瘢痕疙瘩分子机制与靶向治疗新策略

瘢痕疙瘩分子机制与靶向治疗新策略演讲人瘢痕疙瘩分子机制与靶向治疗新策略01瘢痕疙瘩的靶向治疗新策略：从机制到临床的转化02瘢痕疙瘩的分子机制：多维度交互网络的复杂调控03总结与展望：多靶点协同干预的未来方向04目录01瘢痕疙瘩分子机制与靶向治疗新策略瘢痕疙瘩分子机制与靶向治疗新策略作为长期致力于皮肤创伤修复与纤维化疾病研究的临床工作者，我深知瘢痕疙瘩（keloid）这一疾病给患者带来的不仅是外观的困扰，更是反复发作的瘙痒、疼痛及功能受限的长期折磨。不同于普通增生性瘢痕，瘢痕疙瘩以肿瘤样侵袭性生长、高复发率（术后复发率高达50%-70%）及对传统治疗抵抗为特征，其发病机制复杂，至今尚未完全阐明。近年来，随着分子生物学与精准医学的发展，我们对瘢痕疙瘩的发病机制有了更深入的认识，并在此基础上探索出一系列靶向治疗新策略。本文将结合前沿研究进展与个人临床观察，系统阐述瘢痕疙瘩的分子机制及靶向治疗的研究现状与未来方向。02瘢痕疙瘩的分子机制：多维度交互网络的复杂调控瘢痕疙瘩的分子机制：多维度交互网络的复杂调控瘢痕疙瘩的形成本质上是皮肤创伤后修复过程失控的结果，涉及成纤维细胞异常活化、细胞信号通路紊乱、细胞外基质（ECM）代谢失衡、免疫微环境异常及遗传表观遗传调控等多个维度。这些因素并非独立作用，而是通过复杂的交互网络共同驱动瘢痕疙瘩的病理进程。核心效应细胞：成纤维细胞的异常活化与表型转化成纤维细胞是瘢痕疙瘩ECM的主要合成细胞，其异常活化是瘢痕疙瘩形成的关键环节。在正常创伤修复中，成纤维细胞在完成修复后通过凋亡或转化为静息状态维持组织稳态；而在瘢痕疙瘩中，成纤维细胞呈现“永生化”特征，表现为过度增殖、凋亡抵抗及肌成纤维细胞（myofibroblast，MFB）表型持续激活。核心效应细胞：成纤维细胞的异常活化与表型转化过度增殖与细胞周期调控紊乱瘢痕疙瘩成纤维细胞（keloidfibroblasts,KFs）的增殖速度显著高于正常皮肤成纤维细胞（normalskinfibroblasts,NFs），其细胞周期进程异常加速。研究发现，KFs中cyclinD1、cyclinE等细胞周期蛋白高表达，而p16INK4a、p21等cyclin依赖性激酶抑制因子（CKIs）表达降低，导致G1/S期检查点失控。此外，KFs的端粒酶活性升高，端粒长度维持，使其获得类似干细胞的无限增殖潜能。我们在体外实验中观察到，即使传代培养20代以上，KFs仍保持旺盛的增殖能力，而NFs在传代10代后即出现增殖停滞，这一现象为“永生化”假说提供了直接证据。核心效应细胞：成纤维细胞的异常活化与表型转化凋亡抵抗与抗凋亡通路异常1正常修复后期，过量成纤维细胞通过凋亡清除以避免瘢痕过度形成；而KFs对凋亡刺激（如血清饥饿、化疗药物）表现出显著抵抗。其机制涉及：2-Bcl-2/Bax比值升高：Bcl-2作为抗凋亡蛋白，在KFs中表达上调，而促凋亡蛋白Bax表达降低，抑制线粒体凋亡通路的激活；3-Caspase家族活性受抑：Caspase-3、Caspase-9等关键凋亡执行分子前体无法有效活化，凋亡信号传导中断；4-生存信号通路持续激活：如PI3K/Akt通路的磷酸化水平升高，通过抑制Bad、FoxO等促凋亡分子增强细胞存活能力。核心效应细胞：成纤维细胞的异常活化与表型转化肌成纤维细胞表型持续激活MFB是ECM收缩和瘢痕形成的主要效应细胞，其标志性特征是α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）在细胞骨架中大量表达并形成应力纤维。