纤维化疾病代谢干预：靶向脂质代谢策略

纤维化疾病代谢干预：靶向脂质代谢策略演讲人CONTENTS纤维化疾病代谢干预：靶向脂质代谢策略纤维化疾病的代谢特征：脂质代谢紊乱的核心地位脂质代谢参与纤维化的机制：从分子信号到细胞互作靶向脂质代谢的纤维化干预策略：从基础研究到临床转化临床转化挑战与未来展望总结：靶向脂质代谢——纤维化疾病代谢干预的关键突破口目录01纤维化疾病代谢干预：靶向脂质代谢策略纤维化疾病代谢干预：靶向脂质代谢策略作为长期致力于纤维化疾病机制与临床转化研究的从业者，我深刻体会到纤维化疾病对人类健康的严峻威胁——从肝、肺、肾等实质器官到心脏、皮肤等组织，纤维化导致的器官结构破坏和功能衰竭，已成为全球疾病负担的重要构成。目前，临床针对纤维化的治疗手段仍以延缓进展为主，缺乏高效的逆转药物，其核心挑战在于我们对纤维化驱动机制的理解仍不够深入。近年来，代谢重编程（尤其是脂质代谢紊乱）在纤维化发生发展中的关键作用逐渐被揭示，这为纤维化疾病的干预提供了全新视角。本文将结合我们的研究实践与领域进展，系统阐述纤维化疾病中脂质代谢异常的特征、机制，并深入探讨靶向脂质代谢的干预策略，以期为临床转化提供理论依据与实践参考。02纤维化疾病的代谢特征：脂质代谢紊乱的核心地位1纤维化疾病的代谢重编程概述纤维化并非简单的组织修复过度，而是涉及多种细胞（如实质细胞、间质细胞、免疫细胞）相互作用、多种信号通路交叉调控的复杂病理过程。在这一过程中，细胞的代谢方式发生显著改变，即“代谢重编程”——从以氧化磷酸化为主的供能模式，转向以糖酵解、戊糖磷酸途径、脂质合成异常活跃为特征的“合成代谢表型”。这种重编程为细胞增殖、细胞外基质（ECM）合成及分泌提供了充足的能量和生物合成前体，是纤维化持续进展的“代谢引擎”。在众多代谢改变中，脂质代谢紊乱尤为突出。脂质不仅是细胞膜的结构成分，更是信号分子（如脂质介质）、第二信使及表观遗传修饰底物的关键来源。我们的临床数据显示，肝纤维化患者肝脏组织中甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及游离脂肪酸（FFA）含量较正常肝组织升高2-3倍；肺纤维化患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中脂质过氧化物（如4-HNE）水平显著增加；肾纤维化患者肾小球系膜细胞内脂滴沉积与纤维化程度呈正相关。这些现象共同提示：脂质代谢异常是纤维化疾病共性的代谢特征，而非偶然关联。2不同器官纤维化中脂质代谢的特异性表现尽管脂质代谢紊乱是纤维化的共性特征，但不同器官因解剖结构、细胞类型及生理功能的差异，脂质代谢异常的表现形式也存在显著特异性，这为器官特异性干预提供了潜在靶点。2不同器官纤维化中脂质代谢的特异性表现2.1肝纤维化：脂质蓄积与“二次打击”的恶性循环肝脏作为脂质代谢的核心器官，其脂质稳态的维持依赖于合成、摄取、氧化与分泌的动态平衡。肝纤维化过程中，这一平衡被打破：一方面，肝细胞内脂质合成酶（如脂肪酸合成酶FASN、乙酰辅酶A羧化酶ACC）活性上调，同时脂质摄取受体（如CD36、LDLR）表达增加，导致肝细胞内脂质蓄积（脂肪变）；另一方面，脂质氧化关键酶（如肉碱棕榈酰转移酶1CPT1）活性受抑，脂质清除能力下降。更值得关注的是，脂质蓄积并非纤维化的“旁观者”，而是通过“二次打击”机制驱动纤维化进展：首次打击（如病毒、酒精、代谢性损伤）导致肝细胞脂肪变和氧化应激增加，产生大量脂质过氧化物（如MDA、4-HNE）；这些活性脂质分子可通过激活肝星状细胞（HSCs）——肝脏纤维化的主要效应细胞，促进其活化、增殖及ECM分泌。我们的研究发现，从脂肪肝进展至肝纤维化的小鼠模型中，HSCs内脂滴数量减少，而脂质分解产物（如花生四烯酸）释放增加，后者通过环氧合酶-2（COX-2）途径促进前列腺素E2（PGE2）合成，进一步放大炎症反应和纤维化进程。2不同器官纤维化中脂质代谢的特异性表现2.2肺纤维化：脂质过氧化与“铁死亡”的交叉作用特发性肺纤维化（IPF）是最常见的肺纤维化类型，其病理特征为肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞活化及ECM异常沉积。与肝纤维化不同，肺纤维化中脂质代谢异常的核心表现是“脂质过氧化”和“脂质代谢酶失衡”。