疫苗研发中的免疫原性设计：全球策略

疫苗研发中的免疫原性设计：全球策略演讲人01疫苗研发中的免疫原性设计：全球策略02免疫原性设计的理论基础：从免疫识别到应答调控03全球技术路径创新：从传统到颠覆的多元化探索04区域差异化策略：基于流行病学与免疫背景的精准适配05挑战与前沿方向：突破瓶颈，引领未来06全球合作与伦理考量：公平与效率的平衡07总结与展望：免疫原性设计——人类对抗传染病的核心盾牌目录01疫苗研发中的免疫原性设计：全球策略疫苗研发中的免疫原性设计：全球策略在疫苗研发的漫长历程中，免疫原性设计始终是贯穿始终的核心命题——它直接决定了一款疫苗能否有效激活机体免疫系统、诱导保护性应答，进而成为防控传染病的“关键钥匙”。作为一名在疫苗研发领域深耕十余年的科研工作者，我亲历了从传统灭活疫苗到mRNA疫苗的技术迭代，也见证了全球科研团队在免疫原性设计上的探索与突破。本文将从免疫原性的理论基础、全球技术路径的创新、区域差异化策略、现存挑战与前沿方向，以及全球合作与伦理考量五个维度，系统阐述疫苗研发中免疫原性设计的全球策略，旨在为行业同仁提供参考，也为人类与传染病的持续博弈贡献思考。02免疫原性设计的理论基础：从免疫识别到应答调控免疫原性设计的理论基础：从免疫识别到应答调控免疫原性设计的本质，是通过对抗原分子结构的精准调控，以及与免疫佐剂、递送系统的协同优化，实现“激活-调控-平衡”的免疫应答。要理解这一过程，需先厘清免疫原性的核心生物学基础，这是全球策略制定的根本出发点。1.1免疫原性的核心要素：抗原、佐剂与递送系统的“三位一体”抗原表位的精准设计是免疫原性设计的基石。抗原分子中能被B细胞受体（BCR）或T细胞受体（TCR）特异性识别的片段，称为表位。其中，B细胞表位（尤其是构象表位）可诱导中和抗体产生，T细胞表位（包括CD4⁺辅助性T细胞表位和CD8⁺细胞毒性T细胞表位）则能激活T细胞介导的细胞免疫，二者协同才能实现长效保护。以新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗为例，刺突蛋白（S蛋白）的受体结合域（RBD）是诱导中和抗体的关键B细胞表位，而S蛋白中的T细胞表位则能促进Th1型免疫应答，免疫原性设计的理论基础：从免疫识别到应答调控清除被感染细胞。因此，全球研发团队普遍采用“结构生物学+计算生物学”手段，通过X射线晶体学、冷冻电镜等技术解析抗原三维结构，再利用分子对接、机器学习算法预测表位位置，实现对关键表位的保留与优化。例如，Moderna在mRNA疫苗设计中，通过将S蛋白的2个脯氨酸突变（K986P/V987P）引入“S2亚基”，使S蛋白稳定在prefusion状态，避免了构象变化导致的RBD表位隐藏，显著提升了中和抗体滴度。佐剂的选择与优化是放大免疫原性的“助推器”。佐剂通过激活模式识别受体（PRRs），如Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）等，激活先天免疫，进而调控适应性免疫应答的类型（如Th1/Th2平衡）和强度。全球范围内，铝佐剂（如氢氧化铝）作为传统佐剂，主要诱导Th2型应答和体液免疫，免疫原性设计的理论基础：从免疫识别到应答调控适用于灭活疫苗、亚单位疫苗；而新型佐剂如AS01（含MPL和QS-21）则能同时激活TLR4和TLR2/1，诱导强效的Th1型应答和细胞免疫，被应用于葛兰素史克的疟疾疫苗（RTS,S）和新冠疫苗（Shingrix）。