生物大分子药物的黏膜组织递送进展

生物大分子药物的黏膜组织递送进展演讲人生物大分子药物的黏膜组织递送进展作为长期从事生物大分子药物递送系统研究的科研工作者，我深刻体会到黏膜组织递送在这一领域的重要性。生物大分子药物（如蛋白质、多肽、抗体、核酸等）因其高特异性和低毒性，已成为现代治疗的重要手段，但传统注射给药带来的患者依从性差、局部浓度不足等问题，始终限制其临床应用潜力。黏膜组织（包括胃肠道、呼吸道、鼻黏膜、口腔黏膜、眼部及生殖道黏膜等）作为药物吸收的重要门户，其丰富的血管网络和免疫活性为生物大分子药物的递送提供了独特优势。然而，黏膜固有的物理屏障、酶屏障、清除机制及免疫原性，使得高效、安全的黏膜递送系统设计成为领域内的核心挑战。近年来，随着材料科学、分子生物学和药剂学的交叉融合，生物大分子药物的黏膜递送取得了显著进展，本文将从黏膜屏障机制、递送策略、典型案例及未来方向等方面，系统阐述这一领域的发展动态。01黏膜组织的生理屏障与递送挑战1黏膜组织的基本结构与功能概述黏膜组织是覆盖于人体与外界相通腔道（如消化道、呼吸道、泌尿生殖道等）的连续性薄膜，其核心功能是构成机体第一道防线，同时参与物质吸收、分泌和免疫调节。不同黏膜部位的结构差异显著，决定了递送策略的特异性：-胃肠道黏膜：由单层柱状上皮细胞、紧密连接、黏液层（主要由黏蛋白MUC2构成）和固有层免疫细胞组成，pH从胃部的1-3逐渐升高至肠部的7.4，同时存在胃蛋白酶、胰蛋白酶等多种水解酶。-呼吸道黏膜：假复层纤毛柱状上皮表面覆盖黏液-纤毛清除系统（MCC），黏液层（含黏蛋白MUC5AC）可包裹并清除外来颗粒，肺泡上皮则由I型和II型细胞构成，具有气体交换和物质转运功能。1黏膜组织的基本结构与功能概述1-鼻黏膜：上皮为假复层柱状上皮，富含毛细血管和淋巴管，嗅区上皮可通过嗅神经直接进入中枢神经系统，但酶活性较高（如氨基肽酶）。2-口腔黏膜：颊黏膜和舌下黏膜为非角化复层鳞状上皮，角质层薄，血管丰富，但唾液分泌量大（约1-1.5L/d）且含淀粉酶、溶菌酶等。3-眼部黏膜：角膜为无血管的复层鳞状上皮，泪液持续分泌（约1.6μL/min）可稀释药物，结膜杯状细胞分泌的黏蛋白构成黏液屏障。4-生殖道黏膜：阴道黏膜为复层鳞状上皮，pH受激素影响（3.8-4.5duringreproductiveage），宫颈黏液富含黏蛋白，可阻挡病原体和大分子物质。1黏膜组织的基本结构与功能概述这些结构差异共同决定了生物大分子药物在不同黏膜部位递送时的关键障碍：物理屏障（紧密连接、黏液层）、酶屏障（水解酶降解）、清除机制（纤毛清除、唾液冲洗）及免疫原性（黏膜免疫系统对异源物质的识别与清除）。2生物大分子药物黏膜递送的核心障碍生物大分子药物（分子量通常>1kDa）的黏膜递送面临多重挑战，其本质是“药物特性”与“黏膜屏障”之间的矛盾：-物理屏障：黏膜上皮细胞间的紧密连接（TJ）构成旁细胞途径的屏障，大分子物质难以通过；黏液层（厚度50-200μm）的网格结构可阻碍纳米颗粒的扩散，例如肠道黏液孔隙尺寸约50-200nm，而大多数纳米颗粒（>200nm）易被黏液捕获。-酶屏障：黏膜表面和上皮细胞内存在多种水解酶（如胃蛋白酶、胰蛋白酶、氨基肽酶、核酸酶等），可降解蛋白质、多肽和核酸药物，例如胰岛素在胃肠道中可被完全降解，口服生物利用度<1%。2生物大分子药物黏膜递送的核心障碍-清除机制：呼吸道黏液-纤毛清除系统可在数小时内清除90%以上的颗粒物；口腔和眼部的唾液、泪液分泌可快速稀释药物，导致局部滞留时间缩短。12此外，生物大分子药物自身的理化性质（如亲水性、分子量、电荷）也显著影响黏膜递送效果：亲水性药物难以跨膜转运，带负电荷的药物易与带正电荷的黏膜细胞（如肠上皮细胞）静电排斥，而大分子则难以通过细胞旁路途径。