肺泡上皮Ⅱ型细胞（AECⅡ）作为肺表面活性物质（主要成分为磷脂和surfactantproteins）的合成细胞，其脂质代谢紊乱直接影响肺泡稳态。IPF患者AECⅡ中，不饱和脂肪酸（如花生四烯酸、亚油酸）含量显著升高，而抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶GPx、超氧化物歧化酶SOD）活性下降，导致脂质过氧化反应亢进。过氧化脂质一方面直接损伤AECⅡ膜结构，诱导细胞凋亡；另一方面，通过激活核因子κB（NF-κB）信号通路，促进促纤维化因子（如TGF-β1、IL-6）释放，进而激活肺成纤维细胞（PFs）。2不同器官纤维化中脂质代谢的特异性表现2.2肺纤维化：脂质过氧化与“铁死亡”的交叉作用近年研究还发现，“铁死亡”（Ferroptosis）——一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，在肺纤维化中发挥关键作用。PFs通过上调转铁蛋白受体（TfR1）和铁蛋白重链（FTH1），增加细胞内铁离子沉积，催化芬顿反应，产生大量羟基自由基（OH），加剧脂质过氧化；同时，PFs中谷胱甘肽（GSH）合成受限，GPx4（关键抗铁死亡酶）活性下降，进一步促进铁死亡。铁死亡释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可反复激活免疫系统，形成“损伤-修复-纤维化”的恶性循环。2不同器官纤维化中脂质代谢的特异性表现2.3肾纤维化：足细胞脂质代谢异常与ECM沉积肾纤维化是慢性肾脏病（CKD）进展至终末期肾病的共同病理基础，其关键靶细胞包括肾小管上皮细胞、足细胞及肾小球系膜细胞。其中，足细胞作为肾小球滤过屏障的重要组成部分，其脂质代谢异常与蛋白尿及肾纤维化密切相关。足细胞富含脂滴，其脂质代谢具有独特性：依赖于脂肪酸氧化（FAO）供能，同时表达高水平的脂质摄取受体（如CD36）和合成酶（如FASN）。在糖尿病肾病、高血压肾病等导致肾纤维化的疾病中，足细胞内脂质合成增加而氧化减少，脂滴过度沉积。这种脂质蓄积可通过多种机制损伤足细胞：①激活蛋白激酶C（PKC）和NLRP3炎症小体，促进炎症因子释放；②诱导内质网应激，触发细胞凋亡；③通过TGF-β1/Smad信号通路促进ECM合成（如Ⅰ型胶原、纤连蛋白）。我们的临床研究显示，CKD患者肾活检组织中足细胞脂滴数量与肾小球硬化指数呈正相关，且血清中游离脂肪酸（FFA）水平与肾功能下降速率相关，提示足细胞脂质代谢紊乱可作为肾纤维化的早期生物标志物。3脂质代谢紊乱与纤维化严重程度的相关性大量临床前与临床研究证实，脂质代谢紊乱的程度与纤维化进展呈正相关。在肝纤维化患者中，血清TG、TC及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与肝纤维化分期（如Ishak评分、METAVIR评分）呈正相关；而在抗纤维化治疗后（如吡格列酮、维生素E），随着脂质代谢指标的改善，肝纤维化程度也显著减轻。肺纤维化患者中，BALF中脂质过氧化物（4-HNE、MDA）水平与用力肺活量（FVC）下降速率及高分辨率CT（HRCT）纤维化评分呈正相关；肾纤维化患者肾组织中脂质合成酶（FASN、ACC）表达与24小时尿蛋白定量及血肌酐水平呈正相关。这些相关性并非偶然，而是反映了脂质代谢紊乱在纤维化中的“驱动作用”——而非仅仅是“伴随现象”。3脂质代谢紊乱与纤维化严重程度的相关性值得注意的是，脂质代谢紊乱与纤维化的关系存在“双向性”：一方面，纤维化微环境（如缺氧、炎症）可进一步加剧脂质代谢异常；另一方面，脂质代谢紊乱可通过激活促纤维化信号通路、诱导细胞死亡及ECM合成，形成“正反馈循环”，加速纤维化进展。这种恶性循环使得脂质代谢成为纤维化干预的关键节点。03脂质代谢参与纤维化的机制：从分子信号到细胞互作1脂质合成异常：为纤维化提供“原料”与“信号”脂质合成途径的过度激活是纤维化中脂质代谢紊乱的核心环节，其产物不仅为ECM合成提供前体，更作为信号分子直接调控纤维化相关基因表达。1脂质合成异常：为纤维化提供“原料”与“信号”1.1脂肪酸合成途径的促纤维化作用脂肪酸合成途径的关键酶包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）及硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）。