在瘢痕疙瘩中，MFB不仅数量增多，且活化状态持续存在，无法正常转化为静息成纤维细胞。这一转化过程受TGF-β1、PDGF等细胞因子调控，其中TGF-β1/Smad通路是核心驱动因素（后文详述）。值得注意的是，我们通过免疫组化发现，瘢痕疙瘩组织中α-SMA阳性细胞比例显著高于正常皮肤及普通瘢痕，且其分布呈“浸润性”特征，提示MFB的持续活化是瘢痕疙瘩侵袭性生长的关键基础。信号通路紊乱：核心调控网络的异常激活瘢痕疙瘩中成纤维细胞的异常表型是多种信号通路交叉对话的结果，其中TGF-β/Smad、JAK/STAT、Wnt/β-catenin等通路异常激活被认为是驱动纤维化的“核心引擎”。1.TGF-β/Smad通路：纤维化的“总开关”转化生长因子-β（TGF-β）是已知的最强促纤维化细胞因子，其亚型TGF-β1在瘢痕疙瘩中高表达，通过激活Smad依赖性和非依赖性通路调控纤维化进程。-Smad依赖性通路：TGF-β1与细胞表面II型受体（TβRII）结合，招募并磷酸化I型受体（TβRI），后者进一步磷酸化Smad2/3，磷酸化Smad2/3与Smad4形成复合物，入核后结合到靶基因（如COL1A1、COL3A1、α-SMA）启动子区域，促进ECM合成及MFB分化。研究显示，瘢痕疙瘩组织中p-Smad2/3表达水平显著升高，且与瘢痕硬度呈正相关；信号通路紊乱：核心调控网络的异常激活-Smad非依赖性通路：TGF-β1可通过激活MAPK（ERK1/2、p38、JNK）、PI3K/Akt等通路，间接调控细胞增殖、凋亡及ECM代谢。例如，ERK1/2通路的激活可增强cyclinD1表达，促进KFs增殖；p38通路的激活则诱导MMPs表达，但瘢痕疙瘩中TIMPs的过度表达抵消了MMPs的降解作用（后文详述）。信号通路紊乱：核心调控网络的异常激活JAK/STAT通路：炎症与纤维化的“桥梁”Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路是介导细胞因子（如IL-6、IL-11）信号的核心通路，在瘢痕疙瘩的免疫微环境异常与纤维化进程中发挥关键作用。-瘢痕疙瘩患者血清及组织中IL-6、IL-11等炎症因子水平显著升高，这些因子与膜受体结合后，激活JAK1/2/3，进而磷酸化STAT3（主要是Tyr705位点）；-磷酸化STAT3（p-STAT3）形成二聚体入核，促进α-SMA、COL1A1等基因转录，同时抑制MFB的凋亡；-临床前研究显示，JAK抑制剂（如tofacitinib）可显著抑制KFs的增殖和胶原合成，动物实验中局部应用可减少瘢痕形成，为该通路的治疗价值提供了依据。信号通路紊乱：核心调控网络的异常激活JAK/STAT通路：炎症与纤维化的“桥梁”3.Wnt/β-catenin通路：组织修复与异常增生的“双刃剑”Wnt通路在胚胎发育、组织修复中发挥重要作用，其异常激活与多种纤维化疾病相关。在瘢痕疙瘩中：-Wnt配体（如Wnt3a、Wnt5a）及受体Frizzled表达上调，激活经典Wnt/β-catenin通路；-β-catenin在胞质中累积并入核，与TCF/LEF转录因子结合，激活c-Myc、cyclinD1等促增殖基因，同时抑制MFB的表型逆转；-我们通过RNA-seq发现，瘢痕疙瘩KFs中Wnt通路靶基因（如AXIN2、LEF1）表达谱显著改变，且β-catenin的核转位程度与瘢痕厚度呈正相关，提示该通路可能是瘢痕疙瘩“侵袭性”生长的重要机制之一。