掌握监管复杂性-应对格局变化的策略

掌握监管复杂性应对格局变化的策略48%52%2024

年

FDA

批准的2药物中

48%

为首创疗法2024

年

FDA

批准的52%

获得了孤儿药资格认定来源：美国食品药品监督管理局药物评价与研究中心图

1：2024

年美国

FDA

药物批准趋势 在过去四十年中，随着各公司寻求创新但技术上具有挑战性的治疗模式以应对难治性疾病，制药研发领域经历了深刻转型，呈现出日益复杂的趋势。制药和生物技术公司在这一探索中取得的成功，体现在首创药物和孤儿药或罕见病药物的监管批准数量不断增加（图

1）。在过去几十年中，主要创新包括抗体药物偶联物（antibody

drug

conjugate，ADC）、双特

异性抗体（bispecific

antibody，BsAb）、放

射性配体疗法（radioligand

therapy，RLT）、各种基因疗法等。尽管这些疗法有效填补了患者未满足需求，但通常需要额外的研发、安全性监测、生产和分销方面的考量。例如，ADC

的潜在副作用引发了对安全性的严格监管审查；基因疗法的长期临床监测数据有限，因此需要更严格审查其风险与获益的权衡；而基因编辑则引发了伦理问题，要求开发这些疗法的公司提高透明度并遵守伦理准则。上述因素，加之药物商业化的全球性和更严格的监管监督，使制药和生物技术公司在药物开发和批准过程中面临重重挑战。本文将介绍创新疗法在监管批准方面遇到的一些更严峻的障碍，以及克服这些障碍的策略。LUMOXITI®TRODELVY®,

BLENREP®,ZYNLONTA®BESPONSA®POLIVY®,PADCEV®,

ENHERTU®TIVDAK®ELAHERE®FDA

指南DATROWAY®ADCETRISKADCYLA®挑战：突破性模式缺乏既定的监管框架，造成了独特障碍3随着新治疗模式的引入，监管机构也在不断学习和适应。对于早期进入市场的产品而言，缺乏先例和长期真实世界安全性数据，给公司和监管机构都带来了不确定性。因此首批提交或获批的化合物往往是在助力监管机构积累经验，并且缺乏明确的指导。随着更多此类疗法进入监管批准流程和市场，监管机构获得了经验，开始制定指导方针和建议，使后来者从中受益。例如，在美国，早在美国食品药品监督管理局（Foodand

Drug

Administration，FDA）于

2024

年

3

月发布关于携带小分子有效载荷的

ADC

的临床药理学考量指南（食品药品监督管理局

,

2024）之前，抗体药物偶联物（ADC）的提交和批准就已进行。欲了解更多信息，请阅读《

2024

年最值得关注的

ADC

公司报告》。图

2：美国

FDA

于

2024

年

3

月发布

ADC

指南，此前已有多个

ADC

获批2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

2019

2020

2021

2022

2023

2024

2025来源：Cortellis

全球药政法规情报数据库图

3：评价候选

ADC

的安全性特征挑战：围绕新药临床试验（IND）申请的具体要求仍存在不确定性4来源：OFF-X

药物安全信息平台小分子是多种疾病治疗的基础，并且仍然是新兴疗法的主要组成部分。然而，小分子的一个主要缺点是其缺乏特异性，并且存在潜在的脱靶效应。虽然其中一些效应的影响可能微乎其微，但它们常常导致不良事件，从而损害药物的安全性特征和患者的治疗结局。然而，关于临床前药物开发期间应在体外监测哪些脱靶效应，监管指南通常缺乏明确建议。对于许多新的模式和技术也是如此，这些模式和技术的监管指南仍十分有限。这可能导致提交的申报资料包中缺少进入人体试验所必需的安全性数据，从而延长了研发周期。其他不确定性包括选择那些风险

-

效益比过于偏向风险的候选药物（图

3）。ADC:

payload+antibody有效载荷5抗体 连接子放射性颗粒连接子配体挑将前战沿：技术融入现有监管体系并非易事新型治疗模式包含多个组成部分，这些部分分别影响化合物的安全性和有效性。因此可能需要遵守多项指南或分别进行评估，加大了监管申报资料的准备和审评难度。FDA