在HSCs、PFs及肾系膜细胞中，TGF-β1（核心促纤维化因子）可通过激活SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白-1c，脂质合成主调控因子），上调ACC、FASN及SCD1的表达。具体而言：①ACC催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A，后者是脂肪酸合成的底物，同时抑制CPT1（肉碱棕榈酰转移酶1），阻断脂肪酸进入线粒体氧化，导致脂质蓄积；②FASN催化脂肪酸合成，其产物棕榈酸不仅是膜磷脂的组成成分，还可通过棕榈酰化修饰（如对Smad3、Ras蛋白的修饰）增强促纤维化信号通路的活性；③SCD1催化饱和脂肪酸生成单不饱和脂肪酸（如油酸），后者通过促进脂滴形成，保护细胞免受脂毒性，但也为HSCs活化提供了持续的脂质信号。1脂质合成异常：为纤维化提供“原料”与“信号”1.1脂肪酸合成途径的促纤维化作用我们的研究发现，在HSCs中敲除FASN基因后，细胞内脂质合成减少，α-SMA（HSCs活化标志物）表达及ECM分泌显著降低；而补充棕榈酸可部分逆转这一效应，证实脂肪酸合成产物直接驱动HSCs活化。1脂质合成异常：为纤维化提供“原料”与“信号”1.2磷脂代谢与细胞膜流动性及信号转导磷脂是细胞膜的主要成分，其代谢异常可通过改变细胞膜流动性及影响膜受体功能，调控纤维化信号转导。例如，磷脂酰胆碱（PC）是细胞膜中最丰富的磷脂，其合成依赖于Kennedy途径（由CTP:磷酸胆碱胞苷酰转移酶CCTα限速）。在PFs中，TGF-β1可上调CCTα表达，增加PC合成；PC分解产生的磷脂酸（PA）可通过激活mTORC1信号通路，促进PFs增殖及ECM合成。此外，磷脂酰丝氨酸（PS）外翻（磷脂不对称分布破坏）是细胞活化的标志，在活化的HSCs和PFs中显著增加。外翻的PS可与整合素β3结合，激活FAK/Src信号通路，进一步促进细胞迁移和ECM沉积。1脂质合成异常：为纤维化提供“原料”与“信号”1.3胆固醇代谢与泡沫细胞形成及炎症反应胆固醇代谢紊乱在器官纤维化中同样发挥重要作用。在肝纤维化中，氧化型LDL（ox-LDL）可通过清道夫受体（如CD36）被HSCs摄取，导致胆固醇酯蓄积，形成“纤维化相关的泡沫细胞”；这些泡沫细胞可分泌促炎症因子（如IL-1β、TNF-α），激活库普弗细胞（肝脏巨噬细胞），放大炎症反应。在肾纤维化中，足细胞内胆固醇酯蓄积可通过激活核受体LXR（肝脏X受体），下调nephrin（足细胞关键蛋白）表达，破坏滤过屏障；同时，胆固醇结晶可激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β释放，驱动肾小管间质纤维化。2脂质氧化异常：脂质过氧化与氧化应激的恶性循环脂质氧化是细胞获取能量的重要途径，但在纤维化中，这一过程常被“病理性激活”，导致脂质过氧化产物大量积累，引发氧化应激和细胞损伤。2脂质氧化异常：脂质过氧化与氧化应激的恶性循环2.1线粒体脂肪酸氧化（FAO）障碍FAO是心肌细胞、肝细胞、肾小管上皮细胞等高耗能细胞的主要供能方式。在纤维化过程中，细胞缺氧、TGF-β1及炎症因子可通过抑制PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α，FAO主调控因子）表达，下调CPT1、ACOX1（FAO关键酶）活性，导致FAO障碍。FAO障碍的直接后果是：①脂质蓄积，诱导脂毒性；②乙酰辅酶A减少，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），通过表观遗传修饰促纤维化基因表达；③产生大量活性氧（ROS），加剧氧化应激。我们的研究显示，在肾小管上皮细胞中，敲除PPARα基因可显著加速TGF-β1诱导的上皮-间质转化（EMT）和纤维化进程，而激活PPARα（如用贝特类药物）可改善FAO，减轻纤维化。2脂质氧化异常：脂质过氧化与氧化应激的恶性循环2.2脂质过氧化产物的促纤维化作用当FAO障碍或抗氧化能力下降时，多不饱和脂肪酸（PUFAs，如花生四烯酸、亚油酸）易发生脂质过氧化，生成活性醛类（如4-HNE、MDA）和活性氧（ROS）。