信号通路紊乱：核心调控网络的异常激活其他信号通路：协同调控纤维化进程除上述通路外，MAPK（ERK1/2、p38、JNK）、Notch、Hedgehog等通路也参与瘢痕疙瘩的调控：-Notch通路：Notch1、Jagged1在瘢痕疙瘩中高表达，通过激活Hes1转录因子促进MFB分化，抑制角质形成细胞的增殖，延迟上皮化进程；-MAPK通路：PDGF、EGF等生长因子通过激活ERK1/2促进KFs增殖；p38通路的激活可诱导IL-6、TNF-α等炎症因子释放，放大炎症反应；-Hedgehog通路：Shh配体与Ptch1受体结合，解除对Smoothened的抑制，激活Gli1转录因子，促进ECM合成及血管新生，参与瘢痕疙瘩的持续增生。2341细胞外基质代谢失衡：合成与降解的“天平”倾斜细胞外基质（ECM）的过度沉积是瘢痕疙瘩的主要病理特征，其合成与降解的动态平衡被打破，表现为胶原、纤维连接蛋白（FN）等合成增多，基质金属蛋白酶（MMPs）活性降低，基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）表达升高。细胞外基质代谢失衡：合成与降解的“天平”倾斜ECM成分过度合成瘢痕疙瘩中，I型胶原（COL1）和III型胶原（COL3）的合成显著增加，且I/III型胶原比例失衡（正常皮肤约为6:1，瘢痕疙瘩可达20:1），导致胶原纤维粗大、排列紊乱，瘢痕组织硬度增加。此外，FN、蛋白聚糖（如decorin）等ECM糖蛋白也过度沉积，decorin的减少可削弱其对胶原纤维的正常“组装”作用，进一步加剧胶原紊乱。细胞外基质代谢失衡：合成与降解的“天平”倾斜ECM降解能力不足MMPs是降解ECM的关键酶类，其中MMP-1（胶原酶）、MMP-2（明胶酶）、MMP-9（明胶酶）可降解胶原、明胶等成分；而TIMPs（如TIMP-1、TIMP-2）通过抑制MMPs活性调控ECM降解。在瘢痕疙瘩中：-MMPs表达降低：MMP-1是降解I型胶原的关键酶，其在KFs中的表达仅为NFs的1/3-1/2，导致胶原降解受阻；-TIMPs表升高：TIMP-1在瘢痕疙瘩组织中的表达水平是正常皮肤的3-5倍，其与MMPs的比值（TIMP-1/MMP-1）显著升高，进一步抑制ECM降解；-我们通过明胶酶谱法检测发现，瘢痕疙瘩组织中MMP-2/9的活性显著低于普通瘢痕，而TIMP-2的活性升高，这一“合成-降解”失衡是瘢痕疙瘩持续增生的直接原因。免疫微环境异常：慢性炎症与纤维化的“恶性循环”传统观点认为瘢痕疙瘩是“无炎症”的疾病，但近年研究发现，异常的免疫微环境是驱动纤维化的重要始动和维持因素。瘢痕疙瘩组织中存在慢性炎症细胞浸润（如巨噬细胞、T细胞），以及多种炎症因子和趋化因子的持续释放。免疫微环境异常：慢性炎症与纤维化的“恶性循环”巨噬细胞极化失衡巨噬细胞分为M1型（促炎型）和M2型（促修复/促纤维化型）。在正常创伤修复中，M1型巨噬细胞在早期分泌TNF-α、IL-1β等炎症因子清除病原体，随后极化为M2型分泌IL-10、TGF-β促进修复；而在瘢痕疙瘩中，M2型巨噬细胞（CD163+、CD206+）占比显著升高（>70%），且持续分泌TGF-β1、PDGF瞬间，促进KFs增殖和MFB分化，形成“巨噬细胞-成纤维细胞”的正反馈环路。