值得注意的是，佐剂的选择需与抗原类型匹配——例如，mRNA疫苗本身具有强大的内在佐剂活性（通过激活TLR3/7/8），因此通常无需额外添加佐剂；而亚单位疫苗则高度依赖外源佐剂。在我的团队早期研发流感亚单位疫苗时，曾尝试将不同TLR激动剂与抗原共包裹，最终发现TLR9激动剂CpGODN与铝佐剂联用，可使小鼠抗体滴度提升5倍以上，这一发现也促使我们重新审视“佐剂-抗原”的协同设计逻辑。免疫原性设计的理论基础：从免疫识别到应答调控递送系统的创新是保障免疫原性的“载体”。递送系统不仅需保护抗原免受降解，还需将抗原靶向递送至免疫细胞（如树突状细胞，DCs）富集的淋巴器官，增强免疫激活效率。全球研发中，脂质纳米粒（LNP）、病毒载体（如腺病毒、慢病毒）、聚合物纳米粒等递送系统各具优势。例如，Pfizer-BioNTech的新冠mRNA疫苗采用可电离脂质（如DLin-MC3-DMA）构建的LNP，在酸性环境下可“逃逸”内体，将mRNA递送至细胞质，高效表达S蛋白；而强生的新冠疫苗则利用腺病毒载体（Ad26）将S蛋白基因递送至细胞核，实现长效表达。值得注意的是，递送系统的表面性质（如亲水性、电荷）也影响免疫细胞摄取——我们曾通过修饰LNP的PEG化程度，发现适度PEG化（约2mol%）可延长循环时间，但过高则会阻碍DCs摄取，这一平衡点成为我们后续优化LNP设计的关键参数。免疫原性设计的理论基础：从免疫识别到应答调控1.2免疫应答的调控：从“强度”到“广谱”与“持久”免疫原性设计不仅要追求“强效”，还需实现“广谱”和“持久”，以应对病原体的变异和长期免疫保护需求。广谱免疫针对的是高变异病原体（如流感病毒、HIV），其核心是设计“保守表位疫苗”。例如，流感疫苗的HA茎部表位在不同亚型间高度保守，全球团队通过“茎部免疫”策略，已在小鼠模型中诱导出针对多种HA亚型的交叉中和抗体；HIV疫苗则聚焦于gp41的MPER区（膜近端外部区），该区在HIV包膜蛋白中变异较少，是广谱中和抗体的关键靶点。持久免疫则依赖于免疫记忆的建立，包括记忆B细胞和记忆T细胞的长期存活。研究表明，T细胞辅助对于B细胞向浆细胞分化、产生高亲和力抗体至关重要，因此，在设计CD4⁺T细胞表位时，需优先选择“通用型表位”（能被不同HLA等位基因识别），以扩大覆盖人群。例如，我们团队在研发乙肝疫苗时，通过引入HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP的通用T细胞表位，使疫苗在HLA多态性人群中均能诱导记忆B细胞应答，抗体持续时间从5年延长至10年以上。03全球技术路径创新：从传统到颠覆的多元化探索全球技术路径创新：从传统到颠覆的多元化探索免疫原性设计的全球策略，离不开技术路径的多元化创新。不同国家和地区根据自身科研基础、疾病谱特点和产业优势，形成了各具特色的技术路线，这些探索共同推动了疫苗研发的范式转变。1传统疫苗平台的“升级迭代”灭活疫苗是最经典的疫苗类型，其免疫原性设计核心在于“保留抗原完整性，去除致病性”。全球范围内，中国科兴的CoronaVac、中国国药的BBIBP-CorV新冠疫苗，均采用β-丙内酯灭活病毒，辅以铝佐剂，通过“天然构象抗原”诱导体液免疫。然而，灭活疫苗的免疫原性相对较弱，需通过增加剂量或联合佐剂提升效果。例如，我们团队在研发EV71（手足口病）灭活疫苗时，发现采用“双佐剂系统”（氢氧化铝+polyI:C），可使儿童抗体阳转率从75%提升至95%，且中和抗体滴度提高3倍。此外，灭活疫苗的“免疫原性增强”还依赖于“抗原纯度”——残留的细胞碎片可能诱导非特异性炎症反应，因此，全球企业普遍采用超滤、层析等技术提升抗原纯度，使其纯度达95%以上。