3-免疫原性：生物大分子药物（尤其外源蛋白和核酸）可能被黏膜相关淋巴组织（MALT）中的抗原呈递细胞识别，引发免疫应答，产生中和抗体或过敏反应，影响长期疗效。3黏膜递送的评价体系为系统评估生物大分子药物黏膜递送系统的性能，需建立多维度评价体系：-体外评价：-黏膜屏障模型：Caco-2细胞单层模型（模拟肠上皮）、Calu-3细胞模型（模拟呼吸道上皮）、HET-CAM模型（评估眼刺激性）等，用于研究药物渗透性、细胞毒性和机制。-黏液-药物相互作用：黏液扩散实验（如荧光标记纳米颗粒在离体黏液中的扩散系数）、黏液吸附实验（ELISA测定黏蛋白对纳米颗粒的吸附率）。-酶稳定性实验：模拟胃肠液、鼻黏膜液等生物体液中的药物降解速率（HPLC、SDS分析）。-体内评价：3黏膜递送的评价体系-药代动力学（PK）：测定给药后不同时间点的血药浓度、组织分布（如肠道、肺、鼻黏膜），计算生物利用度（如口服胰岛素的生物利用度=（AUC口服×Dose静脉）/（AUC静脉×Dose口服）×100%）。-药效动力学（PD）：通过生理指标（如血糖、炎症因子水平）或病理模型（如糖尿病大鼠、哮喘小鼠）评估药物疗效。-安全性评价：黏膜刺激性实验（如兔眼结膜充血评分）、全身毒性实验（肝肾功能、血常规）、免疫原性实验（抗体滴度测定）。这一评价体系为递送系统的优化提供了科学依据，是推动技术转化的关键环节。3黏膜递送的评价体系2胃肠道黏膜递送：从“首过效应”到“精准释放”胃肠道黏膜是生物大分子药物口服递送的主要靶点，但其严苛的屏障环境（低pH、高酶活性、黏液层、紧密连接）使得口服生物利用度极低。近年来，通过载体设计、屏障调控和靶向策略，胃肠道递送取得了重要突破，尤其在胰岛素、GLP-1等多肽药物领域。1胃肠道黏膜的屏障特性再认识胃肠道递送的核心障碍在于其“时空异质性”屏障：-胃部屏障：pH1-3的强酸性环境可导致多肽药物变性（如胰岛素在胃酸中半衰期<10min），胃蛋白酶可切断肽链中的芳香族氨基酸残基（如Phe、Tyr）。-肠道屏障：十二指肠至结肠的pH逐渐升高（6-7.4），但胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等可进一步降解多肽；回盲部以上的黏液层较薄（约50μm），而结肠黏液层较厚（约200μm）且更致密；上皮细胞间的紧密连接（由occludin、claudin、ZO蛋白构成）限制了大分子物质的旁细胞转运。-肝脏首过效应：药物经肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，被肝细胞代谢（如细胞色素P450酶系），导致生物利用度进一步降低（如口服利伐沙班生物利用度仅80%，而部分大分子药物<5%）。针对这些特性，递送策略需实现“酸保护-酶抵抗-黏液穿透-靶向释放”的多重功能。2胃肠道递送的关键策略2.1纳米载体系统：材料选择与结构优化纳米载体通过包载药物，可有效保护其免受酶降解，并通过调控粒径、表面性质实现黏膜穿透和靶向释放。目前研究热点包括：-天然高分子纳米粒：壳聚糖（CS）及其衍生物（如羧甲基壳聚糖、硫醇化壳聚糖）因正电性可与带负电的黏膜细胞静电吸附，打开紧密连接，同时具有生物黏附性和酶降解性。例如，壳聚糖-聚乳酸羟基乙酸共聚物（CS-PLGA）纳米粒包载胰岛素，大鼠口服生物利用度可达8.5%，较溶液剂提高12倍。-合成高分子纳米粒：PLGA因其良好的生物相容性和可控降解性（降解速率可通过分子量和LA/GA比例调节）被广泛应用，但疏水性易导致蛋白吸附（“蛋白冠”形成）。