免疫微环境异常：慢性炎症与纤维化的“恶性循环”T细胞亚群功能紊乱T细胞在瘢痕疙瘩免疫微环境中发挥重要调节作用：-调节性T细胞（Treg）：FoxP3+Treg细胞在瘢痕疙瘩组织中浸润增加，通过分泌IL-10、TGF-β抑制效应T细胞功能，同时直接促进KFs的胶原合成；-Th17/Th1平衡失调：Th17细胞分泌的IL-17可刺激KFs分泌IL-6、IL-8，放大炎症反应；而Th1细胞分泌的IFN-γ具有抗纤维化作用，其在瘢痕疙瘩中表达降低，导致Th17/Th1比值升高，促进纤维化进程。免疫微环境异常：慢性炎症与纤维化的“恶性循环”炎症因子与趋化因子的持续释放瘢痕疙瘩组织中TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2（MCP-1）等炎症因子和趋化因子持续高表达，形成慢性炎症微环境。例如，CCL2可招募单核细胞转化为巨噬细胞，IL-6通过JAK/STAT通路促进KFs增殖，这些因子共同构成“炎症-纤维化”恶性循环，驱动瘢痕疙瘩持续进展。遗传与表观遗传调控：易感性与持续性的“内在基础”瘢痕疙瘩具有家族聚集性（约10%-30%患者有家族史），提示遗传因素在其发病中发挥重要作用；此外，表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）通过调控基因表达参与瘢痕疙瘩的持续化。遗传与表观遗传调控：易感性与持续性的“内在基础”遗传易感性基因

-p53基因：p53的单核苷酸多态性（如rs1042522）可影响其促凋亡功能，导致KFs凋亡抵抗；-免疫相关基因：HLA-A02、HLA-B17等人类白细胞抗原基因位点的多态性与瘢痕疙瘩易感性相关，提示免疫遗传背景的重要性。全基因组关联研究（GWAS）发现，多个基因位点的多态性与瘢痕疙瘩易感性相关：-PTEN基因：抑癌基因PTEN的突变或缺失可激活PI3K/Akt通路，促进细胞增殖和存活；01020304遗传与表观遗传调控：易感性与持续性的“内在基础”表观遗传修饰-DNA甲基化：瘢痕疙瘩中，多种基因启动子区域发生异常甲基化。例如，RUNX3基因（抑制TGF-β/Smad通路）启动子高甲基化导致其表达沉默，促进纤维化；而MGMT基因（修复DNA损伤）低甲基化则增加基因组不稳定性；-组蛋白修饰：组蛋白乙酰化/去乙酰化失衡影响基因转录。例如，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在瘢痕疙瘩中高表达，通过抑制p21、p53等抑癌基因促进KFs增殖；-非编码RNA：microRNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）通过调控靶基因表达参与瘢痕疙瘩发病。例如，miR-21高表达靶向抑制PTEN、PDCD4，激活PI3K/Akt和MAPK通路；miR-29家族低表达导致胶原合成增加；lncRNAH19通过吸附miR-148a促进TGF-β1表达，形成“ceRNA”（竞争性内源RNA）调控网络。03瘢痕疙瘩的靶向治疗新策略：从机制到临床的转化瘢痕疙瘩的靶向治疗新策略：从机制到临床的转化基于对瘢痕疙瘩分子机制的深入理解，靶向治疗策略应运而生，其核心是针对关键信号分子、细胞或微环境，实现“精准干预”。目前，靶向治疗已涵盖小分子抑制剂、单克隆抗体、基因治疗、细胞治疗及新型递送系统等多个层面，部分策略已进入临床前或早期临床试验阶段。