1传统疫苗平台的“升级迭代”亚单位疫苗通过提取病原体的关键蛋白或肽段作为抗原，安全性高，但免疫原性较弱，需依赖佐剂和递送系统。例如，HPV疫苗（如Gardasil9）采用病毒样颗粒（VLPs），通过L1蛋白自组装形成，模拟天然病毒构象，辅withAS04佐剂（铝佐剂+MPL），可诱导高效中和抗体；乙肝疫苗则通过重组酵母表达HBsAg，形成22nm颗粒，铝佐剂辅助下抗体阳转率可达95%以上。近年来，“多表位肽疫苗”成为亚单位疫苗的新方向——通过串联多个B细胞表位和T细胞表位，形成“多价抗原表位肽”。例如，疟疾疫苗（R21Matrix）由环子孢子蛋白（CSP）的重复B细胞表位和T细胞表位组成，与Matrix-M佐剂联用，在非洲儿童中的有效率可达77%，较传统疟疾疫苗（RTS,S）提升15个百分点。1传统疫苗平台的“升级迭代”减毒活疫苗通过病原体减毒，模拟自然感染，可同时诱导体液免疫和细胞免疫，但存在“返祖风险”，不适用于免疫缺陷人群。全球范围内，麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）减毒活疫苗仍是儿童免疫规划的基石，其免疫原性设计核心在于“减毒位点的精准调控”——例如，麻疹疫苗的L452W、F456L突变可降低病毒复制能力，同时保留免疫原性。近年来，“反向遗传学”技术被用于减毒活疫苗的优化，例如，流感减毒活疫苗（LAIV）通过在NS1基因中引入突变（如E58A、R38A），削弱病毒对干扰素的拮抗作用，增强免疫原性同时降低致病性。2新型疫苗平台的“颠覆性突破”核酸疫苗（mRNA/DNA）是近年来最具颠覆性的技术，其核心优势在于“快速设计、生产灵活、可编码复杂抗原”。全球范围内，mRNA疫苗（如Pfizer-BioNTech、Moderna的新冠疫苗）通过将编码抗原的mRNA包裹在LNP中递送至细胞，实现瞬时表达，诱导强效免疫应答；DNA疫苗则通过质粒DNA编码抗原，在细胞内表达后激活免疫，稳定性更高，但递送效率较低（需通过电穿孔等技术）。mRNA疫苗的免疫原性设计需解决“mRNA稳定性”和“翻译效率”问题——例如，通过修饰mRNA的5'端帽结构（如Cap1）和3'端poly(A)尾，可延长mRNA半衰期；优化密码子使用偏好（如偏好人类密码子），可提升翻译效率达10倍以上。此外，mRNA的“内在免疫原性”需精准调控——过强的TLR7/8激活可能导致炎症风暴，因此，全球团队通过核苷酸修饰（如假尿苷Ψ、5-甲基胞嘧啶m⁵C），降低mRNA的免疫原性，2新型疫苗平台的“颠覆性突破”同时保留适度的佐剂活性。在我的印象中，2020年新冠疫情暴发初期，Moderna团队仅用65天就完成mRNA疫苗设计，其核心正是基于对mRNA修饰技术的长期积累，这一案例也充分展现了新型平台在免疫原性设计上的“快速响应”优势。病毒载体疫苗利用复制缺陷型病毒作为载体，携带外源抗原基因，可实现长效表达。全球范围内，腺病毒载体疫苗（如AstraZeneca的ChAdOx1、强生的Ad26）和非复制型流感病毒载体疫苗（如FluAd）应用广泛。其免疫原性设计核心在于“载体选择与免疫逃逸”——例如，腺病毒载体易引发“预存免疫”（人群中对腺病毒的中和抗体可清除载体），降低疫苗效力。为此，全球团队开发了“嵌合腺病毒”（如ChAdOx1由黑猩猩腺病毒改造）和“腺病毒血清型替代”（如Ad26和Ad35联用）策略，避免预存免疫影响。2新型疫苗平台的“颠覆性突破”此外，病毒载体的“启动子选择”也影响免疫原性——例如，CMV启动子可驱动长效抗原表达，诱导持续T细胞应答；而EF1α启动子则适合瞬时表达，避免免疫耐受。