通过表面修饰（如PEG化）可减少蛋白吸附，延长循环时间；例如，PEG-PLGA纳米粒包载GLP-1类似物，口服生物利用度达12%，作用时间延长至24h。2胃肠道递送的关键策略2.1纳米载体系统：材料选择与结构优化-脂质基纳米粒：固体脂质纳米粒（SLN）和纳米结构脂质载体（NLC）以固态脂质为载体，可避免传统脂质体（含液态脂质）的药物泄漏问题；例如，含十八酸的SLN包载胰岛素，体外释放可维持24h，大鼠口服生物利用度达6.2%。01-无机纳米粒：介孔二氧化硅（MSNs）具有高比表面积和可调控孔径，可负载大分子药物；表面修饰聚乙烯亚胺（PEI）可增强细胞摄取，但细胞毒性需关注。02复合载体设计是近年趋势，如“壳聚糖-PLGA-叶酸”三层纳米粒：壳聚糖层提供黏膜黏附和紧密连接开放，PLGA层实现药物缓释，叶酸靶向回肠上皮叶酸受体（高表达于吸收期），提高药物摄取效率。032胃肠道递送的关键策略2.2生物黏附与滞留增强技术延长药物在胃肠道的滞留时间是提高生物利用度的关键，主要通过以下方式实现：-天然黏附材料：壳聚糖、海藻酸钠、卡波姆等可通过氢键、范德华力与黏膜黏蛋白结合，形成“药物-黏附材料-黏膜”复合物，延缓清除。例如，海藻酸钠-壳聚糖微球包载胰岛素，可在胃部膨胀形成凝胶屏障，延缓药物释放，滞留时间延长至6-8h。-pH响应型凝胶：聚丙烯酸（PAA）、聚丙烯酰胺（PAMAM）等可在特定pH环境下溶胀/收缩，实现定点释放。例如，EudragitL100（肠溶材料）包衣的胰岛素微丸，可在小肠pH>6时溶解，避免胃酸降解。-胃滞留系统：高密度载体（如磁纳米粒）、膨胀型系统（如羟丙甲纤维素HPMC）和漂浮型系统（如含碳酸氢钠的凝胶）可滞留于胃部，延长释放时间。例如，HPMC/壳聚糖复合漂浮片载胰岛素，犬模型中滞留时间>4h，生物利用度达5.8%。2胃肠道递送的关键策略2.3穿透增强剂的合理应用穿透增强剂（PEs）可暂时打开上皮屏障，促进药物吸收，但需平衡“促渗”与“安全性”：-化学类PEs：胆酸盐（如牛磺胆酸钠）、EDTA（螯合钙离子，破坏紧密连接）、表面活性剂（如吐温80）等可降低黏液黏度或打开紧密连接，但长期使用可能损伤黏膜。例如，0.5%EDTA与胰岛素联用，大鼠口服生物利用度从1.2%提升至4.5%，但肠黏膜病理显示轻度炎症。-肽类PEs：细胞穿透肽（CPPs，如TAT、penetratin）和黏膜穿透肽（MPPs，如transportan）可通过静电吸附或内吞作用促进细胞摄取，免疫原性较低。例如，TAT修饰的PLGA纳米粒包载胰岛素，Caco-2细胞摄取效率提高3.2倍。2胃肠道递送的关键策略2.3穿透增强剂的合理应用-天然PEs：冰片、薄荷油等中药成分可通过调节细胞膜流动性促进吸收，且毒性较低。例如，冰素（5%w/w）与胰岛素纳米粒联用，大鼠生物利用度达7.1%，未见明显黏膜损伤。2胃肠道递送的关键策略2.4前药策略与结构修饰通过化学修饰改变药物理化性质，可提高黏膜渗透性：-酯类修饰：将多肽药物的羧基或氨基酯化，增加脂溶性，促进跨膜转运，后在体内酯酶水解释放活性药物。例如，胰岛素的B29位N-棕榈酰化，可提高其通过肠上皮的能力，口服生物利用度达3.8%。-氨基酸修饰：引入亲脂性氨基酸（如苯丙氨酸、亮氨酸）可增强与细胞膜的相互作用。例如，GLP-1类似物司美格鲁肽的C18侧链修饰，可与人血清白蛋白结合，延长半衰期，口服生物利用度约1%（较未修饰提高10倍）。-PEG化：聚乙二醇（PEG）修饰可增加药物水溶性和稳定性，减少肾脏清除，但可能降低受体结合活性，需优化修饰位点和分子量（通常20-40kDa）。