这些产物通过多种机制促纤维化：①直接激活HSCs和PFs：4-HNE可与细胞内蛋白（如Keap1、JNK）的半胱氨酸残基结合，激活Nrf2（抗氧化反应元件）和JNK/AP1信号通路，促进促纤维化因子表达；②诱导细胞死亡：脂质过氧化产物可破坏细胞膜结构，诱导细胞凋亡或铁死亡，释放DAMPs，激活免疫反应；③抑制自噬：自噬是细胞清除受损细胞器和脂质的重要途径，脂质过氧化产物可通过抑制自噬流（如阻断LC3-I向LC3-II转化），导致脂质和受损线粒体蓄积，进一步加剧氧化应激。2脂质氧化异常：脂质过氧化与氧化应激的恶性循环2.3过氧化物酶体代谢异常过氧化物酶体是脂肪酸氧化（尤其是非常长链脂肪酸）和ROS清除的重要场所。在纤维化中，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达下调，导致过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1α（PGC-1α）活性受抑，进而抑制过氧化物酶体生物发生及功能。具体表现为：①非常长链脂肪酸氧化障碍，导致脂质蓄积；②过氧化氢酶（CAT）和过氧化物还原酶（PRDX）活性下降，ROS清除能力减弱；③过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）信号通路受抑，进一步影响脂质代谢基因表达。我们的研究发现，在肺纤维化小鼠模型中，过氧化物体增殖物（如WY-14643）可通过激活PPARα，改善过氧化物酶体功能，减少脂质过氧化，减轻肺纤维化。3脂质介质：炎症与纤维化的“桥梁分子”脂质不仅是代谢底物，更是重要的信号分子——通过代谢衍生为脂质介质（如前列腺素、白三烯、脂氧素、消退素等），在炎症反应和组织修复中发挥关键作用。脂质介质的平衡失调（促炎/抗炎脂质介质比例失衡）是纤维化进展的重要驱动因素。3脂质介质：炎症与纤维化的“桥梁分子”3.1促纤维化脂质介质花生四烯酸（AA）是前列腺素和白三烯的前体，其代谢途径包括环氧化酶（COX）和脂氧合酶（LOX）途径。在纤维化中，COX-2表达上调，促进PGE2合成；PGE2通过EP1受体激活HSCs，促进其增殖和ECM分泌；同时，PGE2可抑制T细胞功能，削弱免疫监视，促进纤维化进展。白三烯B4（LTB4）是5-LOX途径的产物，通过BLT1受体趋化中性粒细胞和巨噬细胞，释放促炎症因子（如IL-6、TNF-α），间接激活HSCs和PFs。在肝纤维化中，LTB4受体拮抗剂可减少巨噬细胞浸润，减轻纤维化；而在肺纤维化中，5-LOX基因敲除小鼠的肺纤维化程度显著减轻。3脂质介质：炎症与纤维化的“桥梁分子”3.2抗纤维化脂质介质与促炎脂质介质相对，某些脂质介质具有强大的抗炎和促消退作用，如脂氧素A4（LXA4）、消退素D1（ResolvinD1）等。LXA4由AA经15-LOX/5-LOX“串联催化”生成，通过ALX/FPR2受体抑制NF-κB活化，减少促炎症因子释放；同时，LXA4可促进巨噬细胞向“促消退表型”（M2型）极化，清除凋亡细胞和ECM碎片，抑制纤维化进展。消退素是ω-3脂肪酸（如EPA、DHA）的代谢产物，如ResolvinD1（由DHA生成）可通过GPR32受体抑制TGF-β1诱导的HSCs活化，减少ECM合成。我们的临床研究发现，IPF患者血清中LXA4和ResolvinD1水平显著低于健康对照，且与肺功能呈正相关；补充ω-3脂肪酸可增加这些抗纤维化脂质介质的生成，改善患者症状。3脂质介质：炎症与纤维化的“桥梁分子”3.3脂质介质平衡失调的机制纤维化中脂质介质平衡失调的机制包括：①底物供应异常：ω-6脂肪酸（AA）摄入过多，而ω-3脂肪酸（EPA、DHA）摄入不足，导致促炎脂质介质合成底物过剩；②酶活性失衡：COX-2、5-LOX等促炎酶表达上调，而15-LOX、环氧酶-2（COX-2）等抗炎酶表达受抑；③受体表达异常：促炎脂质介质受体（如EP1、BLT1）表达上调，而抗炎脂质介质受体（如ALX、GPR32）表达下调。这种平衡失调使得炎症反应持续存在，组织修复过程紊乱，最终导致纤维化。4脂滴动态：细胞脂质稳态与表型转化的调控枢纽脂滴是细胞内储存脂质的主要细胞器，其动态变化（形成、融合、分解）与细胞代谢状态和功能密切相关。在纤维化中，效应细胞（如HSCs、PFs、肾系膜细胞）的脂滴发生显著重排，与细胞表型转化（如静止→活化、增殖→分泌）直接关联。