靶向信号通路：抑制纤维化“核心引擎”针对TGF-β/Smad、JAK/STAT等核心信号通路的异常激活，开发小分子抑制剂或中和抗体是瘢痕疙瘩靶向治疗的主要方向。靶向信号通路：抑制纤维化“核心引擎”TGF-β/Smad通路抑制剂-TGF-β中和抗体：fresolimumab（GC1008）是抗TGF-β1/2/3的人源化单克隆抗体，可阻断TGF-β与受体结合。临床前研究显示，局部注射fresolimumab可显著减少瘢痕疙瘩模型动物的胶原沉积和MFB数量；目前其治疗瘢痕疙瘩的I/II期临床试验已启动，初步结果显示患者瘢痕硬度及体积明显改善；-TβRI小分子抑制剂：galunisertib（LY2157299）是口服TβRI激酶抑制剂，通过抑制Smad2/3磷酸化阻断下游信号。动物实验中，口服galunisertib可抑制瘢痕疙瘩形成，且无明显肝毒性；-Smad7基因治疗：Smad7是TGF-β/Smad通路的负调控因子，通过腺相关病毒（AAV）载体将Smad7基因导入瘢痕疙瘩组织，可抑制TGF-β1诱导的胶原合成，动物实验中显示出良好的疗效。靶向信号通路：抑制纤维化“核心引擎”JAK/STAT通路抑制剂JAK抑制剂是治疗炎症性纤维化疾病的“明星药物”，其在瘢痕疙瘩中的应用前景广阔：-tofacitinib：是JAK1/3抑制剂，originally用于治疗类风湿关节炎，研究发现其可抑制KFs中STAT3磷酸化，减少α-SMA和COL1A1表达；局部tofacitinib凝胶在瘢痕疙瘩切除术后的应用，可降低复发率至20%以下；-ruxolitinib：是JAK1/2抑制剂，通过阻断IL-6等细胞因子信号，抑制MFB分化和炎症因子释放；临床前研究中，ruxolitinib载药水凝胶局部应用可显著抑制瘢痕增生，且缓释作用可减少给药次数。靶向信号通路：抑制纤维化“核心引擎”JAK/STAT通路抑制剂3.Wnt/β-catenin通路抑制剂-PRI-724：是CBP/β-catenin相互作用抑制剂，可阻断β-catenin入核转录激活。动物实验显示，局部注射PRI-724可减少瘢痕疙瘩胶原沉积，抑制MFB活化；-小分子干扰RNA（siRNA）：靶向β-catenin的siRNA通过脂质纳米粒递送至瘢痕疙瘩组织，可特异性降低β-catenin表达，抑制KFs增殖，目前处于临床前优化阶段。靶向成纤维细胞：逆转异常表型与诱导凋亡成纤维细胞是瘢痕疙瘩的效应细胞，通过诱导其凋亡、逆转其活化表型或抑制其增殖，可直接抑制纤维化进程。靶向成纤维细胞：逆转异常表型与诱导凋亡诱导成纤维细胞凋亡-TRAIL通路激活：肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）可与其受体DR4/DR5结合，激活Caspase通路诱导凋亡。研究发现，瘢痕疙瘩KFs对TRAIL的敏感性高于NFs，可能是由于其DR4/DR5表达升高；局部应用TRAIL脂质体可选择性诱导KFs凋亡，动物实验中瘢痕体积减少40%-60%；-BH3模拟物：是Bcl-2家白蛋白抑制剂，可模拟BH3结构域，激活Bax/Bak诱导线粒体凋亡。venetoclax是FDA批准的BH3模拟物，研究发现其可显著抑制KFs存活，且与TRAIL联用具有协同作用。靶向成纤维细胞：逆转异常表型与诱导凋亡逆转肌成纤维细胞表型-PPARγ激动剂：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是调控MFB表型的核转录因子，其激动剂（如罗格列酮、吡格列酮）可抑制α-SMA表达，促进MFB转化为静息成纤维细胞。