化ArNH₂

+NaNO₂+2HX○

○

ArN₂X0～5℃+

NaX+2H₂OHX/CuX

ArX

+

N₂反应HX/Cu→

ArX

十

N2自由基反应历程：先生成芳基自由基②Sandmeyer

反应CArN₂X③Gattermann○

ArN₂X碘代不必加入铜盐N₂

PF₆120℃OMe重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐Schiemann

反应NH₂1)NaNO₂/HCI/H₂OFOMe3、氯取代和溴取代反应①氯取代氯化剂：Cl₂

HOCI,

t-BuOCl

Cl-O-Cl,OS₂Cl2,SO₂Cl2,CH₃C-O-Cl,例：Br₂-78℃BuH₂C

一CH₃△选择性

：BrBr₂O

从OHC

COOEt

Br

,COOEtBr₂

OHCCHOBr₂等摩尔机理X-X不发生酯α位取代不影响双键CHOBr第三节羰基化合物的卤代反应

二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应3

烯胺卤化3.烯胺卤化比例略高%06

DD.VOHIDD

一HDN%6IDCHD第三节羰基化合物的卤代反应

三、羧酸α-H卤代反应三、羧酸α-H卤代反应R

CH₂-COOH—→

CH

COOHX羧酸一般转化成活性较大的酰卤、酸酐、腈

等再进行反应。饱和脂肪酸酯一般需先用强碱得β-碳负离子。对于羧酸，较实用方法是制备酰卤和卤代在同

一反应器完成

(P

或PCl₃)第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应1

与

HX反应第四节

醇、酚、醚的卤置换反应一

、醇的卤置换反应1.与

HX反应ROH*机理*活性*

副反应HXRXOH

+

H+

快

(CH₃)₃COH₂

慢

(CH₃)₃C

十十

X

快

(CH₃)₃C(CH₃)₃C(CH₃)₃C(CH₃)₃C机

理A.SN1机理：OH₂H₂O×B.SN2

机理：RCH2

OH

+

H

快

RCH₂

OH₂0X

十

RCH₂OH₂一

×

CH₂

R活性A.

氢卤酸的活性：HI>

HBr

>

HCI

>H

F原

因

：亲核取代反应一般是在质子性溶剂中进行的。体积小的

F

易于形成氢键而被溶剂

包围，故活性小；而体积大、电荷分散的

I溶剂化程度小，其亲核性最强；

Br

、C

l

居

中

。B、醇的活性烯丙型、苄基型醇≈

叔醇>

仲

醇

>

伯

醇

<

CH₃OHCH₃CH₃CH₂C

OHCH₃CH₃(CH₂)₂CH₂OHgas

HClr.t.,15minCH₃CH₃CH₂C

ClCH₃△

,4h浓HC1-ZnCl₂Lucas试剂浓HCI/ZnCl₂

CH₃(CH₂)₂CH₂

Cl例：副反应CH₃CH

CH

CH₂OHCH₃CH

CH

CH₂BrCH₃第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应2与氯化亚砜的反应2.与氯化亚砜的反应构型保持构型反转外消旋N,N-二甲基甲酰胺

(DMF)

六甲基磷酰三胺(

HMPA)活性大，选择性好选择性催化剂(兼溶剂):H₃C、NCHOH₃C3、

醇和卤化磷的反应(1)卤化剂PX3

、

PX5(2)优点活性大、重排反应较少弟四节

醇酚醚的図素直换反应一、醇的囟直换反应应3

与卤代磷反PBr₂

SNBrR

+HOPBr₂一般为构型反转物例：R

○

H+Br

P

Br₂

-HBrR

OBr第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应4与有机磷卤化物反应4.

与有机磷卤化物反应三苯膦Ph₃P+X₂→Ph₃PX₂+ROH→ROPPh₃X+HX→RX+PPh亚磷酸三苯酯Ph₃O₃PICH₃→(Ph₃O₃PCH₃X+ROH一般为构型反转物5.

与其它卤化剂选择性的卤化苄位与烯丙位-OHH₃C

HNCSCH₃SCH₃

H₃CHOH₂CH₂CCH₂OHHOH₂CH₂C第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应5与其它卤化剂Ar-C-CH₂CH₂OHClAr-C-CH₂CH₂OHOHHCH₂ClNCS·CH₃SCH₃2-氯代-3乙基苯并唑四氟硼酸盐COOMeEt₄

N+Br/CH₂Cl₂OSiR₃第四节醇酚醚的卤素置换反应

一、醇的卤置换反应4与其它卤化剂HOHOEtBP₄条件温和第四节醇酚醚的卤素置换反应

二、酚的卤置换反应二、酚的卤置换反应酚羟基活性较醇羟基小HX

、SOCl₂

效果均不满意CH₃PCl₅.or.POCl₃80~85℃,0.5h

N

OH

100℃,15minCH₃N

CI三、醚的卤置换反应R

O

R+HX→RR-X

+R-OH

小的烃基断裂成卤化物第四节醇酚醚的卤素置换反应

三、醚的卤置换反应○

工

HI

H₃PO₄

ICH₂CH₂CH₂CH₂I

oI(CH2)5IBr(CH₂)₅BrKI

H₃PO₄HBr/H₂SO4O第五节羧酸的卤置换反应

一、羧羟基卤置换反应-酰卤的制备1和卤化磷、卤化亚砜的反应第五节

羧酸的卤置换反应一、羧羟基卤置换-酰卤的制备1.和卤化磷、卤化亚砜反应*R

可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应*苯环上有供电子基>未取代>吸电子基*PCl₅>PCl₃>POCl₃,SOCl₂PXn(n=3~5

RCOXRCOOHPCl5

活性大，适用于具有吸电子基的芳酸或芳香多元酸的反应。or

SOCl₂NO₂COOHPClNO₂COClCOClCOOHCOClSOCl₂ArCH₂COOHArCH₂COCl

PCl₃CH₂-COOHCIOCCH₂CH₂-COClCH₂-COOH常用试剂，对双键、酯基等官能团影响少很少用在羧酸卤化，与活性大的羧酸盐反应SOCl₂

ArCH=CH-COClArCH=CH-COOH第五节

羧酸的卤置换反应

一、羧羟基卤置换-酰卤的制备2和草酰氯(有机酰氯)反应2和草酰氯(有机酰氯)反应无水草酸+

PCl₅提供中性反应条件，适合于对酸敏感的官能团反应条件温和，不影响不饱和键和张力桥环COOHCOCl—0第五节羧酸的卤置换反应

一、羧羟基卤置换-酰卤的制备3和其它卤化剂的反应3.和其它卤化剂的反应Cl、O