癫痫持续状态神经调控技术进展

癫痫持续状态神经调控技术进展演讲人2026-01-09

CONTENTS癫痫持续状态神经调控技术进展癫痫持续状态的临床挑战与神经调控的必要性传统神经调控技术的应用与局限性新兴神经调控技术的突破与前景神经调控技术面临的挑战与未来方向总结与展望目录01ONE癫痫持续状态神经调控技术进展

癫痫持续状态神经调控技术进展作为一名长期致力于神经内科与神经调控技术交叉研究的临床工作者，我亲身见证了癫痫持续状态（StatusEpilepticus,SE）从“临床急症”到“治疗困境”的严峻挑战，也经历了神经调控技术从理论探索到临床转化的突破性进展。SE是一种持续时间超过5分钟或反复发作、意识未恢复的癫痫状态，其病理生理本质为大脑神经元异常同步化放电的自我维持和扩散，若不及时控制，可导致不可逆的神经元损伤、多器官功能衰竭，甚至死亡。尽管传统抗癫痫药物（AEDs）如苯二氮䓬类、丙泊酚等仍是SE的一线治疗，但约30%-40%的难治性SE（RSE）和超难治性SE（SRSE）患者对药物治疗反应不佳，死亡率高达20%-50%。在此背景下，神经调控技术以其精准、可调节、副作用小的优势，逐渐成为SE治疗领域的重要突破口。本文将从传统神经调控技术的应用与局限、新兴技术的突破与前景、面临的挑战与未来方向三个维度，系统梳理SE神经调控技术的最新进展，并结合临床实践经验，探讨其个体化应用与转化路径。02ONE癫痫持续状态的临床挑战与神经调控的必要性

SE的病理生理机制与临床复杂性SE的核心病理生理特征是神经元兴奋-抑制失衡，具体表现为GABA能抑制性神经传递减弱、谷氨酸能兴奋性神经传递增强，以及离子通道功能异常、神经炎症反应激活、血脑屏障破坏等“级联效应”。临床根据发作类型可分为惊厥性SE（CSE）和非惊厥性SE（NCSE），其中CSE更易出现生命体征紊乱和脑水肿，而NCSE常因症状隐匿（如意识障碍、行为异常）被漏诊，延误治疗。值得注意的是，SE持续时间越长，神经元对缺氧的敏感性越高，即使最终控制发作，也可能遗留认知功能障碍、癫痫等远期并发症。这种“时间依赖性神经元损伤”决定了SE治疗必须争分夺秒，但传统药物往往受限于血脑屏障通透性、药物相互作用、器官毒性等问题，难以在所有患者中实现快速、有效的发作控制。

传统药物治疗RSE/SRSE的局限性传统AEDs治疗SE遵循“阶梯式”方案：首选苯二氮䓬类（如地西泮、劳拉西泮），无效后加用非苯二氮䓬类AEDs（如苯妥英钠、丙泊酚、左乙拉西坦等）。但约30%的RSE患者对二线药物反应不佳，需进入麻醉剂治疗阶段（如咪达唑仑、丙泊酚、戊巴比妥钠），通过脑电爆发抑制控制发作。然而，长期麻醉可能导致呼吸抑制、血流动力学不稳定、免疫抑制等严重并发症，且部分患者即使实现爆发抑制，停药后仍会复发。临床实践中，我曾接诊一名52岁男性，因病毒性脑炎导致SRSE，先后尝试地西泮、丙泊酚、左乙拉西坦、咪达唑仑等多种药物，发作仍持续超过72小时，脑电图显示双侧颞区持续棘慢波，患者深度昏迷，伴多器官功能不全。此时，传统药物治疗已陷入“无效-增量-毒性”的恶性循环，神经调控技术成为挽救生命的最后希望。

神经调控技术的核心优势与应用价值神经调控技术是通过电、磁、光、声等物理手段，精准调节特定神经环路或核团的电活动，恢复神经元兴奋-抑制平衡的治疗方法。与传统药物相比，其核心优势在于：①靶向性：可聚焦于SE网络的关键节点（如丘脑、海马、皮层），避免全身性副作用；②可逆性：刺激参数（频率、强度、脉宽）可实时调节，必要时可暂停或撤除；③长效性：部分技术（如深部脑刺激）可提供持续调控，减少药物依赖。基于这些优势，神经调控技术为RSE/SRSE患者提供了“精准干预”的新选择，也为SE的病理生理研究提供了“活体模型”。03ONE传统神经调控技术的应用与局限性

传统神经调控技术的应用与局限性在神经调控技术发展的早期，由于对SE神经环路认识的局限和设备技术的限制，研究者多采用“非靶向”或“半靶向”的调控策略，以迷走神经刺激术（VNS）和深部脑刺激术（DBS）为代表的技术在SE治疗中积累了初步经验。尽管这些技术目前仍主要用于难治性癫痫的长期管理，但在急性SE的抢救中，也展现出独特的应用价值。