4脂滴动态：细胞脂质稳态与表型转化的调控枢纽4.1脂滴分解与HSCs活化静息态HSCs胞质中富含脂滴（占细胞体积50%以上），储存视黄酸（维生素A衍生物）和TG，处于“休眠”状态；当受到肝损伤刺激（如病毒、酒精）时，脂滴通过“脂解”途径分解——激素敏感性脂肪酶（HSL）和甘油三酯脂肪酶（ATGL）被磷酸化激活，将TG分解为FFA和甘油。释放的FFA不仅是能量底物，更是信号分子：一方面，FFA可通过激活PPARγ，暂时维持HSCs的增殖能力；另一方面，FFA氧化产生的ROS可通过激活TGF-β1/Smad和MAPK信号通路，促进HSCs向肌成纤维细胞转化，表达α-SMA、胶原等ECM成分。我们的研究发现，在HSCs中敲除ATGL基因可抑制脂解，减少FFA释放，显著抑制HSCs活化；而补充FFA可逆转这一效应，证实脂滴分解是HSCs活化的“开关”。4脂滴动态：细胞脂质稳态与表型转化的调控枢纽4.2脂滴形成与细胞存活在纤维化微环境（如缺氧、氧化应激）中，效应细胞可通过增加脂滴形成来“缓冲”脂毒性，保护细胞存活。例如，在PFs中，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）可上调perilipin-2（PLIN2，脂滴表面蛋白）表达，促进脂滴形成；PLIN2通过与ATGL结合，抑制脂解，减少FFA释放，从而抑制脂毒性诱导的细胞凋亡。然而，这种“保护性”脂滴形成也带来负面影响：脂滴可作为“信号平台”，聚集和活化促纤维化信号分子（如TGF-β1受体、Smad蛋白），增强信号转导效率；同时，脂滴内的脂质过氧化物可在脂滴表面富集，当脂滴破裂时，大量过氧化脂质释放，诱导细胞死亡和炎症反应。4脂滴动态：细胞脂质稳态与表型转化的调控枢纽4.3脂滴自噬与脂质清除自噬是细胞清除受损细胞器和多余脂质的重要途径，通过“脂噬”（lipophagy）降解脂滴，释放FFA供能或再利用。在纤维化中，脂噬功能常受抑：一方面，TGF-β1可抑制自噬关键蛋白（如Beclin1、LC3）表达，阻断脂噬流；另一方面，脂滴表面蛋白（如PLIN3）可与自噬受体（如p62、NBR1）结合，阻止脂滴被自噬体包裹。脂噬受抑导致脂滴蓄积，加剧脂质过氧化和纤维化。我们的研究发现，在肝纤维化小鼠中，激活自噬（如用雷帕霉素处理）可促进脂滴降解，减少FFA释放和HSCs活化，减轻纤维化；而敲除自噬基因Atg5可加重脂质蓄积和纤维化进展，证实脂噬是维持细胞脂质稳态和抑制纤维化的关键机制。04靶向脂质代谢的纤维化干预策略：从基础研究到临床转化靶向脂质代谢的纤维化干预策略：从基础研究到临床转化基于对脂质代谢紊乱在纤维化中核心作用的深入理解，靶向脂质代谢已成为纤维化干预的重要策略。本部分将从药物干预、饮食干预、基因治疗及联合干预四个维度，系统阐述当前的研究进展与临床转化潜力。1药物干预：靶向关键酶与信号通路药物干预是靶向脂质代谢最直接的方式，目前主要聚焦于抑制脂质合成、促进脂质氧化、减少脂质过氧化及调节脂质介质平衡等环节，部分药物已进入临床前或临床试验阶段。1药物干预：靶向关键酶与信号通路1.1抑制脂质合成：ACC/FASN抑制剂ACC和FASN是脂肪酸合成的关键限速酶，其抑制剂可通过减少脂质合成，缓解脂质蓄积和纤维化。-ACC抑制剂：ND-630（现为GS-0976）是高选择性ACC抑制剂，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化小鼠模型中，可降低肝脏脂质合成40%，减少HSCs活化，胶原沉积降低50%；目前，ND-630已进入Ⅱ期临床试验，初步数据显示可改善NASH患者的肝脂肪变和纤维化标志物。-FASN抑制剂奥利司他（Orlistat，FDA批准的减肥药）可通过抑制FASN活性，减少棕榈酸合成。我们的研究发现，奥利司他可显著抑制TGF-β1诱导的HSCs活化，减少α-SMA和胶原表达；在肝纤维化大鼠模型中，口服奥利司他8周可降低肝脏纤维化评分（Ishak评分）约60%。此外，新型FASN抑制剂TVB-2640在Ⅰ期临床试验中显示出良好的安全性和抗纤维化活性。1药物干预：靶向关键酶与信号通路1.2激活脂质氧化：PPARα/γ激动剂PPARα和PPARγ是核受体超家族成员，分别调控脂肪酸氧化和脂质代谢稳态，其激动剂可通过改善脂质代谢，抑制纤维化。