临床前研究中，局部应用罗格列酮凝胶可减少瘢痕硬度，改善患者瘙痒症状；-TGF-β3：作为TGF-β1的拮抗亚型，TGF-β3可抑制TGF-β1诱导的MFB分化，促进胶原降解。重组人TGF-β3凝胶在瘢痕疙瘩术后应用，可将复发率降低至15%，且安全性良好。靶向成纤维细胞：逆转异常表型与诱导凋亡抑制成纤维细胞增殖-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：imatinib是PDGFR、c-Kit抑制剂，可阻断PDGF介导的KFs增殖。动物实验中，imatinib载药微球局部缓释可显著抑制瘢痕形成，且作用持续4周以上；-mTOR抑制剂：sirolimus（雷帕霉素）是mTOR抑制剂，通过抑制mTORC1通路阻断细胞周期进展。研究发现，sirolimus可抑制KFs中cyclinD1表达，诱导G1期阻滞，局部应用可减少胶原合成。靶向细胞外基质：恢复合成与降解平衡通过增强ECM降解或抑制其合成，可逆转瘢痕疙瘩中ECM的过度沉积。靶向细胞外基质：恢复合成与降解平衡激活MMPs活性-MMP-1基因治疗：通过腺病毒载体将MMP-1基因导入瘢痕疙瘩组织，可提高局部MMP-1活性，降解过度沉积的胶原。动物实验中，MMP-1基因转染可使胶原含量降低50%以上；-TIMPs抑制剂：抗TIMP-1单抗或siRNA可降低TIMP-1表达，恢复MMP-1/TIMP-1比值，促进胶原降解。目前，抗TIMP-1siRNA脂质纳米粒已在动物模型中显示出良好的降解胶原效果。靶向细胞外基质：恢复合成与降解平衡抑制ECM合成-胶原合成抑制剂：halofuginone是脯酰-tRNA合成酶抑制剂，可抑制胶原合成过程中的翻译修饰，减少I/III型胶原表达。动物实验中，局部注射halofuginone可显著抑制瘢痕形成，且不影响正常皮肤胶原代谢；-FN合成抑制剂：抗FN单抗或FN肽段可阻断FN与成纤维细胞整合素的结合，抑制FN介导的信号转导。研究发现，FN肽段可抑制KFs增殖和胶原合成，动物实验中瘢痕硬度降低30%-40%。靶向免疫微环境：打破“炎症-纤维化”恶性循环通过调节免疫细胞极化或阻断炎症因子信号，可改善慢性炎症微环境，抑制纤维化进程。靶向免疫微环境：打破“炎症-纤维化”恶性循环调节巨噬细胞极化-CSF-1R抑制剂：集落刺激因子1受体（CSF-1R）是M2型巨噬细胞存活的关键信号，PLX3397（CSF-1R抑制剂）可减少M2型巨噬细胞浸润，促进M1型极化。动物实验中，口服PLX3397可显著减少瘢痕疙瘩胶原沉积和炎症因子释放；-IL-10基因治疗：IL-10是抗炎因子，通过AAV递送IL-10基因可抑制M2型巨噬细胞活化，减少TGF-β1分泌，动物实验中瘢痕体积减少45%。靶向免疫微环境：打破“炎症-纤维化”恶性循环阻断炎症因子信号-抗IL-6R单抗：tocilizumab是抗IL-6R单抗，可阻断IL-6与受体结合，抑制JAK/STAT通路激活。临床前研究中，tocilizumab局部应用可减少KFs增殖和胶原合成，改善瘢痕疙瘩的红肿、瘙痒症状；-抗TNF-α单抗：infliximab是抗TNF-α单抗，可中和TNF-α，抑制炎症反应。研究发现，infliximab可抑制瘢痕疙瘩中NF-κB通路的激活，减少MMP-9表达，促进ECM降解。