多发性骨髓瘤的规范化治疗及维持治疗诊疗指南及操作规范

多发性骨髓瘤的规范化治疗及维持治疗诊疗指南及操作规范多发性骨髓瘤（MM）的规范化治疗需基于准确诊断、危险分层及患者个体特征，涵盖初始治疗、巩固治疗及维持治疗全流程，强调全程管理与个体化策略。一、诊断与危险分层诊断需满足国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准：①骨髓单克隆浆细胞≥10%或组织活检证实浆细胞瘤；②血/尿存在单克隆M蛋白（或无分泌型MM）；③至少1项CRAB特征（高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病）或SLiM特征（骨髓克隆浆细胞≥60%、游离轻链比≥100、MRI≥1处5mm以上局灶病变）。需完善血清蛋白电泳（SPEP）、免疫固定电泳（IFE）、游离轻链（FLC）检测，骨髓穿刺/活检（形态学、流式细胞术、FISH）及分子遗传学检测（del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、gain(1q21)等）。危险分层采用修订国际分期系统（RISS）：Ⅰ期（ISSⅠ期且无高危细胞遗传学异常）、Ⅱ期（余）、Ⅲ期（ISSⅢ期或存在高危细胞遗传学异常）。二、初始治疗选择适合自体造血干细胞移植（ASCT）患者（通常年龄≤65岁，或＞65岁但体能状态良好）：诱导治疗推荐含新药方案，优先选择三药联合（如VRD：硼替佐米+来那度胺+地塞米松；DRd：达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松；CyBorD：环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松）。VRD为经典方案，总缓解率（ORR）＞90%，深度缓解率（≥VGPR）约70%；DRd在高危患者中可提高缓解深度，ORR＞95%。诱导疗程通常46周期，避免过度治疗影响干细胞采集。采集目标为CD34+细胞≥4×10⁶/kg。预处理方案为马法兰200mg/m²（肾功能不全者剂量调整），ASCT后612周评估疗效，未达CR者可考虑12周期巩固治疗（原诱导方案）。不适合ASCT患者（年龄＞65岁或合并症多）：诱导方案需兼顾疗效与耐受性。首选三药联合（如VRd、DRd、IRd：伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）或两药联合（如Rd：来那度胺+地塞米松）。Rd方案适用于低危患者，ORR约75%，但高危患者需强化治疗（如联合硼替佐米或达雷妥尤单抗）。肾功能不全者，硼替佐米无需调整剂量（经胆汁排泄），来那度胺需按肌酐清除率（CrCl）减量（CrCl3059ml/min：10mg/d；CrCl＜30ml/min且未透析：5mg/d；透析患者：5mg/d，透析后给药）。三、维持治疗策略维持治疗目标为延长无进展生存期（PFS）及总生存期（OS），需根据危险分层、初始治疗反应及患者耐受性制定。适合ASCT患者：移植后达部分缓解（PR）及以上者推荐维持治疗。来那度胺单药为标准选择（10mg/d，第121天，每28天1周期；耐受良好者可增至15mg/d），高危患者（如del(17p)、t(4;14)）需延长维持至疾病进展，低危患者可考虑维持23年后评估是否停药。硼替佐米维持（每周1.3mg/m²，每3周1次）适用于不能耐受来那度胺或周围神经病变风险低者。达雷妥尤单抗维持（每4周16mg/kg）在高危或移植后未深度缓解患者中可显著延长PFS（如CASTOR研究中PFS46.3个月vs21.2个月）。不适合ASCT患者：诱导治疗后达PR及以上者推荐维持治疗。Rd诱导后优选来那度胺维持（10mg/d，持续使用）；VRd诱导后可选择硼替佐米（每3周1次）或来那度胺维持。高危患者建议联合方案（如达雷妥尤单抗+来那度胺）。四、特殊人群管理肾功能不全：避免肾毒性药物（如非甾体抗炎药），优先选择经肝胆代谢药物（硼替佐米、达雷妥尤单抗），来那度胺严格按CrCl调整剂量。透析患者需注意药物清除率，硼替佐米无需调整，来那度胺透析后给药。老年患者：采用老年综合评估（CGA）评估合并症、体能状态及药物耐受性，调整药物剂量（如地塞米松减量至20mg/周），关注周围神经病变（硼替佐米改为皮下注射）、血栓风险（来那度胺联合阿司匹林或低分子肝素抗凝）。高危细胞遗传学异常（如del(17p)）：需强化初始治疗（如含达雷妥尤单抗方案），维持治疗优选达雷妥尤单抗联合来那度胺或PI3K抑制剂（如艾代拉里斯），并密切监测微小残留病（MRD）。五、疗效评估与随访疗效评估按IMWG标准：完全缓解（CR）需IFE阴性、骨髓浆细胞＜5%；非常好的部分缓解（VGPR）需M蛋白减少≥90%且尿M蛋白阴性；PR需M蛋白减少≥50%。每3个月检测SPEP、IFE、FLC，每612个月复查骨髓（流式细胞术检测MRD，灵敏度≥10⁻⁶）及影像学（PETCT评估骨病）。MRD阴性患者可延长维持间隔或考虑停药（低危者），MRD阳性者需调整治疗（如换用达雷妥尤单抗或进入临床试验）。六、并发症处理骨病：所有有骨病证据者均需双膦酸盐治疗（唑来膦酸4mg/月或帕米膦酸90mg/月，肾功能不全者减量），直至疾病稳定后12年。严重骨痛或脊髓压迫者需放疗或骨科干预。贫血：血红蛋白＜80g/L或症状明显时输注红细胞，EPO（达贝泊汀300μg/周）适用于非高危患者（避免促肿瘤增殖风险）。感染：低丙种球蛋白血症者补充免疫球蛋白（0.4g/kg/月），定期接种灭活疫苗（如流感、肺炎疫苗），长期使用来那度胺者预防性使用复方新诺明（每周3次）。周围神经病变：硼替佐米改为皮下注射，剂量降至1.0mg/m²，加用维生素B12（甲钴胺1mg/d），严重者换用伊沙佐米或停用蛋白酶体抑制剂。七、复发/难治性MM治疗复发定义为治疗后再次出现进展（如M蛋白升高≥25%、新发病灶等），难治性指对末次治疗无反应或缓解期＜6个月。治疗需根据复发类型（生化复发/临床复发）、上次治疗缓解时间（PFS＜12个月为高危复发）选择未使用过的药物类别。方案包括：①CD38单抗联合（达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松，ORR约60%）；②蛋白酶体抑制剂（卡非佐米+地塞米松，或伊沙佐米+泊马度胺+地塞米松）；③靶向治疗（塞利尼索+硼替佐米+地塞米松，适用于多线治疗后）；④BCMA靶向治疗（如CART细胞疗法idecabtagenevicleucel，ORR＞7