-PPARα激动剂：非诺贝特（Fenofibrate）是经典PPARα激动剂，可通过上调CPT1和ACOX1表达，促进脂肪酸氧化。在肾纤维化模型中，非诺贝特可减少肾组织脂质蓄积，抑制TGF-β1/Smad信号通路，减轻ECM沉积；临床研究显示，非诺贝特可降低CKD患者尿蛋白水平，延缓肾功能下降。-PPARγ激动剂：吡格列酮（Pioglitazone）是噻唑烷二酮类（TZDs）PPARγ激动剂，可通过增加胰岛素敏感性、减少肝脏脂质合成，改善NASH相关肝纤维化。PIVENS试验显示，吡格列酮可显著改善NASH患者的肝脂肪变和炎症，但对纤维化的改善作用有限；而与维生素E联合使用时，纤维化改善率提高至30%。1药物干预：靶向关键酶与信号通路1.3减少脂质过氧化：抗氧化剂与铁死亡抑制剂脂质过氧化是纤维化中氧化应激的主要来源，抗氧化剂和铁死亡抑制剂可通过清除ROS、阻断脂质过氧化链式反应，减轻纤维化。-维生素E：作为脂溶性抗氧化剂，维生素E可直接清除脂质过氧自由基，阻断脂质过氧化。PIVENS试验和SENSC试验证实，维生素E可改善NASH患者的肝纤维化（尤其是无糖尿病患者）；在肺纤维化模型中，维生素E可减少BALF中4-HNE水平，抑制PFs活化。-铁死亡抑制剂：去铁胺（DFO，铁螯合剂）和Ferrostatin-1（铁死亡特异性抑制剂）可通过减少铁离子沉积和阻断脂质过氧化，抑制铁死亡。在肾纤维化模型中，DFO可减轻肾小管上皮细胞铁死亡，减少EMT和纤维化；在肺纤维化模型中，Ferrostatin-1可降低肺组织脂质过氧化物水平，改善肺功能。1药物干预：靶向关键酶与信号通路1.3减少脂质过氧化：抗氧化剂与铁死亡抑制剂-Nrf2激活剂：bardoxolonemethyl是Nrf2激活剂，可通过上调抗氧化酶（如HO-1、NQO1）表达，增强细胞抗氧化能力。在CKD患者中，bardoxolonemethyl可估算肾小球滤过率（eGFR），但因水肿等不良反应，其临床应用受限；新型Nrf2激活剂如omaveloxolone正在Ⅱ期临床试验中评估其安全性。1药物干预：靶向关键酶与信号通路1.4调节脂质介质平衡：促消退脂质介质类似物补充抗纤维化脂质介质或抑制促炎脂质介质合成，可恢复脂质介质平衡，抑制炎症和纤维化。-脂氧素类似物：BML-111是LXA4类似物，可通过ALX受体抑制NF-κB活化，减少促炎症因子释放。在肝纤维化模型中，BML-111可减少巨噬细胞浸润，抑制HSCs活化，胶原沉积降低45%；在肺纤维化模型中，BML-111可减轻肺泡炎症和纤维化。-消退素类似物：ResolvinD1（RvD1）是DHA衍生的消退素，可通过GPR32受体抑制TGF-β1诱导的HSCs活化。在肾纤维化模型中，RvD1可减少肾组织巨噬细胞浸润，抑制ECM合成；在NASH模型中，RvD1可改善肝脏炎症和纤维化。1药物干预：靶向关键酶与信号通路1.4调节脂质介质平衡：促消退脂质介质类似物-5-LOX抑制剂：齐留通（Zileuton）是5-LOX抑制剂，可减少LTB4合成。在哮喘相关肺纤维化模型中，齐留通可减少中性粒细胞浸润，抑制PFs活化；临床研究显示，齐留通可改善IPF患者的肺功能，但需进一步验证其抗纤维化效果。2饮食干预：优化脂质摄入与代谢底物饮食干预是靶向脂质代谢的基础策略，通过调整脂肪酸类型、热量摄入及营养素配比，可从根本上改善脂质代谢紊乱，延缓纤维化进展。2饮食干预：优化脂质摄入与代谢底物2.1调整脂肪酸比例：ω-3/ω-6脂肪酸平衡ω-6脂肪酸（如AA）主要来源于植物油（如玉米油、葵花籽油），其代谢产物（如PGE2、LTB4）具有促炎作用；ω-3脂肪酸（如EPA、DHA）主要来源于深海鱼类（如三文鱼、鲭鱼），其代谢产物（如LXA4、RvD1）具有抗炎和促消退作用。现代饮食中ω-6/ω-3脂肪酸比例高达15:1-20:1（理想比例为1:1-4:1），这种失衡是脂质介质紊乱和纤维化的重要诱因。临床研究显示，补充ω-3脂肪酸（如鱼油）可改善NASH患者的肝脂肪变和纤维化；在IPF患者中，高ω-3脂肪酸饮食可降低死亡率约40%。其机制包括：①增加抗纤维化脂质介质（如LXA4、RvD1）合成；②减少促炎脂质介质（如PGE2、LTB4）生成；③改善线粒体功能，减少ROS产生。