关于

ADC

临床药理学考量的指南强调了考虑

ADC

各组成部分对安全性和有效性的独立影响的重要性（美国食品药品监督管理局，2024），尤其关注：RLT

的批准不仅需要临床结果数据，还需明确并验证其化学、放射化学和药学参数（欧洲药品管理局，2008；欧洲药品管理局，2018

；食品药品监督管理局，2018；食品药品监督管理局，2019；Korde，2022

）。因此，可能需要开展相关研究：多个政府机构可能参与监管

RLT

的源材料、开发、分销和使用。例如，在美国，这些机构可能包括美国核管理委员会（

Nuclear

Regulatory

Commission，NRC

）、FDA

和各个州相关机构。给药策略，剂量和暴露-

反应关系分析，内在因素，Tc

评估，免疫原性药物间相互作用非临床药理学，辐射暴露和效应，毒理学，药代动力学影像学的作用RLT：放射性同位素

+载体/结合剂/配体（例如，小分子、多肽、抗体、颗粒）DATROWAY

批准时间线6此外，随着人们越来越关注个性化医疗，其发展日益依赖于对生物标志物的分层分析，而现有指南中对此的定义仍不明确。例如，《

2024

年最值得关注的药物》之一的

DATROWAY（

datopotamabderuxtecan，来自阿斯利康

/

第一三共）的监管提交过程并不顺利，导致其扩展至用于治疗非小细胞肺癌（

NSCLC

）延迟了大约一年。2024

年

2

月：美国

FDA

根据III

期TROPION-Lung01试验的数据，受理了用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性非鳞状

NSCLC

的生物制品许可申请（

BLA

）。PDUFA

日期定于

2024

年第四季度。2024

年

11

月：根据

FDA

的反馈，两家公司自愿撤回向美国

FDA

提交的

BLA。根据

II

期

TROPION-Lung05试验的结果，并由

TROPION-Lung01

和

I

期

TROPION-PanTumor01

试验的数据支持，提交了一份新的

BLA，旨在为表皮生长因子受体突变（epidermal

growthfactor

receptor-mutated，EGFR）的

NSCLC

患者亚组寻求加速批准。2024

年

12

月：根据

EMA

人用药品委员会（Commit-tee

for

Medicinal

Products

for

Human

Use，CHMP）的反馈，两家公司自愿撤回基于

TROPION-Lung01

试验的用于治疗局部晚期或转移性非鳞状

NSCLC

的欧盟MAA。2025

年

1

月：用于

EGFR

NSCLC

的

BLA

被

FDA

受理并获得优先审评资格，PDUFA

日期定于

2025

年第三季度。2024

年

3

月：欧洲药品管理局（

European

MedicinesAgency，EMA）根据

TROPION-Lung01

试验的数据，验证了用于治疗既往治疗后需要全身性治疗的局部晚期或转移性非鳞状

NSCLC

的上市许可申请（MAA）。2024年5月：发布的额外研究结果显示，在TROPION-Lung01

试验中，与化疗相比，总生存期（OS）在数值上更有利，但未达到统计学显著性。图

4：G7

国家、整个欧盟、中国大陆以及其他有各自指南的国家或地区卫生部门发布的指南和法规挑战：紧跟各国监管要求极为耗时（注：不包括核机构指南）来源：Cortellis

全球药政法规情报数据库806040200100加拿大欧盟中国大陆美国英国日本意大利法国世界其他地区指南和法规数量7当前，一些公司寻求在全球或至少在一个以上国家或地区进行商业化，而越来越多的监管机构要求

数据收集本地化，各监管机构之间缺乏协调，给这些公司带来了挑战。2015

年至

2021

年间，由于各公司遵守这些要求，跨国研究增加了

39%（塔夫茨药物开发研究中心

[Tufts

Center

for

the

Study

ofDrug

Development]，2023），随着公司寻求更多创收机会，这一趋势可能会持续下去。对于

RLT，许多监管文件仅适用于某一地区，甚至仅在国家内部适用，涉及开发、组成部分的安全性、生产、处理和上市后监测（图

4）。策略：与监管机构建立定期和有意义的沟通，以促进富有成效的对话8由于创新产品的监管流程和指南在不断演变，批准过程可能会很漫长。提前介入流程可以最大限度地减少意外的担忧或意见，并有可能缩短时间线。因此，监管机构建议尽早并频繁地进行沟通，即使在批准后也要如此，以便及时了解上市后的问题。在提交IND

前会议和

CBER

产品监管建议的初步定向沟通（INTERACT）会议等方式进行，以讨论从候选产品向临床试验过渡的具体考量，从而过渡到临床试验的。后者在研发早期（早于IND

前阶段）对于获得有关化学、生产和质量控制（CMC）以及创新研究产品的非临床和临床开发问题的初步非正式反馈特别有帮助。根据

FDA

指引，INTERACT讨论应在收集了体外和体内非临床研究中证明安全性和有效性初步证据的概念验证数据之后、在关键性非临床研究之前进行。对于在欧洲缺乏健全监管指南的研究产品，鼓励申办方寻求EMA

的定制化支持，例如通过创新工并直接向

EMA

征求科学建议。安全性和有效性的初步证据越来越多地包括主动使用体外药理学分析。这种方法使研究人员能够识别和减轻潜在的脱靶效应，从而避免代价高昂的开发延迟或上市后问题（Bowes

et

al.,

2012）。具体而言，体外分析可作为一种安全性筛查工具，针对预期治疗靶点以外的多种靶点进行测试，以查明可能引起不良副作用的特定分子相互作用。然而，关于体外药理学分析组合的构成及其在药物发现过程中的最佳使用时机方面，目前的监管指南尚不明确，尽管FDA