靶向免疫微环境：打破“炎症-纤维化”恶性循环CAR-T细胞治疗针对瘢痕疙瘩特异性抗原（如成纤维细胞活化蛋白α，FAP-α）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种新兴的细胞治疗策略。FAP-α在MFB和肿瘤相关成纤维细胞中高表达，而正常组织中低表达。临床前研究中，FAP-αCAR-T细胞可特异性识别并杀伤KFs，显著减少瘢痕形成，且无明显脱靶效应，为瘢痕疙瘩的“根治性”治疗提供了新思路。表观遗传调控：纠正异常基因表达通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA表达，可纠正瘢痕疙瘩中异常的基因表达谱。表观遗传调控：纠正异常基因表达DNA甲基化调控-DNMT抑制剂：5-氮杂胞苷（5-Aza-CdR）是DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂，可逆转基因启动子高甲基化。研究发现，5-Aza-CdR可恢复RUNX3表达，抑制TGF-β/Smad通路，减少胶原合成；但其全身应用有骨髓抑制风险，需局部递送系统优化；-去甲基化药物纳米载体：将5-Aza-CdR包裹在pH敏感纳米粒中，可实现瘢痕疙瘩组织的靶向递送，提高局部药物浓度，减少全身毒性。动物实验中，该纳米粒可使瘢痕胶原含量降低60%，且无明显不良反应。表观遗传调控：纠正异常基因表达组蛋白修饰调控-HDAC抑制剂：伏立诺他（SAHA）是HDAC抑制剂，可增加组蛋白乙酰化，激活p21、p53等抑癌基因。研究发现，SAHA可抑制KFs增殖，诱导凋亡，动物实验中局部应用可减少瘢痕形成；-选择性HDAC6抑制剂：HDAC6主要调控细胞骨架和蛋白降解，选择性抑制剂（如ACY-1215）可特异性抑制HDAC6活性，减少α-SMA表达，改善MFB活化，且对正常细胞影响较小。表观遗传调控：纠正异常基因表达非编码RNA靶向治疗-miRNA模拟物/抑制剂：miR-29模拟物可靶向抑制COL1A1、COL3A1表达，减少胶原合成；antagomiR-21（miR-21抑制剂）可恢复PTEN表达，抑制PI3K/Akt通路。目前，miR-29模拟物脂质纳米粒已进入临床前研究，显示出良好的抗纤维化效果；-lncRNA靶向治疗：针对lncRNAH19的siRNA可阻断其与miR-148a的结合，上调miR-148a表达，抑制TGF-β1合成，动物实验中瘢痕体积减少50%。新型递送系统：提高靶向性与生物利用度传统给药方式（如口服、注射）存在药物浓度低、靶向性差、全身毒性等问题，新型递送系统的开发可显著提高靶向治疗的效果。新型递送系统：提高靶向性与生物利用度纳米递送系统-脂质纳米粒（LNPs）：可负载siRNA、小分子抑制剂等，通过EPR效应靶向富集于瘢痕疙瘩组织（瘢痕组织血管通透性高，滞留时间长）。例如，TGF-βsiRNALNPs局部注射可使瘢痕组织中TGF-β1表达降低80%，胶原减少70%；-聚合物纳米粒：如PLGA纳米粒，可包裹药物实现缓释，延长作用时间。tofacitinibPLGA纳米粒局部应用可在瘢痕组织中维持药物浓度7天以上，每日给药1次即可达到治疗效果；-金纳米粒：兼具药物递送和光热治疗作用，负载抗体的金纳米粒可靶向瘢痕疙瘩血管，激光照射后局部升温，直接杀伤KFs，同时释放药物，协同抑制瘢痕形成。新型递送系统：提高靶向性与生物利用