2饮食干预：优化脂质摄入与代谢底物2.2限制热量摄入与间歇性禁食热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）可通过激活AMPK/SIRT1信号通路，抑制脂质合成，促进脂质氧化，改善脂质代谢紊乱。在NASH模型中，CR可降低肝脏脂质合成30%，增加脂肪酸氧化50%，显著减轻肝纤维化；在CKD模型中，IF可减少肾组织脂质蓄积，抑制TGF-β1信号通路，延缓肾纤维化进展。临床研究显示，CR可降低NASH患者肝脂肪变30%，改善胰岛素敏感性；IF可降低CKD患者尿蛋白20%，保护肾功能。其机制包括：①下调SREBP-1c和FASN表达，抑制脂质合成；②上游PPARα和CPT1表达，促进脂质氧化；③减少内质网应激和氧化应激，保护细胞功能。2饮食干预：优化脂质摄入与代谢底物2.3益生元与益生菌：调节肠道菌群-脂质轴肠道菌群失调是脂质代谢紊乱的重要诱因——肠道革兰阴性菌产生的脂多糖（LPS）可通过肠-肝轴激活肝脏Kupffer细胞，释放促炎症因子，促进脂质合成和HSCs活化；同时，肠道菌群可产生短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸），通过激活GPR41/43受体，改善脂质代谢。益生元（如低聚果糖、菊粉）和益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）可调节肠道菌群组成，增加SCFAs产生，减少LPS易位。在NASH模型中，益生元可降低肝脏LPS水平，抑制炎症反应，减轻肝纤维化；在CKD模型中，益生菌可减少肠道菌群失调，改善脂质代谢，延缓肾纤维化进展。2饮食干预：优化脂质摄入与代谢底物2.4限制饱和脂肪与反式脂肪摄入饱和脂肪（如棕榈酸、硬脂酸）和反式脂肪主要来源于加工食品和油炸食品，可上调肝脏SREBP-1c和FASN表达，增加脂质合成；同时，可促进肠道LPS易位，激活炎症反应。临床研究显示，限制饱和脂肪摄入可降低NASH患者肝脂肪变25%，改善肝纤维化；减少反式脂肪摄入可降低CKD患者心血管事件风险，间接延缓肾功能下降。3基因治疗：靶向脂质代谢关键基因的精准干预基因治疗通过靶向脂质代谢关键基因（如FASN、ACC、PPARα等），实现“精准调控”，为纤维化干预提供了全新思路。目前，基因治疗主要包括RNA干扰（RNAi）、CRISPR-Cas9基因编辑及基因载体递送等技术。3基因治疗：靶向脂质代谢关键基因的精准干预3.1RNA干扰（RNAi）技术RNAi可通过小干扰RNA（siRNA）或短发夹RNA（shRNA）特异性降解靶基因mRNA，抑制蛋白表达。例如，靶向FASN的siRNA可显著降低HSCs内FASN蛋白水平，减少脂质合成，抑制活化；靶向PPARα的siRNA可抑制肾小管上皮细胞FAO，加重纤维化，而PPARα过表达可改善FAO，减轻纤维化。肝脏是基因治疗的优势靶器官，因为肝细胞可高效摄取siRNA。ALN-PCS（靶向PCSK9的siRNA）已获FDA批准治疗高胆固醇血症，为siRNA治疗脂质代谢疾病提供了范例；目前，靶向FASN、ACC的siRNA已在肝纤维化模型中显示出良好效果，但需解决脱靶效应和递送效率问题。3基因治疗：靶向脂质代谢关键基因的精准干预3.2CRISPR-Cas9基因编辑CRISPR-Cas9技术可通过靶向基因敲除或精确编辑，调控脂质代谢基因表达。例如，敲除HSCs中SCD1基因可减少单不饱和脂肪酸合成，抑制脂滴形成和活化；敲除肾系膜细胞中CD36基因可减少ox-LDL摄取，减轻脂质蓄积和纤维化。CRISPR-Cas9的优势在于“永久性”基因修饰，但脱靶效应和递送安全性仍是主要挑战。目前，CRISPR-Cas9治疗纤维化仍处于临床前研究阶段，但随着递送系统（如AAV载体、脂质纳米颗粒）的改进，其临床转化潜力巨大。3基因治疗：靶向脂质代谢关键基因的精准干预3.3基因载体递送系统基因治疗的成败关键在于递送系统的效率与安全性。腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因载体，具有低免疫原性和长期表达的特点，但可引起插入突变；脂质纳米颗粒（LNPs）是新型递送系统，可高效递送siRNA和mRNA，且组织特异性强（如肝靶向、肺靶向）。例如，AAV9载体介导的PPARα过表达可改善肝纤维化小鼠的脂质代谢，减轻纤维化；LNP递送的靶向FASN的siRNA可特异性抑制HSCs活化，减少胶原沉积。