建议在首次提交时附（Papoian

et

al,

2015）。与每种潜在脱靶效应相关的安全性责任有关情报，有助于预测潜在的毒性以及监管机构可能提出的问题或要求，特别是当监管机构使用相同的情报时帮助更大（图

5）。图

5：一种旨在抑制

KRAS（靶向）的假设性新型小分子的所有命中靶点的安全性9特征，包括体外筛选中发现的所有其他次级靶点（脱靶）图

6：LUTATHERA

的监管机构药品批准文件包中既有安全性研究结果信息来源：OFF-X

药物安全信息平台来源：OFF-X

药物安全信息平台在这些会议之前，收集有关同类产品的数据，包括成功和失败的产品，也可用于预测问题，并将新产品的安全性问题与同一治疗领域或同类别的类似产品的安全性问题进行比较。例如，根据监管机构的文件（图

6）查阅

LUTATHERA®

等现有药物的既定安全性研究结果信息，有助于建立可供参考的基线，以便对类似的研究药物进行比较。来源：OFF-X

药物安全信息平台10同样，根据有关竞争对手药品标签变更、不同地区的监管发现或要求以及在研药物的临床搁置（通常仅在公司通讯中公布）的情报，可以预测监管要求（图

7）。图

7：已批准的

PD-L1

抑制剂的

EMA、FDA

和

PMDA

药品标签所列安全性信息，包括这些机构正在或已经讨论的潜在信号为了制定一个涵盖从临床开发到上市后监测的稳健监管策略，制药团队需要全面评价和解读适用的监管环境，并对所有目标市场的潜在风险和障碍进行主动评估。这需要了解国家和地区之间的细微差别，例如哪些国家和地区已经制定了建议，哪些市场已经有类似产品，以及监管机构以前的决定。理想的策略能够动态响应监管变化，适应不断变化的内部和外部环境，并专门针对公司的具体需求和目标。要跟上实现这一目标所需的信息本身就具有挑战性，而机构网站上并未对一些以前的文件和决定进行存档，导致情况变得更加复杂。一个可搜索的存储库，包含历史和当前的全球法规、新闻发布会、监管摘要、情报报告、比较表等，为制定稳健的监管策略提供了统一的信息来源（图

8）。11图

8：创建稳健监管策略所需的关键监管文件的统一来源存储库来源：Cortellis

全球药政法规情报数据库策略：制定全面的全球监管策略，确保主动合规策略：投资监管情报工具，提升团队对最新监管动态的敏锐度与掌握能力12鉴于许多创新产品缺乏先例和既定指南，及时了解不断变化的监管指南和历史决策变得尤为重要，但也非常耗时。整合全球监管指南的情报工具可以减轻这一负担，并根据现有建议及其变化提供可操作的见解。的代表发表了一篇文章，总结了观点，这些观点来自于

2019

年至

2022

年间针对基因编辑医药产品进行的

16

项科学建议程序（Tavridou

et

al,

2024）。这为评价基因编辑的开发建立了评估基线。然而，自那时起，EMA

于

2025

年

1

月发布了其《临床试验中研究性先进治疗医品的质量、非临床和临床要求指南》，该指南计划于

2025

年

7

月

1

日生效（欧洲药品管理局，2025）。该指南涵盖了基因疗法医药产品、体细胞疗法医药产品、组织工程产品和组合式先进治疗医药产品的开发、生产和质量控制，以及非临床和一些临床方面。了解这项正式指南对正在进行的开发活动的影响，需要开展稳健的影响评估，包括分析新规如何影响现有流程以及为确保合规性所需进行的变更，在监管职能内部和监管职能之间都需进行。通过电子表格进行手动跟踪需要花费大量时间在各个网站和存储库中搜索新信息或变更的信息，而通过电子邮件共享文件则缺乏版本控制、搜索功能、协作能力和审计追踪。例如，在缺乏基因编辑正式指南的情况下，EMA一个可定制的系统，整合来自多个平台的数据，支持团队间协作，并将信息传播给相关接收者，这一系统具有以下优势（图

9；科睿唯安，2024）：按地区和关注主题划分的单一、可搜索的监管更新来源所有团队能够完成和查看影响评估全球最新监管要求的自动通知和警报如果使用了人工智能，可每日处理新的法规和立法，以加快分类图

9：按地区分类显示相关监管信息的可视化面板13来源：科睿唯安法规情报追踪应用程序（ClaRITA）14参考文献Bowes,

J.

et

al.

(2012).

“降低与安全性相关的药物损耗：体外药理学分析的应用Naturereviews11

pp909-922.(2024).

案例研究：科睿唯安法规情报Gedeon

Richter

[在线].

科睿唯安

healthcare/wp-content/uploads/sites/4/dlm_uploads/

2024/09/BXD1284019077-

Gedeon-Richter_2024_-case-study_v5.pd（f

访问于

2025

年4

月

28

日）..2008年11月26

日）.放射性药物指南

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月

2

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年

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月

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年

5

月

2

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品监督管理局（.

2018

年

8

月）.

微剂量放[在线]