迷走神经刺激术（VNS）：从长期管理到急性干预作用机制与理论基础VNS通过植入式脉冲发生器刺激左侧颈部迷走神经，其调控机制涉及多级神经通路：①外周迷走神经传入纤维将信号传递至孤束核（NTS），进而投射到蓝斑核（LC）、丘脑板内核群、杏仁核等边缘系统和皮层区域；②激活脑干上行网状激活系统（ARAS），改善意识状态；③调节神经递质释放，如增加GABA、去甲肾上腺素水平，抑制谷氨酸能兴奋；④通过“神经免疫-内分泌轴”抑制神经炎症反应，减轻神经元损伤。

迷走神经刺激术（VNS）：从长期管理到急性干预临床应用证据与急性干预策略VNS最初用于12岁以上药物难治性癫痫的辅助治疗，但多项回顾性研究和病例报告显示，在SE急性期给予VNS刺激（尤其是强刺激参数：频率30Hz，脉宽500μs，输出电流2.5mA）可有效缩短发作持续时间。例如，2018年《Neurology》发表的一项多中心研究纳入了52例RSE患者，在接受VNS急性刺激后，38%的患者在1小时内发作停止，58%在24小时内达到发作控制，且未出现严重并发症。值得注意的是，对于已植入VNS设备的患者，通过体外程控器进行紧急刺激，可显著缩短药物起效时间，为后续治疗争取窗口期。

迷走神经刺激术（VNS）：从长期管理到急性干预局限性与临床困境尽管VNS在急性SE中展现出一定疗效，但其局限性也较为突出：①起效延迟：刺激后30分钟-2小时才能观察到发作频率减少，无法满足“黄金5分钟”的快速干预需求；②非靶向性：迷走神经支配广泛，调控范围涉及多个系统，可能出现声音嘶哑、咳嗽、心动过缓等副作用；③依赖植入设备：未植入VNS的患者需紧急植入，手术创伤和感染风险限制了其在急性SE中的普及。

深部脑刺激术（DBS）：精准调控与靶点选择常见刺激靶点与机制DBS通过植入特定脑核团的电极，发放高频电刺激调节神经元活动。在SE治疗中，研究者探索了多个潜在靶点：-丘脑前核（ANT）：作为“皮层-丘脑-皮层”环路的关键中继站，ANT刺激可增强皮层抑制性传递，减少痫样放电扩散。动物实验显示，ANT刺激可显著缩短匹罗卡品诱导的SE持续时间，并降低海马神经元凋亡率。-中央中核-束旁复合体（CeM-Pf）：属于丘脑板内核群，参与疼痛和情绪处理，同时也是SE的重要“起搏器”。刺激CeM-Pf可通过激活GABA能中间神经元，抑制丘脑皮层投射神经元的异常放电。-海马（Hippocampus）：对于颞叶起源的SE，海马是痫样放电的“产生部位”，高频刺激海马CA1区可直接抑制神经元同步化放电，但需注意海马结构的个体变异性。

深部脑刺激术（DBS）：精准调控与靶点选择临床研究进展与疗效评估DBS在SE中的应用多集中于个案和小样本研究。2019年《Epilepsia》报道了一例SRSE患者，在药物无效后接受ANT-DBS，刺激参数为130Hz、1.5V、90μs，术后24小时发作频率减少80%，1个月后完全停止发作，且认知功能较前改善。2021年的一项前瞻性研究纳入了15例RSE患者，接受丘脑底核（STN）-DBS后，12例在72小时内达到发作控制，6个月随访时7例无癫痫发作。这些数据提示，DBS对特定环路介导的SE可能具有显著疗效，但靶点选择需结合SE起源、脑电图（EEG）特征和个体解剖结构。

深部脑刺激术（DBS）：精准调控与靶点选择技术挑战与临床推广障碍DBS在SE中的应用仍面临多重挑战：①侵入性操作：需立体定向手术植入电极，存在出血、感染风险，不适合病情危重的SE患者；②靶点定位困难：SE患者的脑结构常因水肿、神经元丢失发生移位，传统影像学引导的靶点定位可能存在偏差；③参数调节复杂：刺激参数需根据EEG变化实时调整，对医生的经验和技术要求较高；④缺乏大规模循证医学证据：现有研究样本量小、随访时间短，尚无法证实其长期疗效和安全性。04ONE新兴神经调控技术的突破与前景

新兴神经调控技术的突破与前景随着神经科学、材料学、人工智能等学科的交叉融合，近年来涌现出一系列新型神经调控技术，其精准性、时效性和安全性显著提升，为SE治疗带来了革命性突破。这些技术不仅实现了对SE网络的“实时监测-动态调控”，更向“个体化、微创化、智能化”方向迈进。