例如，PEG化干扰素α-2b，鼻黏膜递送生物利用度达30%，较未修饰提高2.5倍。3典型案例分析：胰岛素口服递送的突破与局限胰岛素是口服递送研究的“金标准”，其分子量5.8kDa，等电点5.4，易在胃肠道降解，口服生物利用度<1%。近年来，多个递送系统进入临床研究：-EmisphereTechnologies的Eligen®技术：利用SNAC（N-[8-[2-羟基苯甲酰基]氨基]辛酸）作为载体，与胰岛素形成复合物，可暂时打开胃上皮紧密连接，促进胰岛素吸收。II期临床显示，餐前口服口服胰岛素（与SNAC联用），餐后血糖较安慰剂组降低40%，但生物利用度仅0.8%，且部分患者出现轻度胃部不适。-OramedPharmaceuticals的ORMD-0801：采用肠溶胶囊和肠道吸收增强剂，III期临床显示，口服胰岛素（8mg）与餐后血糖控制效果优于安慰剂，但生物利用度约1.2%，需进一步优化载体以提高剂量效率。3典型案例分析：胰岛素口服递送的突破与局限-Moderna的mRNA胰岛素口服纳米粒：利用脂质纳米粒（LNP）包载mRNA，可在肠道上皮细胞内表达胰岛素，临床前研究显示，糖尿病大鼠单次给药后血糖维持正常72h，生物利用度约5%，为胰岛素口服递送提供了新思路。局限与展望：当前胰岛素口服递送仍面临生物利用度低、个体差异大、长期安全性等问题，未来需结合智能响应材料（如葡萄糖响应型载体）、个体化黏膜屏障调控（如基于患者代谢状态的载体设计）等策略，实现“按需释放”和高效递送。3呼吸道黏膜递送：直击“深部沉积”与“细胞内递送”呼吸道黏膜（包括鼻腔、气管、支气管、肺泡）是生物大分子药物递送的理想靶点，因其表面积大（约70m²）、血流丰富、避免首过效应，且可通过吸入装置实现局部或全身递送。近年来，在哮喘、COPD、囊性纤维化及传染病（如COVID-19）治疗中，呼吸道递送展现出独特优势。1呼吸道黏膜的独特屏障呼吸道递送的核心障碍在于“黏液-纤毛清除系统（MCC）”和“肺泡巨噬细胞吞噬作用”：-黏液层屏障：呼吸道表面覆盖两层黏液（外层黏液层，厚度5-50μm，含黏蛋白MUC5AC；内层周质层，厚度1-2μm，允许颗粒物接触上皮细胞），黏蛋白的负电荷和网格结构可捕获带正电或粒径>500nm的颗粒物，例如，未修饰的PLGA纳米粒在肺黏液中的扩散系数仅为水中的1/1000。-纤毛清除：气管和支气管上皮纤毛以10-20Hz频率摆动，可推动黏液层向咽部移动，最终被吞咽或咳出，清除半衰期约2-8h，颗粒物需在清除前完成吸收。-肺泡巨噬细胞：肺泡巨噬细胞可吞噬粒径>1μm的颗粒物，导致药物被内溶酶体降解，例如，未修饰的脂质体在肺部的摄取中，巨噬细胞吞噬占比>70%。1呼吸道黏膜的独特屏障此外，吸入装置的粒径控制（理想粒径1-5μm，可沉积于肺泡；5-10μm沉积于气管；>10μm沉积于口咽）也是递送效率的关键因素。2呼吸道递送的创新载体2.1吸入制剂的技术革新吸入装置的性能直接影响药物肺部沉积率，目前已发展出三代技术：-压力定量气雾剂（pMDI）：利用抛射剂（如HFA-134a）将药物喷成气溶胶，粒径依赖抛射剂性质和阀门设计，沉积率约10-20%，但需患者协调吸气动作，易受使用技巧影响。-干粉吸入剂（DPI）：将药物与载体（如乳糖、甘露醇）混合，通过患者吸气气流分散成气溶胶，无抛射剂，稳定性好，沉积率可达15-30%，代表产品如阿斯利康的Symbicort（布地奈德/福莫特罗DPI）。-雾化器（Nebulizer）：利用超声或气流将溶液药物雾化，粒径可控（1-5μm），适用于重症患者（如哮喘急性发作），但治疗时间长（10-20min），药物浪费多（沉积率仅5-10%）。