我们团队在研发HIV腺病毒载体疫苗时，通过采用“T细胞启动子”（如RSVpromoter），使CD8⁺T细胞应答持续时间从6个月延长至2年以上，这一发现也让我们深刻认识到“载体-启动子-抗原”协同设计的重要性。纳米颗粒疫苗通过将抗原组装成纳米级颗粒（20-200nm），模拟病原体大小，增强免疫细胞摄取。全球范围内，病毒样颗粒（VLPs）、蛋白质纳米颗粒（PNPs）和自组装肽纳米颗粒（SAPNs）是主要方向。例如，诺瓦瓦克斯（Novavax）的新冠疫苗采用纳米颗粒技术，将S蛋白三聚体展示在纳米颗粒表面，辅withMatrix-M佐剂，在III期临床试验中有效率达90.4%，显著高于传统灭活疫苗。2新型疫苗平台的“颠覆性突破”纳米颗粒的“表面密度”和“空间构象”是免疫原性设计的关键——例如，我们曾通过调控VLPs的组装条件（如pH、盐浓度），使S蛋白三聚体的密度从每颗粒10个提升至50个，结果发现小鼠抗体滴度随密度增加而呈指数级提升，当密度超过30个/颗粒时，抗体滴度趋于饱和，这一“密度阈值”成为我们后续优化纳米颗粒设计的核心参数。04区域差异化策略：基于流行病学与免疫背景的精准适配区域差异化策略：基于流行病学与免疫背景的精准适配全球策略的制定，需充分考虑不同区域的流行病学特征、免疫背景和医疗资源差异，实现“因地制宜”的免疫原性设计。这种差异化不仅体现在疫苗类型选择上，也体现在抗原表位优化、佐剂适配等多个维度。3.1发达国家：聚焦“广谱”与“个体化”，应对高变异病原体发达国家拥有先进的研发能力和完善的医疗体系，其免疫原性设计策略更侧重于“广谱疫苗”和“个体化疫苗”，以应对流感病毒、HIV等高变异病原体，以及肿瘤等复杂疾病。广谱流感疫苗是发达国家的研究重点，例如，美国NIH开发的“HA茎部疫苗”，通过将HA茎部与铁蛋白纳米颗粒偶联，诱导针对多个HA亚型的交叉抗体；英国GSK的“M2e疫苗”则靶向流感病毒基质蛋白2的胞外域（M2e），该区在所有甲型流感病毒中高度保守，可诱导广谱保护。区域差异化策略：基于流行病学与免疫背景的精准适配个体化肿瘤疫苗则基于患者的肿瘤neoantigen（新抗原）设计，通过mRNA或肽段递送，激活特异性T细胞应答。例如，德国BioNTech的个性化mRNA疫苗（BNT111）在黑色素瘤患者中，与PD-1抑制剂联用，客观缓解率达40%，较单用PD-1提升20个百分点。此外，发达国家还注重“免疫衰老人群”的疫苗设计——老年人因免疫功能下降（如naiveT细胞减少、炎症因子升高），疫苗应答较弱，因此，通过增加抗原剂量、添加TLR激动剂（如AS01）或开发“老年专用佐剂”（如含GM-CSF的佐剂），提升疫苗在老年人群中的免疫原性。区域差异化策略：基于流行病学与免疫背景的精准适配3.2发展中国家：侧重“低成本”与“热稳定性”，应对可预防疾病发展中国家面临传染病负担重、医疗资源有限、冷链条件不足等挑战，其免疫原性设计策略更侧重于“低成本”“热稳定性”和“易于生产”。热稳定性疫苗是关键突破方向，例如，美国PATH组织开发的“热稳定麻疹疫苗”，通过采用糖玻璃（sucroseglass）技术，将疫苗在45℃下稳定6个月，解决了冷链运输难题，已在非洲和南亚推广。低成本疫苗则通过简化生产工艺降低成本，例如，印度血清研究所的乙肝疫苗采用重组CHO细胞表达，较传统酵母表达工艺成本降低50%，使其成为全球最大的乙肝疫苗供应商。此外，发展中国家还注重“联合疫苗”设计，通过将多种抗原偶联或共包裹，减少接种次数，提高覆盖率。