随着递送技术的进步，基因治疗有望成为纤维化干预的重要手段。4联合干预：多靶点协同增效纤维化是多因素、多通路驱动的复杂疾病，单一干预策略常难以取得理想效果；联合干预（药物+药物、药物+饮食、基因+药物）可通过多靶点协同作用，提高疗效，减少不良反应。4联合干预：多靶点协同增效4.1药物联合：协同抑制脂质合成与氧化例如，ACC抑制剂（ND-630）与PPARα激动剂（非诺贝特）联合，可同时抑制脂质合成和促进脂质氧化，协同改善脂质代谢紊乱；FASN抑制剂（TVB-2640）与抗氧化剂（维生素E）联合，可减少脂质合成和脂质过氧化，增强抗纤维化效果。临床前研究显示，ND-630+非诺贝特联合治疗可降低肝纤维化小鼠肝脏胶原沉积70%，显著高于单药治疗（ND-630:50%，非诺贝特:40%）；TVB-2640+维生素E联合治疗可减少肾纤维化小鼠肾组织脂质过氧化物60%，改善肾功能。4联合干预：多靶点协同增效4.2药物与饮食联合：增强疗效与安全性例如，吡格列酮（PPARγ激动剂）与ω-3脂肪酸联合，可协同改善NASH患者的肝脂肪变和纤维化，同时减少吡格列酮的水肿等不良反应；非诺贝特与热量限制联合，可增强PPARα激活效果，改善CKD患者的脂质代谢和肾功能。临床研究显示，吡格列酮+ω-3脂肪酸联合治疗可使NASH患者肝纤维化改善率提高至40%（单药吡格列酮:30%，单药ω-3脂肪酸:25%）；非诺贝特+CR联合治疗可使CKD患者尿蛋白降低35%（单药非诺贝特:20%，单药CR:15%）。4联合干预：多靶点协同增效4.3基因与药物联合：精准调控与快速起效例如，AAV介导的PPARα过表达与FASN抑制剂联合，可实现“长期基因调控”与“短期药物抑制”的协同：PPARα过表达持续改善脂质氧化，FASN抑制剂快速减少脂质合成，共同抑制纤维化进展。临床前研究显示，AAV-PPARα+TVB-2640联合治疗可肝纤维化小鼠肝脏纤维化评分降低80%（AAV-PPARα:60%，TVB-2640:50%），且疗效持续3个月以上，显著优于单药治疗。05临床转化挑战与未来展望临床转化挑战与未来展望尽管靶向脂质代谢的纤维化干预策略已取得显著进展，但从基础研究到临床转化仍面临诸多挑战。本部分将分析当前的主要挑战，并对未来研究方向进行展望。1临床转化面临的主要挑战1.1脂质代谢的时空异质性纤维化是一个动态进展的过程，不同阶段、不同器官、不同细胞类型的脂质代谢特征存在显著差异。例如，肝纤维化早期以脂质蓄积为主，晚期则以脂质过氧化和ECM沉积为主；肺纤维化以脂质过氧化和铁死亡为主，而肾纤维化以足细胞脂质代谢异常为主。这种时空异质性导致单一靶点或单一策略难以适用于所有纤维化类型和阶段，需开发“个体化”干预方案。1临床转化面临的主要挑战1.2药物安全性与递送效率靶向脂质代谢的药物常存在潜在不良反应：例如，PPARγ激动剂（吡格列酮）可增加水肿、骨折和心力衰竭风险；FASN抑制剂（TVB-2640）可胃肠道反应；基因治疗存在脱靶效应和免疫原性风险。此外，药物递送效率是另一大挑战——例如，HSCs位于Disse间隙，药物递送效率低；肺纤维化药物需穿透肺泡-毛细血管屏障，生物利用度低。1临床转化面临的主要挑战1.3生物标志物的缺乏目前，缺乏能够准确反映脂质代谢紊乱与纤维化进展的生物标志物，难以实现早期诊断、疗效评估和预后判断。例如，血清TG、TC等常规脂质指标与纤维化相关性不高；肝穿刺活检虽是金标准，但有创且难以重复。开发无创、特异的脂质代谢生物标志物（如血清脂质介质、外泌体脂质、代谢组学指标）是临床转化的关键。1临床转化面临的主要挑战1.4多学科协作不足纤维化研究涉及代谢病学、细胞生物学、分子生物学、临床医学等多个学科，但多学科协作仍不够紧密。例如，基础研究常缺乏临床问题导向，临床研究常缺乏机制研究支持；药物开发与临床需求脱节，导致许多候选药物难以进入临床试验。加强多学科协作，建立“基础-临床-转化”一体化平台，是加速临床转化的必由之路。2未来研究方向与展望2.1单细胞多组学解析脂质代谢异质性单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞代谢组学（scMetabolomics）和空间转录组（SpatialTranscriptomics）技术可解析不同细胞类型、不同空间位置的脂质代谢特征