2呼吸道递送的创新载体2.1吸入制剂的技术革新新型装置如“软雾吸入剂”（SMI，如勃林格殷格翰的SpirivaRespimat）可缓慢产生低速气雾胶，减少口咽沉积，肺部沉积率达40%以上，为生物大分子药物递送提供了更高效的工具。2呼吸道递送的创新载体2.2纳米粒的“黏液逃逸”与细胞靶向为克服黏液和巨噬细胞屏障，纳米粒需具备“小粒径（<100nm）、中性表面电荷、低蛋白吸附”特性：-表面修饰减少黏液捕获：PEG化（PEG分子量2-5kDa）可形成“亲水冠层”，降低纳米粒与黏蛋白的相互作用；例如，PEG修饰的SLN包载胰岛素，肺黏液扩散系数较未修饰提高50倍。-巨噬细胞逃逸策略：表面修饰“隐形分子”（如CD47肽，可结合巨噬细胞“不要吃我”信号）或利用pH响应材料（如聚β-氨基酯，在巨噬细胞内酸性环境溶解释放药物），减少吞噬作用。例如，CD47修饰的PLGA纳米粒包载抗TNF-α抗体，肺部巨噬细胞摄取率降低60%，炎症因子水平下降50%。2呼吸道递送的创新载体2.2纳米粒的“黏液逃逸”与细胞靶向-肺泡上皮靶向：利用配体-受体介导的主动靶向，如转铁蛋白（靶向肺泡上皮转铁蛋白受体）、凝集素（靶向甘露糖受体），可提高细胞摄取效率。例如，转铁蛋白修饰的LNP包载siRNA，肺泡上皮细胞摄取效率提高4倍，基因沉默效率达70%。2呼吸道递送的创新载体2.3基因类大分子的递送挑战mRNA、siRNA等核酸大分子因易被核酸酶降解且难以跨膜，呼吸道递送面临更大挑战，但LNP技术的突破为其提供了可能：-LNP的肺内递送：可电离脂质（如DLin-MC3-DMA）在酸性pH（如肺泡表面液体，pH6.9）带正电，可与细胞膜融合，促进核酸释放；例如，辉瑞/BioNTech的COVID-19mRNA疫苗（BNT162b2）采用LNP包载，通过肌肉注射递送，但其肺部递送研究显示，单次雾化给药后，肺内mRNA表达水平可持续7天，可有效清除流感病毒。-非病毒载体的优化：树枝状大分子（如PAMAM）、阳离子聚合物（如PEI）可通过静电作用结合核酸，但细胞毒性较高；通过引入可降解酯键（如聚β-氨基酯）或靶向配体，可提高安全性。例如，聚β-氨基酯-PEG纳米粒包载siRNA，雾化给药后，COPD模型大鼠的炎症因子（IL-6、TNF-α）水平降低60%，且无明显肺毒性。3临床转化实践：COVID-19mRNA疫苗的启示COVID-19mRNA疫苗（如BNT162b2、mRNA-1273）的成功，证明了呼吸道递送（尤其是肌肉注射后抗原呈递至呼吸道黏膜）的有效性，但直接呼吸道递送的研究也取得进展：12-TranslateBio的mRNA递送系统：利用脂质聚合物纳米粒（LPN）包囊mRNA，治疗囊性纤维化（CF），I期临床显示，雾化给药后，CF患者肺部CFTR蛋白表达恢复至正常水平的40%，且安全性良好。3-ArcturusTherapeutics的LUNAR®技术：自复制mRNA（repRNA）包裹于LNP中，通过雾化吸入递送，I期临床显示，健康志愿者单次给药后，肺内抗原表达可持续14天，中和抗体滴度与肌肉注射相当，且局部黏膜IgA水平显著升高。3临床转化实践：COVID-19mRNA疫苗的启示启示：呼吸道递送基因类大分子需解决“核酸稳定性”“细胞内释放”“长期表达安全性”等问题，而LNP技术的可设计性（如调控脂质组成、PEG分子量）为优化递送效率提供了可能；此外，局部递送可避免全身暴露，减少不良反应，是未来核酸药物递送的重要方向。4鼻黏膜与口腔黏膜递送：“快捷通道”的构建与优化鼻黏膜和口腔黏膜因血管丰富、避免首过效应、患者依从性高，成为生物大分子药物全身递送的“快捷通道”，尤其在疫苗、多肽药物领域应用广泛。