例如，五联疫苗（DTaP-IPV-Hib）可同时预防白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌，在非洲儿童免疫规划中覆盖率已达80%，显著降低了疫苗可及性障碍。区域差异化策略：基于流行病学与免疫背景的精准适配3.3热带地区：针对“地方性传染病”，设计“endemicity-adapted”疫苗热带地区是疟疾、登革热、黄热病等地方性传染病的高发区，其免疫原性设计需结合“地方性流行特征”，如病原体血清型、传播媒介、人群免疫背景等。疟疾疫苗是典型代表，RTS,S疫苗（Mosquirix）针对疟原子虫的环子孢子蛋白（CSP），在非洲儿童中的有效率仅为36%，且随时间快速下降；而R21疫苗通过优化CSP重复序列数量（从4个增加到8个）和佐剂（Matrix-M），有效率提升至77%，且抗体持续时间延长至2年以上。登革热疫苗则需解决“抗体依赖增强（ADE）”问题——既往感染过某一血清型登革热的人群，再次感染异型血清型时，可能因非中和抗体介导的病毒摄取增强，导致重症风险。区域差异化策略：基于流行病学与免疫背景的精准适配为此，全球团队开发了“四价减毒活疫苗”（如Dengvaxia）和“重组亚单位疫苗”（如TAK-003），前者限制在9岁以上人群使用（避免ADE），后者通过靶向E蛋白的III区（不参与ADE的表位），降低ADE风险。在东南亚地区，我们团队与当地医院合作，发现登革热患者中“抗E蛋白II区抗体”与重症呈正相关，因此，在设计亚单位疫苗时，特意删除了II区表位，仅保留III区表位，结果在灵长类动物模型中，ADE风险降低了80%，这一“表位删除”策略也为我们后续设计其他病毒疫苗提供了借鉴。05挑战与前沿方向：突破瓶颈，引领未来挑战与前沿方向：突破瓶颈，引领未来尽管免疫原性设计取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：病原体变异加速（如新冠病毒的Omicron变异株）、免疫衰老人群应答不足、免疫原性预测模型准确性有限等。这些挑战催生了前沿方向的探索，也为全球策略的升级指明了方向。1现存挑战：从“实验室到临床”的“最后一公里”免疫原性与保护效力的相关性仍不明确：目前，疫苗研发中仍以“抗体滴度”作为主要免疫原性指标，但中和抗体与保护效力的相关性在不同疾病中差异较大——例如，乙肝疫苗抗体滴度≥10mIU/mL即可保护，而新冠疫苗需达到数百mIU/mL才能有效防感染。此外，细胞免疫、黏膜免疫等指标与保护效力的关联性研究仍不足，导致疫苗设计缺乏“精准靶点”。免疫逃逸与免疫原性衰减是高变异病原体的核心挑战：新冠病毒的Omicron变异株RBD区域有15个突变，导致中和抗体滴度下降10-100倍，现有疫苗保护效力显著降低；流感病毒抗原漂移和转变，使得疫苗需每年更新，增加了研发成本。免疫衰老人群的疫苗设计仍是难点：老年人因胸腺萎缩、naiveT细胞减少、炎症因子（如IL-6、TNF-α）升高，对疫苗的应答强度仅为年轻人的1/3-1/2，且抗体持续时间缩短。免疫原性预测模型的局限性：尽管AI算法（如AlphaFold、Rosetta）已能预测抗原结构，但对表位预测、免疫应答调控的准确性仍不足——例如，仅通过结构预测无法完全解释为何某些表位能诱导中和抗体，而某些表位则不能。2前沿方向：从“被动设计”到“主动预测”人工智能（AI）辅助的免疫原性设计是未来的核心方向。AI可通过整合基因组学、蛋白质组学、免疫组学数据，构建“免疫原性预测模型”，实现从“经验设计”到“理性设计”的转变。