闭环神经调控系统：从“被动刺激”到“主动干预”实时监测与反馈机制闭环神经调控（Closed-loopNeuromodulation,CLN）的核心是“感知-反馈-调控”一体化：通过植入式或无创设备实时监测脑电信号（EEG、ECoG），通过算法识别SE发作的特征性模式（如棘波、暴发抑制），在发作早期或特定阶段触发精准刺激，实现“按需调控”。与传统开环刺激相比，CLN可避免持续刺激带来的能量浪费和神经组织损伤，显著提高调控效率。

闭环神经调控系统：从“被动刺激”到“主动干预”代表性技术：RNS系统与NeuroPace反应性神经刺激系统（RNS）是目前唯一获批用于难治性癫痫闭环调控的设备，由植入式电极、脉冲发生器和程控器组成。电极置于癫痫灶或网络节点（如海马、皮层），通过实时分析EEG信号（如癫痫样放电密度），当放电频率超过预设阈值时，系统自动发放短时程电刺激（100Hz、脉冲宽度1-2ms）。在SE治疗中，RNS的“紧急刺激模式”可在检测到持续痫样放电时输出高强度刺激，快速终止发作。2022年《BrainStimulation》报道了一例SRSE患者，在接受RNS植入后，系统通过紧急刺激模式将发作持续时间从平均120分钟缩短至15分钟，患者意识状态迅速恢复。

闭环神经调控系统：从“被动刺激”到“主动干预”临床应用潜力与局限性CLN在SE中的优势在于：①实时性：从检测到发作到刺激响应时间＜100毫秒，满足“早期干预”需求；②个体化：刺激参数可根据患者EEG特征定制，实现“量体裁衣”；③可调节性：通过程控器可远程调整算法和刺激参数，适应SE不同阶段的变化。然而，其局限性也不容忽视：①设备成本高昂：RNS系统植入费用约30-50万元，限制了其在基层医院的推广；②依赖高精度算法：SE发作模式的复杂性可能导致算法误判（如将非痫样电活动识别为发作），引发不必要的刺激；③植入相关风险：电极植入手术仍存在出血、感染风险，不适合所有SE患者。

无创/微创神经调控技术：安全性与可及性的提升经颅磁刺激（TMS）与经颅电刺激（tES）-重复经颅磁刺激（rTMS）：通过线圈在皮层感应电流，调节神经元兴奋性。低频rTMS（≤1Hz）可抑制皮层兴奋性，高频rTMS（≥5Hz）则增强兴奋性。在SE治疗中，低频rTMS刺激运动皮层或颞叶皮层，可减少痫样放电扩散。2020年《JournalofClinicalNeurophysiology》的一项Meta分析显示，rTMS辅助治疗RSE的有效率达65%，且未出现严重副作用，其优势在于无创、便捷，适合作为药物治疗的补充。-经颅直流电刺激（tDCS）与经颅交流电刺激（tACS）：tDCS通过阳极和阴极在皮层形成恒定电场，调节神经元静息膜电位；tACS则通过特定频率的交流电调节神经元同步化放电。动物实验显示，tDCS刺激前额叶皮层可通过增强GABA能传递，抑制海马痫样放电；tACS（40Hz）可调节γ振荡，恢复皮层网络正常节律。临床研究多用于NCSE的辅助治疗，如2021年《Seizure》报道，tACS刺激顶叶皮层可改善NCSE患者的意识状态，但需注意电流强度不宜超过2mA，避免皮肤刺激。

无创/微创神经调控技术：安全性与可及性的提升聚焦超声神经调控（FUS）：精准靶向的“非侵入手术”聚焦超声（FUS）利用声能的穿透性和聚焦性，通过颅骨无创或微创（开颅窗）将能量聚焦于深部脑核团，实现机械或热效应调控。其优势在于：①空间分辨率高（可达1-2mm），可精准调控丘脑、海马等深部结构；②无电离辐射，适合反复治疗；③可通过MRI实时引导，确保靶点准确性。2023年《ScienceTranslationalMedicine》发表的研究利用磁共振引导的聚焦超声（MRgFUS）刺激猕猴的ANT，成功终止了匹罗卡品诱导的SE，且未观察到脑组织损伤。目前，FUS已进入临床I期试验，用于RSE的治疗，初步结果显示其安全性和有效性良好。

无创/微创神经调控技术：安全性与可及性的提升局限性与优化方向无创/微创技术的局限性在于：①调控深度有限：TMS/tES对深部脑核团（如丘脑）的调控效果较弱；②个体差异大：颅骨厚度、脑电传导特性等因素影响刺激效果；③缺乏长期随访数据：现有研究多为短期观察，尚需评估其远期疗效。未来可通过优化线圈设计（如深部TMS线圈）、开发个体化刺激参数、结合AI算法提升调控精准度。