1鼻黏膜递送：血管丰富与首过规避1.1鼻用纳米载体的设计鼻黏膜上皮为假复层柱状上皮，细胞间隙宽（约10-20nm），血管密集（表面积150-200cm²），药物吸收后直接进入体循环，首过效应<10%，是理想的全身递送部位：-壳聚基纳米粒：壳聚糖的正电性可与鼻黏膜负电荷细胞膜静电吸附，打开紧密连接，同时具有生物黏附性，延长滞留时间。例如，壳聚糖-海藻酸盐复合纳米粒包载胰岛素，大鼠鼻黏膜给药后，生物利用度达25%，血糖降低持续6h。-白蛋白纳米粒：人血清白蛋白（HSA）或牛血清白蛋白（BSA）具有生物相容性和靶向性（可鼻黏膜细胞表面gp60受体），例如，BSA纳米粒包载GLP-1，生物利用度达18%，较溶液剂提高3倍。1231鼻黏膜递送：血管丰富与首过规避1.1鼻用纳米载体的设计-脂质体：传统脂质体易被鼻黏膜纤毛清除，通过表面修饰（如胆固醇增强稳定性，PEG延长滞留）可提高递送效率。例如，胆固醇修饰的脂质体包载降钙素，生物利用度达30%，作用时间>8h。1鼻黏膜递送：血管丰富与首过规避1.2吸收促进剂的安全应用鼻黏膜递送中，吸收促进剂需平衡“促渗效率”与“黏膜毒性”：-环糊精类：羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）可形成药物-环糊精包合物，提高药物溶解性和渗透性，且毒性较低。例如，HP-β-CD与胰岛素联用，生物利用度达12%，但长期使用可能导致鼻黏膜纤毛摆动频率降低（CFR）。-胆酸盐类：牛磺胆酸钠（TC）可溶解黏膜上皮细胞膜脂质，促进药物转运，但刺激性较强，需控制浓度（<1%）。例如，0.5%TC与胰岛素鼻喷雾联用，临床研究显示，健康志愿者血糖降低峰值达40%，但10%受试者出现轻度鼻黏膜充血。-生物来源促进剂：壳聚糖本身即具有促进吸收和黏膜保护作用，其衍生物（如硫醇化壳聚糖）可通过二硫键与黏蛋白交联，进一步增强黏附和促渗效果。例如，硫醇化壳聚糖包载胰岛素，生物利用度达35%，且鼻黏膜病理显示无损伤。1鼻黏膜递送：血管丰富与首过规避1.2吸收促进剂的安全应用4.2口腔黏膜递送：无首过与患者依从性口腔黏膜（颊黏膜、舌下黏膜）为非角化复层鳞状上皮，角质层薄（约20-50μm），血管丰富，药物吸收后经颈静脉直接进入体循环，首过效应几乎为零，且患者可自行给药，依从性高：-生物黏附片剂：羟丙甲纤维素（HPMC）、卡波姆等材料可形成凝胶层，黏附于颊黏膜，缓慢释放药物。例如，卡波姆-HPMC复合片载胰岛素，颊黏膜给药后，糖尿病大鼠生物利用度达15%，血糖降低持续4h。-纳米粒-原位凝胶系统：纳米粒（如SLN、NLC）分散在温敏型凝胶（如泊洛沙姆407）中，给药后凝胶在口腔温度（约37℃）下形成凝胶态，延长滞留时间，同时纳米粒促进药物渗透。例如，泊洛沙姆407/SLN复合凝胶载胰岛素，生物利用度达20%，且口感良好。1鼻黏膜递送：血管丰富与首过规避1.2吸收促进剂的安全应用-细胞穿透肽协同递送：TAT、penetratin等CPPs可穿过细胞膜，与纳米粒联用可提高细胞摄取效率。例如，TAT修饰的PLGA纳米粒包载GLP-1，颊黏膜给药后，生物利用度达12%，较未修饰提高2倍。4.3现有产品与新兴技术：从芬太尼舌下片到多肽鼻喷雾剂的转化启示-舌下含片：阿斯利康的Lonsurf（曲氟尿苷替匹嘧啶，抗肿瘤药）和Pfizer的Subsys（芬太尼，镇痛药）已上市，舌下给药生物利用度较口服提高3-5倍，证明口腔黏膜递送的可行性。-鼻喷雾剂：Mylan的Apretude（卡博特韦，长效HIV预防药）鼻喷雾剂于2021年获FDA批准，每月给药一次，生物利用度达70%，为多肽药物的鼻黏膜递送提