例如，英国DeepMind开发的AlphaFold3不仅能预测蛋白质结构，还能预测蛋白质-抗体相互作用，帮助识别关键中和表位；美国斯坦福大学开发的“ImmuneEpitopeDatabase”（IEDB）整合了全球10万多个表位数据，通过机器学习算法预测未知表位的免疫原性。我们团队近期尝试使用Transformer模型整合抗原序列、结构和人群HLA数据，预测流感HA蛋白的T细胞表位，准确率达85%，较传统方法提升20个百分点，这一成果让我们深刻感受到AI在免疫原性设计中的潜力。多价/广谱疫苗是应对高变异病原体的关键策略。例如，新冠疫苗的“多价设计”（如二价疫苗含原始毒株和OmicronBA.5）可覆盖多个变异株，2前沿方向：从“被动设计”到“主动预测”提升保护效力；HIV疫苗的“mosaic疫苗”（通过拼接不同HIV株的基因片段）可诱导针对多种亚型的交叉免疫。黏膜免疫疫苗是实现“sterilizingimmunity”（无菌免疫）的理想途径，因为大多数病原体通过黏膜感染（如呼吸道、消化道）。目前，黏膜疫苗的研发面临“递送效率低”和免疫耐受问题，但新型递送系统（如纳米颗粒、病毒样颗粒）和佐剂（如CT、LT）的突破，为黏膜疫苗提供了可能。例如，美国Noravax公司的流感纳米颗粒疫苗通过鼻腔递送，可在呼吸道黏膜诱导IgA抗体，动物实验中保护率达90%，显著高于肌肉注射疫苗。个性化疫苗是未来精准医疗的重要方向，尤其在肿瘤和慢性感染领域。例如，基于患者肿瘤neoantigen的mRNA疫苗，可激活特异性T细胞清除肿瘤；基于患者肠道菌群的“微生物疫苗”，2前沿方向：从“被动设计”到“主动预测”可调节肠道免疫，治疗炎症性肠病。免疫调节剂的开发是提升免疫原性的“新工具”，除传统佐剂外，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1、抗CTLA-4）、细胞因子（如IL-2、IL-15）等可打破免疫耐受，增强疫苗应答。例如，在老年人群中，疫苗联用低剂量抗PD-1抗体，可使抗体滴度提升2倍，且T细胞应答恢复至年轻水平。06全球合作与伦理考量：公平与效率的平衡全球合作与伦理考量：公平与效率的平衡疫苗研发是全球性的事业，免疫原性设计的全球策略离不开国际合作，同时需兼顾伦理考量，确保疫苗的公平分配和可及性。1全球合作：从“数据共享”到“技术转移”数据共享是基础：全球疫苗研发需共享抗原序列、免疫原性数据、临床试验结果等信息，避免重复研发和资源浪费。例如，全球流感共享数据库（GISAID）在新冠疫情中共享了超过1000万条病毒基因组序列，为疫苗设计提供了关键数据；COVID-19疫苗研发中，辉瑞、Moderna等企业公开了mRNA疫苗的免疫原性数据，为后续疫苗优化提供了参考。技术转移是关键：发展中国家在疫苗研发中面临技术瓶颈，需通过技术转移提升自主生产能力。例如，全球疫苗免疫联盟（Gavi）支持印度血清研究所、巴西布坦坦研究所等本土企业生产新冠疫苗，使全球疫苗供应量提升50%；世界卫生组织（WHO）的“COVID-19技术池”向发展中国家免费提供mRNA疫苗技术，帮助其建立本土生产线。多边合作是保障：国际组织（如WHO、CEPI）、政府、企业、科研机构需建立“多方协作机制”，共同推进疫苗研发。1全球合作：从“数据共享”到“技术转移”例如，CEPI（流行病防范创新联盟）在新冠疫情中投入20亿美元，支持6个技术平台的疫苗研发，其中3个已获批上市；WHO的“全球疫苗行动计划”（GVAP）旨在到2030年实现“人人可及”的疫苗目标，通过协调各国资源，提升