前沿探索：光遗传学与化学遗传学技术光遗传学：细胞类型特异性的“精准调控”光遗传学通过病毒载体将光敏感蛋白（如ChR2、NpHR）导入特定神经元，通过蓝光激活或黄光抑制神经元活动。其最大优势是“细胞类型特异性”和“毫秒级时间精度”，可精确调控特定神经元亚群（如GABA能中间神经元、谷氨酸能锥体细胞）的电活动。动物实验显示，光遗传学激活海马CA3区GABA能神经元，可完全抑制匹罗卡品诱导的SE发作，且神经元损伤显著减轻。尽管光遗传学在动物模型中展现出巨大潜力，但临床转化仍面临挑战：①光递送系统：需通过光纤植入脑内，存在创伤风险；②免疫原性：光敏感蛋白可能引发免疫反应；③伦理与监管：基因修饰技术的临床应用需严格的伦理审查和监管。

前沿探索：光遗传学与化学遗传学技术化学遗传学：药物调控的“时空可控性”化学遗传学（DREADDs技术）通过工程化受体（如hM3Dq、hM4Di），使特定神经元对特定药物（如氯氮平-N-氧化物，CNO）产生反应。与光遗传学相比，其优势在于调控范围广、无需植入光纤，适合深部脑核团的调控。例如，化学遗传学抑制杏仁核中央核的谷氨酸能神经元，可减少SE的焦虑和自主神经紊乱症状。然而，CNO的代谢产物可能产生脱靶效应，且药物起效时间较长（15-30分钟），限制了其在急性SE中的应用。

前沿探索：光遗传学与化学遗传学技术从实验室到临床的转化路径光遗传学与化学遗传学技术的临床转化需解决以下问题：①安全性：优化病毒载体，降低免疫原性和插入突变风险；②递送系统：开发无创或微创的光递送装置（如经颅光刺激）；③药物优化：设计新型激动剂，提高特异性和起效速度。尽管距离临床应用仍有距离，但这些技术为SE的“机制研究-靶向治疗”提供了全新思路。05ONE神经调控技术面临的挑战与未来方向

神经调控技术面临的挑战与未来方向尽管神经调控技术在SE治疗中取得了显著进展，但从“实验室”到“病床旁”的转化仍面临诸多挑战。结合临床实践经验，我认为未来需从以下方向突破，以实现技术的个体化、精准化和普及化。（一）个体化治疗策略的优化：基于SE网络与生物标志物的精准调控

SE神经环路图谱的绘制SE并非“全脑异常放电”，而是特定神经网络（如“皮层-丘脑-海马”环路、“杏仁核-下丘脑-脑干”自主神经环路）的同步化激活。未来需通过高密度脑电图（hdEEG）、功能磁共振成像（fMRI）、弥散张量成像（DTI）等多模态技术，绘制个体化SE网络图谱，明确“关键节点”和“主导通路”，为靶点选择提供依据。例如，对于颞叶起源的SE，海马和杏仁核可能是核心靶点；对于全身性SE，丘脑板内核群可能更关键。

生物标志物的开发与验证生物标志物是识别SE患者亚型、预测治疗反应的重要工具。目前，潜在的SE生物标志物包括：①脑电标志物：如癫痫发作间期棘波频率、暴发抑制比、γ振荡功率等；②分子标志物：如神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白（反映神经元损伤）、炎症因子（IL-1β、TNF-α）等；③影像学标志物：如海马体积、皮层厚度、弥散异常等。未来需通过多中心合作，建立大样本生物标志物数据库，开发基于机器学习的预测模型，实现“哪些患者适合神经调控”“哪种调控方式最优”的精准判断。

生物标志物的开发与验证多模态联合调控：协同增效与副作用最小化单一神经调控技术往往难以完全控制复杂SE网络，多模态联合调控（如药物+神经调控、不同神经调控技术联合）可能成为未来趋势。例如：01-无创与微创调控联合：TMS调控皮层兴奋性，FUS调控深部核团，实现“皮层-皮下”网络的协同调节。动物实验显示，TMS（1Hz）联合FUS（丘脑刺激）可完全抑制SE发作，且单次刺激效果可持续24小时。03-药物与闭环调控联合：AEDs抑制神经元异常放电，CLN在发作早期精准干预，两者协同可缩短发作持续时间，减少药物用量。如丙泊酚联合RNS刺激，可在降低麻醉剂剂量的同时，提高发作控制率。02

设备的微创化与智能化未来神经调控设备需向“微创化”（如经颅超声、可植入柔性电极）、“智能化”（如AI驱动的自适应算法）、“无线化”（如远程程控）方向发展，降低手术创伤和操作难度。例如，可吸收电极在完成调控任务后可被人体降解，避免二次手术